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第六章 免疫应答
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第一节 T细胞介导的免疫应答 一、T细胞对抗原的识别 二、T细胞活化的过程 三、效应性T细胞的应答效应
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一、 T细胞对抗原的识别 抗原识别： 初始T细胞膜表面TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合体特异结合。 MHC限制性：
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（一）APC向T细胞提呈抗原的过程 1、对MHCI类分子提呈抗原的识别—内源性抗原的提呈过程。
内源性抗原经酶降解成多肽片段，与MHC I类分子结合成复合物，然后转运到细胞膜表面，供CD8+T细胞识别的过程。
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同钙连接蛋白结合 à 同b2微球蛋白(b2M)结 合 à钙连接蛋白分离, MHC Ia-b2M异二聚体
形成 à 与蛋白质复合体(钙网蛋白、tapasin 和 Erp57)结合 à* Ag(蛋白质) 肽（8-13个氨基酸残基） à ABC（ATP-binding cassette）转运 à 内 质网腔 à * *à蛋白质复合体分离, MHC I-肽复合物形成 à 高尔基体 à 细胞表面 à TCR识别和同 CD8分子结合（CD8T细胞）。 注： 钙连接蛋白 --- 使MHC I类分子在内质网 内保持部分折叠状态。 LMP 个亚单位构成的大圆柱型的复 合体，中间含有一个以蛋白水解酶亚单位 （LMP2、LMP7和MECL-1）的活性部分为衬的空心。 ABC蛋白--- TAP-1（transporters asso- ciated with antigen processing-1）和TAP-2, 形成异二聚体，与内质网膜伴随，可有效地将肽 转运至内质网。
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2、对MHC II类分子提呈抗原的识别——外源性抗原的提呈过程
外源性抗原被APC摄取后, 经酶降解成多肽片段，与MHC II类分子结合，运送到细胞表面，供CD4+T细胞识别的过程。
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MHC II类分子（新合成）à MHC II-Ii链
(invariant chain)复合物 à 离开内质网到达酸注： A. Ii链：由三个亚单位组成，每个亚单位肽链的一部分非共价键结合于一个MHC II类分子的肽结合槽内，以阻止MHC II类分子与存在于内质网中的肽或部分折叠的蛋白结合。 B. CLIP（class II-associated invariant chain peptide）：Ii 链被切割后留下的与MHCII分子结合的短肽片段 性内体 à Ii链可被酸性蛋白酶（如组织蛋白酶） 切割 à MHC II-CLIP复合物 à 与HLA-DM结合 à CLIP释放 à* Ag（摄取内化）à 内体, pH下降为酸性à 同溶酶体融合成吞噬溶酶体(phagolysome), 含有 酸性蛋白酶 à 蛋白质抗原被降解成小肽片段（在 酸性内体）à* *à MHC II类分子-肽复合物（在酸性内体） à 细胞表面 àTCR识别和同CD4分子结合（CD4T细 胞）。 注： chain peptide）：Ii 链被切割后留下的与MHCII分子结合的短肽片段。 C. HLA-DM分子：HLA-DM 基因编码的分子功能： a. 与MHC II类分子结合； b. 催化与MHC II类分子不稳定结合的肽的释放； c. 维持MHC II-肽复合物在APC表面有足够的存在时间供CD4T细胞识别。 D. 酸性蛋白酶： 半胱氨酸蛋白酶，catherpsins B、D、S和L 。
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（二）APC与T细胞的相互作用 1、 T细胞与APC的非特异结合
T细胞利用细胞表面的黏附分子（IFA-1、CD2）与APC表面相应配基（ICAM-1、IFA-3）结合。
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2、 T细胞与APC的特异性结合 TCR识别相应的特异性抗原肽-MHC复合物；
CD4/CD8可分别识别和结合APC或靶细胞表面的MHCII/I类分子。
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和T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一个特殊的结构，称T细胞突触（T cell synapse),又被称为免疫突触（immunological synapse).
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二、 T细胞活化的过程 （一）T细胞活化涉及的分子 1、T细胞活化的第一信号 TCR-抗原肽-MHC复合体 MHC限制性
众多协同刺激分子与相应配体结合
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3、细胞因子促进T细胞充分活化 CKs
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（二）T细胞活化的信号转导途径 1、PLC-γ活化 2、MAP激酶活化
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（四）抗原特异性T细胞克隆性 增殖和分化 1、 细胞因子在T细胞增殖分化的作用 IL-2
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2、 效应性T细胞的增殖分化 （1）CD4+T细胞的增殖分化 TH1 主要介导细胞免疫应答 TH0 TH2 主要介导体液免疫应答
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（2）CD8+T细胞的增殖分化 1)TH细胞依赖性激活： 需要APC和CD4+T细胞的辅助 2)TH细胞非依赖性激活:
高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可无需TH细胞辅助而直接刺激CD8+T细胞
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三、效应性T细胞的应答效应 （一）TH细胞的效应 1、TH1细胞的生物学活性 （1）TH1细胞对巨噬细胞的作用 a.激活巨噬细胞
b.诱生并募集巨噬细胞
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(2)TH1细胞对淋巴细胞的作用 TH1细胞产生IL-2等CK,可促进TH1细 胞,CTL等增殖,放大免疫效应。 (3)TH1细胞对中性粒细胞的作用 产生淋巴毒素等 ，可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。
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（二）TH2细胞的生物学活性 1、辅助体液免疫应答 2、参与Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ超敏反应
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（三）CTL细胞的效应 1、 效-靶细胞结合 MTOC :microtubule organizing centers( 微管组织中心)
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2、 CTL的极化
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3、 致死性攻击 （1）穿孔素、颗粒酶途径
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（2）Fas/FasL途径
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（四）记忆性T细胞的形成 记忆性T细胞（memory Ｔ cell，Ｔm）是指对特异性抗原有记忆能力，寿命较长的Ｔ淋巴细胞。当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。 CD45RA- CD45RO+
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（五)T细胞活化后诱导的细胞凋亡 (二)被动细胞死亡
(一)活化诱导的细胞死亡(activation induced cell death,AICD) (二)被动细胞死亡
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第二节B细胞介导的体液应答 一、B细胞对抗原的识别和提呈 二、B细胞的活化 三、抗体产生及生物学效应
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体液免疫应答简介 概念：外来抗原进入机体后，诱导抗原特异性抗体产生的过程称为体液免疫应答。 参与细胞：抗体产生细胞B1, B2；
多数情况下需要Th细胞辅助； 发生部位：淋巴结、脾脏、粘膜下淋巴组织 B细胞接触抗原的方式
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一、B细胞对抗原的识别和提呈 （一） 对TI-Ag的识别 1. 识别TI1抗原（细菌的脂多糖LPS等）
●高浓度TI1: 与丝裂原受体结合，多克隆激活B细胞 ●低浓度TI1: 与BCR结合，激活结合TI1抗原的B细胞 2.识别TI2抗原：肺炎球菌多糖等 ● TI2抗原结构特点: 具有多个重复出现的抗原决定簇, 呈线形排列，在体内不易降解。 与特异性BCR结合 BCR交联 传入活化信号 B细胞活化。
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TI 与 TD 抗 原 TI-1 抗原 TD 抗原 CD4 2 1 1 2 CD40/CD40L B1 细胞 B2 细胞 Th细胞
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TI-1 和 TI-2 抗 原 TI-1 抗原 TI-2 抗原 LPS 多效价抗原 LPS 受体 信号转导 B 细胞 信号转导
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B细胞识别TI2抗原
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（二） 对TD-Ag的识别与提呈 1. TD-Ag: 蛋白质抗原 2. 识别与提呈 （1）B细胞表位与特异性 BCR结合
（2）T细胞表位- MHC-II类分子复合物 表达于APC细胞表面 TCR识别Th细胞活化 辅助B细胞活化
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TD 抗 原 诱 导 体 液 免 疫 应 答 的 过 程 T细胞活化增殖 浆细胞 B细胞扩增 Th Bm CD28 CD4 Th Th B
MHC-II TCR B ICAM LFA-1 APC 分泌细胞因子 B B Th CD40L CD40 B BCR 抗原 B细胞扩增
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二、 B细胞激活 （一）B细胞活化信号 1.TI抗原刺激B细胞活化 —— 直接作用 2.TD抗原刺激B细胞活化 —— 需两种信号
（二）共受体的作用 （三）Th细胞分泌细胞因子 （四）生发中心发生的事件
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（一）B细胞活化信号 B细胞与Th细胞相互作用
APC活化Th细胞通过识别B细胞表面特异性MHC-AG，被诱导表达膜分子和细胞因子如：CD40L,IL-4促进B细胞增值。 Th细胞及B细胞活化信号 Th活化信号 B细胞活化信号 第一信号 TCR－Ag－MHC BCR－Ag 第二信号 CD28/B7等 CD40/CD40L
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B Y Th Th T细胞对B细胞的辅助作用 1. TCR 2. CD4 信号1 抗原/BCR 3.CD40 L 信号2 T细胞辅助
MHCII Y 1. TCR 2. CD4 信号1 抗原/BCR 3.CD40 L
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（二）共受体的作用
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Y （三） 细胞因子 Th细胞分泌细胞因子的作用 Th B 信号 2 增殖和分化 信号 1 细胞因子 IL-4 IL-5
IL-6 IFN-g TGF-b B B B B B B PC B B B B B B B B 增殖和分化 IgM IgG3 IgG1 IgG2b IgG2a IgE IgA IL4 inhibits inhibits induces inhibits induces IL augments IFN-g inhibits induces inhibits induces inhibits TGF-b inhibits inhibits induces induces
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（四）生发中心发生的事件 特异性抗原激活B细胞进入生发中心（GC）所发生一系列事件。 Ag 成熟B细胞（生发中心） 增殖分裂成
中心母细胞（centroblast） BCR改变 与FDC（滤泡性树突状细胞）上的抗原结合： BCR(低亲和力) B细胞阴性选择，发生凋亡 BCR(高亲和力) B细胞阳性选择，发育成 浆细胞或者记忆细胞
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明区： 较多的网状细胞、MØ、FDC； 暗区：淋巴母细胞。 生 发 中 心 初级淋巴小结 生发中心 树突细胞 早期生发中心 明区 暗区
生 发 中 心 初级淋巴小结 明区： 较多的网状细胞、MØ、FDC； 暗区：淋巴母细胞。 树突细胞 早期生发中心 B记忆 细胞 明区 生发中心 暗区 浆细胞
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生发中心中绝大多数B细胞发生凋亡。 部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下，继续分化发育，并可发生抗原受体编辑、体细胞高频突变、抗原受体亲和力的成熟、Ig类别转换、记忆B细胞形成等变化。
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1．体细胞超突变 抗原特异性B细胞在生发中心克隆扩增之后，重链基因VDJ的超突变以点突变的形式发生，增加抗体亲和力。 2．受体编辑 自身反应性B细胞通过其轻链基因二次重排修正BCR的特异性称为受体编辑。 3．亲和力成熟（阳性选择） 在抗体生成过程中，抗体分子的平均亲和力随着时间的延长而增加，这种现象称为抗体分子的亲和力成熟 。亲和力成熟发生在抗原特异B细胞的发育过程中。
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TI-1、TI-2和TD抗原体液免疫应答的区别
三、抗体的产生及其介导的免疫效应 （一）B细胞对TI-Ag和TD-Ag应答的区别 TI-1、TI-2和TD抗原体液免疫应答的区别 TI-1抗原 TI-2抗原 TD抗原 抗原 APC提呈 抗原识别receptor 活化B细胞 LPS 不需要 丝裂原受体 B1 多糖等 BCR 蛋白質 需要 B2 类别转换 无 少数有 有 记忆B细胞 个别有 T细胞辅助 - +
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（二）Ig类转换(isotype switch):
是指B细胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后转为合成IgG等类别的抗体。
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Ig类转换
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（三）抗体产生的一般规律 初次应答（primary response） 1.概念 抗原初次进入机体所产生的应答 2.特点：
（1）潜伏期(诱导期)长(约7～10天) （2）抗体的种类以IgM为主 （3）抗体亲和力低 （4）维持时间短 （5）总抗体水平低
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再次应答(secondary response)
1.概念：抗原再次进入机体所产生的应答 2.特点 （1）潜伏期短（约2～3天） （2）抗体的种类以IgG为主 （3）抗体亲和力比初次应答明显增强 （4）维持时间长 （5）总抗体水平高
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初 次 与 再 次 体 液 免 疫 应 答 抗C抗体 A B C D E 抗C抗体 Bm细胞 Bm细胞
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针对抗原 C 的再次体液免疫应答 血清抗体浓度 针对抗原 B 的初次应答 天 数 抗原C免疫 抗原C 免疫 抗原B
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意义 1.证明适应性免疫应答具有记忆性 2.是疫苗接种的理论基础
意义 1.证明适应性免疫应答具有记忆性 2.是疫苗接种的理论基础
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（四）抗体的免疫效应 1、中和作用:IgG和SIgA （1）结合外毒素 中和毒性 （2）结合病毒 阻止病毒吸附进入宿主细胞 2、激活补体
（1）结合外毒素 中和毒性 （2）结合病毒 阻止病毒吸附进入宿主细胞 2、激活补体 Ag-Ab(IgG,IgM)复合物 激活补体经典途径膜攻击复合体 溶解靶细胞
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3、免疫调理 IgG-颗粒性Ag Fc段 巨噬细胞表面Fc受体 IgM/IgG-Ag ↓ 激活补体→C3b 巨噬细胞表面C3bR 结合
吞噬细胞吞噬抗原 结合
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4、ADCC IgG + 靶细胞 FcγR 杀伤靶细胞 5、粘膜抗感染 SIgA 粘膜抗感染 6、超敏反应：可引起I、II、III型超敏反应 7、自身免疫病 8、可引起移植排斥反应
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抗体的免疫效应
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