兽医临床药理学

第一讲绪论 一、兽医临床药理学研究的主要内容 （一）兽医临床合理用药的意义 对动物安全 对人类安全 对环境安全

（二）兽医临床用药的现状 队伍缺乏 临床缺乏 滥用现象触目惊心！！！

第二讲兽医临床药理学基本术语 一、兽医临床药理学 是研究药物与动物机体相互作用规律的一门学科，它以兽医药理学和临床兽医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、毒副反应的性质和机制及药物相互作用规律等；以促进医药结合、基础与临床结合、指导临床合理用药，提高临床治疗水平为目的。

它区别于基础药理研究的主要特征是，临床药理学的研究系在动物机体体内进行的。临床药理研究是评价新兽药的最重要的内容之一。兽医临床药理学的基础是兽医基础药理学和临床兽医学，其范围涉及临床用药科学研究的各个领域，包括临床药效学、临床药物代谢动力学、新兽药临床试验、临床疗效评价、不良反应监测、药物相互作用以及病原体对药物的耐药性等方面。

【研究内容】 1、药效学研究 定义：研究药物对动物机体生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。简言之，即研究药物对动物机体的影响。 药效学研究目的：确定动物个体的治疗剂量，以便在每个动物身上能得到最大的疗效和最少的副作用；观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。

2、药动学与生物利用度研究 　药动学 研究药物在正常动物与患病动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性。简言之，即研究机体对药物的处理。通常用房室模型进行模拟。

3、毒理学研究 　定义：在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细记录受试动物的各项症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。 注意：毒副作用的生物多样性！

4、临床试验 　　评价新药的疗效和毒性,均必须通过临床试验做出最后判断。 按《兽药临床试验质量管理规范》进行。

（一）量-效关系（dose-respones relationship） 二、临床药效学中两个核心问题 （一）量-效关系（dose-respones relationship） 在一定的范围内，药物的效应与靶部位的浓度成正相关，而后者决定于用药剂量或血中药物浓度，定量地分析与阐明两者间的变化规律称为量效关系。它有助于了解药物作用的性质，也可为临床用药提供参考资料。

1、剂量的概念 （1）最小有效量（阈剂量或阈浓度） 出现疗效所需的最小剂量。 （2）治疗量指药物的常用量，是临床常用的有效剂量范围，一般为介于最小有效量和极量之间的量。 （3）极量 　　引起最大效应而不发生中毒的剂量（即安全用药的极限）。

2、量反应药理效应呈连续增减的量变，可用数或量的分级表示，如血压升降、平滑肌舒缩等。 （1）效价强度：药物达一定药理效应所需的剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则强度越大。常用产生50％最大效应时的剂量来表示，称半数有效量（ED50）。 （2）效能：药物达最大药理效应的能力（增加浓度或剂量而效应量不再继续上升），反映药物的内在活性。 （3）药物的最大效能与效应强度含意完全不同，二者并不平行。

3.质反应 药理效应表现出反应性质的变化，只能用全或无，阳性或阴性表示，如死亡与生存、惊厥与不惊厥等。

（二）时效关系 用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。 一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。

在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称为有效效应线和中毒效应线)，则在时效曲线图上可以得到下列信息： 1.起效时间 2.最大效应时间 3.疗效维持时间 4.作用残留时间

在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化 但有些药物必须通过在体内产生新的活性物质才起作用，或者是通过其它中间步骤以间接方式起作用 这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线的变化在时间上就可能不一致。

由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强度往往有自限性(为受体饱和)，并不能随着血药浓度升高而一直增大 有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。 因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。

三、生物等效性 1、生物等效性评价：是指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，判断其吸收速度和程度有无显著差异的过程。 生物等效性实验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常重要的作用，如可比较已开发上市药物的新剂型与原剂型是否生物等效，对仿制药物与创新药物是否具有同等有效性和安全性，比较受试药品与参比药品药动学参数的等同性等。

当前在这一领域的研究中，国内外普遍采用双处理、两周期随机交叉实验设计的方法，即以药时曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）为参数，通过多因素方差分析、双单侧t－检验和计算90％可信区间来评价药物的生物等效性。但随着不断实践，发现沿用多年的生物等效性评价方法存在着许多问题，直接影响着对结果的判断。因此，目前不少学者对此提出了改革的新观点。

2、新的生物等效性参数 生物等效性参数研究是一个十分复杂的系统工程，目前许多研究者都在探索更合适的评价生物等效性的参数。在生物等效性评价过程中，人们普遍认为，用AUC代表药物吸收的程度，不仅适用于单剂量和多剂量研究，而且适用于速释和控释制剂。但对选择用于反映吸收速度的药动学参数，则存在较多争议。在多数国家药政管理部门的指南中，仍将Cmax和Tmax作为反映吸收速度的考核指标。

美国basson认为，Cmax测定的是药物的最终吸收，而Tmax能够反映药物的吸收速度，因此他提出在预计的吸收相内以等时间间隔采点来确定tmax，使其构成一个计数过程，这就为比较两种或多种处方的吸收速度提供了理论基础。同时，他还建议将Cmax的作用限制为考察“突释效应”，以评价药物的安全性。 考虑到不同药物体内过程的复杂性及缓控释制剂的吸收代谢特性，俞凤池教授认为，在评价药物的生物等效性时，除考察AUC、Cmax和Tmax之外，还应考虑半衰期(t1/2)、最小滞留时间（mrt）等其他药动学参数。

3、代谢物在生物等效性评价中的重要性 测定母体药物是评价生物等效性的首选方法，但鉴于药物在代谢方面存在着基因多态性，因而除测定母体药物外，同时测定对疗效和毒性起重要作用的代谢物，在生物等效性决策中有重要参考价值，可增加代谢物的生物等效性特征参数，以降低患者替换使用药物的风险。

第三讲兽医临床用药基础 一、临床用药方式 （一）按用药目的分为： 预防给药 诊断给药 治疗给药

1、预防给药 分动物养殖阶段、分地域环境、分季节给药 2、治疗给药 对因用药 对症用药 支持用药

（二）按给药途径 消化道内用药 非消化道给药 内服给药 直肠灌注 注射给药 腔道给药 经皮给药

二、兽医临床用药规范 （一）处方药与非处方药 （二）兽药GSP （三）双盲法在兽医临床用药物中的意义

第三讲猪病用药理论与实践 一、猪渗出性皮炎 [诊断要点] [用药方案] 发生在初生哺乳仔猪和刚断奶仔猪； 先是仔猪吻突及眼脸出现点状红斑，后转为黑色痂皮，接着全身出现油性粘性滑液渗出，气味恶臭； 皮肤增厚、干燥、龟裂、呼吸困难。 [用药方案]

1、场地消毒：复合酚溶液，按1：1000稀释后，场地消毒； 2、病猪体表消毒：用0.1％高锰酸钾溶液浸泡发病仔猪身体１-2分钟，头部用药棉沾高锰酸钾水清洗病灶，然后擦干、凉干涂上龙胆紫。 3、个体治疗：每头病猪用青霉素8万单位+地米1mg进行肌肉注射，每天两次，连用３－５天。

二、仔猪红痢 [诊断要点] 1-3日龄子猪多发； 病理变化是肠坏死； 临床症状是出现血性下痢； 死亡率极高。

1、预防：注意生产前产房消毒；生产后对乳房、产道周围带体消毒； 2、治疗：原则是一头出现，全群用药。 青霉素V钾10mg+甲硝唑15mg+地米1mg,将三种药物用水调和成为糊状，从仔猪嘴角灌入；一天两次，连续三天；用奶瓶徐徐灌入口服补液盐溶液10ml/只/次，一天两次，连续三天；

三、仔猪黄、白痢疾 [诊断要点] 1、预防： 注意生产前产房消毒；生产后对乳房、产道周围带体消毒； （1）仔猪出生后，吃初乳之前，每头口服庆大霉素8万单位，8日龄时再口服8万单位，按胎次以后轮换用药物。 （2）仔猪2-3日龄时，每头肌注铁制剂1ml及硒射液0.1ml

2、治疗：原则是一头出现，全群用药。 硫酸新霉素60~80mg+654-2 0.08mg+次硝酸铋钾0.5g/头.次，用水调成糊状，从嘴角送入； 10%盐酸蒽诺沙星注射液1ml/头.次，进行后海穴注射，一天一次，连续2天。

四、猪增生性肠炎(PPE) [诊断要点] 本病常发生于6周龄-20周龄的生长育成猪，有时断奶2月龄的子猪及种猪也可感染发病。 食欲不振或废绝，精神沉郁或昏睡；间隙性下痢，粪便变软、变稀而呈糊样或水样，颜色较深，有时混有血液或坏死组织碎片； 病理表现为小肠后部、结肠前部和盲肠的肠壁增厚，直径增加，浆膜下和肠系膜水肿。

[预防] 该病一旦感染就很难根治，建议采用全进全出多点式生产模式，定期消毒，减少密度、搞好环境卫生； 抗生素脉冲投药预防：断奶转群用200PPM泰妙菌素或泰乐菌素饲喂一周，以后每月饲喂一周，可以减少增生性肠炎的发生。但出口场使用这些药物会出现假阳性情况，每月可用300PPM胃溶型吉他霉素。

（1）拌料：黄芪多糖100g+氟苯尼考50g+马来酸扑尔敏15g，混合后拌500千克料，连用7天。 （3）病重猪肌注：20%氟苯尼考注射液5ml+654-2 0.8mg，按25kg猪肌肉注射，一天一次，连用3天。

五、仔猪水肿病 [诊断要点] 多发于秋春季节断奶1-2周后的仔猪； 本病发生突然，而且多发于采食旺盛、个体肥胖的小猪； 水肿病在临床上有两大病理特性，即皮下水肿和运动麻痹。

本病的治疗相当困难。原因之一是病程过于急促，往往来不及治疗即告死亡。 对已有早期病例发生的猪场，及时调整饲料的配比和用法，减少投料量或改为麸皮粥； 亚硒酸钠-维生素E注射液（0.1ml/kg)+地塞米松磷酸钠2-4mg+5%氧氟沙星注射液3-5ml；一日两次，连续3-5天； 同时，经口灌服适量泻剂，如硫酸镁、硫酸钠，清理肠道。一天一次，连续2-3天。

病猪呈败血症症状，体温升高，精神不振，厌食，呼吸困难，先便秘后期下痢，耳根、胸前及腹下皮肤有紫斑。 六、温和性猪瘟并发副伤寒 各国、各地分离的猪沙门氏菌病病原体血清型很不一致， 其中主要有猪霍乱沙门氏菌和猪伤寒沙门氏菌。 此外，鼠伤寒沙门氏菌、德尔俾沙门氏菌和肠炎沙门氏菌等也常引起本病的发生。尤其是在患猪瘟时，往往并发和继发本病。 [诊断要点] 长途运输或注射疫苗后； 零星散发 病猪呈败血症症状，体温升高，精神不振，厌食，呼吸困难，先便秘后期下痢，耳根、胸前及腹下皮肤有紫斑。

【药物治疗】 （1）第1天：黄芪多糖注射液20ml稀释猪瘟细胞苗50头份，每头猪注射10-20头份，同时，另外一侧注射20%氟苯尼考注射液5-8ml； （2）第2-4天：一侧注射双黄连注射液10ml+硫酸安普霉素0.2g,另一侧注射20%氟苯尼考注射液5-8ml ； (3)同时，在10000ml饮水中加入电解多维100g，自由饮用。

七、传染性胸膜肺炎 【诊断要点】 （1）流行特点：多在冬季规模化猪场发生，以6周—3月龄仔猪最易感。 （2）临床表现： 猪群中突然几个猪发病，体温升高至41.5℃以上，不吃食，沉郁，有时轻度腹泻。后期呼吸困难，呈现张口伸舌，犬坐姿势，从口鼻流出泡沫样淡血色的分泌物，心跳加快，而口、鼻、耳、四肢皮肤呈暗紫色，往往于2天内死亡，个别猪未显症状即死亡。有些猪可能转为亚急性和慢性，病猪食欲减退或废绝，体温39—40℃，间歇性咳嗽，病状逐步缓和。

（3）剖解特点： 最急性型的病变类似类毒素休克病变：气管和支气管充满泡沫样血色粘液性分泌物；肺充血、出血，肺泡间质水肿，靠近肺门的肺部常见出血性或坏死性肺病炎。急性型多为两侧性肺炎，纤维素性胸膜炎明显。 亚急性型：由于继发细菌感染，致使肺炎病灶转变为脓肿，常与肋胸膜形成纤维性粘连。 慢性型则在肺膈叶见到大小不等的结缔组织环境的结节，肺胸膜粘连，严重的与心包粘连。

【药物治疗】 APP的毒力因子很多，包括荚膜多糖、脂多糖、外膜蛋白、转铁结合蛋白、蛋白酶、溶血外毒素、粘附因子和菌毛等，其中溶血外毒素是引起宿主肺部病变的最主要因素。 该菌对氟苯尼考、头孢拉啶、甲氧苄啶、头孢噻呋等抗菌药敏感，对链霉素、青霉素、红霉素、氟哌酸、卡那霉素和复方磺胺等药物不敏感。

方案1： 方案2： 双黄连注射液+头孢噻呋，注射一侧；地塞米松磷酸钠注射液+安乃近注射液，注射另外一侧；一天两次，连续3-5天。 地塞米松磷酸钠注射液+安乃近注射液，注射一侧； 20%氟苯尼考注射液，注射另外一侧，一天一次，连续3-5天。

八、猪衣原体感染 猪衣原体病又称鹦鹉热或鸟疫，是由鹦鹉热衣原体引起的一种接触性传染病。它引起肺炎、胸膜炎、关节炎、心包炎、睾丸炎和子宫炎感染等多种病型，后两种感染，常导致流产。常因菌株毒力、猪性别、年龄、生理状况和环境因素的变化而出现不同的症候群。不同年龄、不同品种的猪群均可感染本病，尤其母猪和新生仔猪更为敏感，育肥猪在本地的平均感染率在10%－50%。大批怀孕母猪流产、产死胎和新生仔猪死亡，以及适繁母猪群不育空怀 。

【药物治疗】猪衣原体病的主要病原为鹦鹉热衣原体，行严格的细胞内寄生，对四环素、强力霉素、金霉素、北里霉素敏感。 本病发生肺炎多见于断奶前后的仔猪。患猪表现体温上升，无精神，颤抖，干咳，呼吸迫促，听诊肺部有罗音。从鼻也流出浆液性分泌物，进食较差，生长发育不良，死亡率高。 【药物治疗】猪衣原体病的主要病原为鹦鹉热衣原体，行严格的细胞内寄生，对四环素、强力霉素、金霉素、北里霉素敏感。

方案1：“长效土霉素注射液”，0.05-0.1ml/kg深部肌肉注射，一日一次，连续3-5天。同时用白里霉素每吨饲料添加450g，混饲5-7天。

第二讲发热与解热药物的临床应用 第一节概述 一、发热 发热：是指致热原的作用使机体体温调 节中枢的调定点上移而引起的调 节性体温升高。

剧烈运动采食 妊娠 生理性 体温升高 病理性 体温 升高 发热 过热 休温升高的分类

一、发热的原因和机制 （一）发热激活物 来自体外（外致热原）或体内的能刺激机体产生 内生致热源（EP）的物质，可统称为发热激活物（pyrogenic activator）

1、外致热原 外致热原：来自体外的致热物质 （1）细菌 ①革兰阳性细菌与外毒素：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等，是动物常见的发热原因。 ②革兰阴性细菌与毒素：大肠杆菌、沙门氏杆菌、李氏杆菌、志贺氏菌等。产生内毒素，其特点是耐热性高（干热160℃2小时才能灭活）和分子量大（2000KD）。最常见的外致热源。 ③分枝杆菌：绿脓杆菌。脂质、多糖和蛋白质都具有致热作用

（2）病毒：流感病毒、猪瘟病毒、蓝耳病毒、伪狂犬病毒等局限性或全身性病毒感染，均可引起发热。各种病毒疫苗的免疫接种，往往也引起发热（副作用）。 （3）真菌： 如黄曲霉菌、组织胞浆菌等感染及有些局部真菌感染等 （4）螺旋体：钩端螺旋体、附红细胞体等。（产生外毒素） （5）疟原虫：裂殖体和代谢产物

体内产物 （1）抗原抗体复合物 （2）致热性类固醇：本胆脘醇酮、石胆酸 （3）致炎因子： （4）组织损伤和坏死：严重创伤、手术、梗死、物理及化学因子作用所致的组织细胞坏死，其蛋白分解产物可作为发热激活物引起发热。

1948 Beeson 从正常家兔无菌腹腔渗出液粒细胞中获得一种物质→ 注射正常家兔→发热(白细胞致热原 LP) 2、内生致热原 在发热激活物的作用下，体内某些细胞（产内生致热原细胞）被激活，产生并释放的致热物质，称为内生致热原。 内生致热原的种类： 1948 Beeson 从正常家兔无菌腹腔渗出液粒细胞中获得一种物质→ 注射正常家兔→发热(白细胞致热原 LP)

1955 Atkins和Word 证明注射ET的家兔循环血液中发现与有同样特性的致热物质（内生致热原 EP） （1）白细胞介素-1（IL-1）：有IL-1α和IL-1β两种亚型，由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞、角质细胞及肿瘤细胞产生。不耐热，致热性强。

（2）肿瘤坏死因子（TNF）：有TNF α和TNFβ两种亚型，由巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放。不耐热 （3） 干扰素（IFN）：有多种亚型，与发热有关的是IFN α 和IFNγ。主要由白细胞产生，不耐热，可产生耐受性。 （4）白细胞介素-6（IL-6）：由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞分泌。 （5）白细胞介素-2（IL-2）：出现发热较晚，可能是通过白细胞介素-1间接引起发热 （6）其他：巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）、睫状神经营养（CNTF）、白细胞介素-8（IL-8）、内皮素等

内生致热原的产生和释放： 是一个复杂的细胞信息传递和基因表达的调控过程。包括产EP细胞的激活、EP的产生释放。 内生致热原的来源： 1、血单核细胞、各种组织巨噬细胞，是产生和释放EP的主要细胞。 2、肿瘤细胞 包括霍奇金淋巴瘤细胞、白血病细胞等。 3、其他细胞 如淋巴细胞、成纤维细胞等。

（二）发热时的体温调节机制 1、体温调节中枢 正调中枢：参与体温调节的中枢位于下丘脑，特别是视前区—下丘脑前部（preoptic anterior hypotha-lamus，POAH），该区含有温度敏感神经元，对来自外周和深部温度信息起整合作用。损伤该区可导致体温调节中枢调节障碍。 负调中枢：杏仁核、腹中膈

2、致热信号进入中枢的可能机制（三条途径） ●通过下丘脑终板血管器 终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis OVLT）位于第三脑室壁视上隐窝处、紧靠POAH，该处的毛细血管属有孔毛血管，通透性较高，对大分子物质有较高的通透性，EP可能由此进入脑。目前认为这可能是内生致热原作用于体温中枢的主要通路。（图示） ●经血脑屏障直接进入 EP也可能通过血脑屏障直接作用于POAH的神经元而引起发热。（存在IL-1、 IL-6、TNF可饱和转运机制） ●通过迷走神经

OVLT区 毛细血管 巨噬细胞 巨噬细胞 PAOH 神经元 PAOH 神经元 第三脑室 视上隐窝 视神经交叉 OVLT与EP作用部示意图

（三）发热中枢调节介质 1、体温的正调节介质 （1）前列腺素E（PGE）： （2）环磷酸腺苷（cAMP）： （3）Na+/Ca2+比值： （4）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）： （5）一氧化氮： 2、体温的负调节介质 （1）精氨酸血管加压素 （2）黑素细胞刺激素 总之发热的基本环节如图所示：

发热激活物 下丘脑 ② EP 单核细胞 ① 产热↑ 散热↓ 体温上升 发热发病学基本环节模式图 PGE cAMP Na+/Ca2+ 致热微生物及其产物 内毒素、外毒素 致炎物 组织蛋白分解产物 抗原—抗体复合物 类固醇 发热激活物 PGE cAMP Na+/Ca2+ 下丘脑 ② EP 体温调定点上移 单核细胞 ① 皮肤血管收缩 骨骼肌紧张、寒战 产热↑ 散热↓ 体温上升 发热发病学基本环节模式图

二、发热后机体的代谢和功能变化 （一）物质代谢变化 1、糖代谢 交感+→肝糖原、肌糖原分解↑→血糖↑、糖尿 分解代谢↑→氧供相对不足→酵解↑→乳酸↑→疲乏、肌肉酸痛。

2、脂肪代谢 　　　　　　　　　　氧化不全→酮血症 　　　　　　　　　　　　　　 酮尿 ■糖原消耗→动用脂肪 　　　　　　　　　 消耗→消瘦

3、蛋白质代谢 　　　　分解代谢↑ 发热　　　 　　　　　→ 　　　　消化吸收↓ 负氮平衡、血非蛋白氮增多

4、维生素代谢 　　　　消耗↑ 发热　　　　　　→ 维生素缺乏 　　　　吸收↓

5、水电解质代谢 体温上升期、发热持续期→交感+→尿量减少→水钠潴留 体温下降期→出汗、呼吸道蒸发、饮水不足→脱水 组织分解→释钾离子→肾排钾↑ 长期发热 →缺钾  发热→无氧代谢↑→酸性代谢产物↑→代谢性酸中毒

（二）生理功能改变 1、神经系统 早期：体温↑、脑血流量↑→中枢神经系统 兴奋 高热：抽搐 持续高热：兴奋转抑制→嗜睡、昏迷 幼龄动物：中枢神经系统发育不全→易惊厥 衰竭 发热期：交感兴奋；退热期：副交感兴奋

2、循环系统 交感+　　　　　　　　　　　　　　 血温↑→刺激窦房结 心率加快、心收缩力加强，血管紧张性↑血压略升高 严重中毒 迷走中枢受抑　　 心率减慢 脑干受损

3、呼吸系统 血液温度↑ 　　　 　　　　　　　　 →呼吸中枢兴奋 酸性代谢产物↑ 　　　　　　　　加强散热 →呼吸加深加快 　　　　　　　　 过度通气→呼碱

　　　　　　 大脑皮质高度抑制 持续高热 　　　　　　严重酸中毒 →呼吸中枢抑制→呼吸浅、慢、不规则

4、消化系统 　 消化腺分泌↓ 发热→交感+ 　　　　　　 胃肠运动↓ 唾液↓→口干、口嗅 胃液↓、蠕动↓→呕吐 肠、胰、胆汁↓→鼓气 肠蠕动↓→便秘 发热→肝肿大

5、泌尿系统 早期：发热→交感+ →肾血管收缩→肾血 肾小球滤过↓ 流量减少 尿量↓ 肾小管重吸收↑ 高烧 尿量↓比重↓ →肾小管细胞水肿 早期：发热→交感+ →肾血管收缩→肾血 　　　　 肾小球滤过↓ 流量减少　　　　　　　　　尿量↓ 　　肾小管重吸收↑ 高烧 　　　　　→肾小管细胞水肿 高热稽留 尿量↓比重↓ →蛋白尿

（三）防御功能改变 1、抗感染能力的改变 （1）杀死和抑制对热敏感的细菌 （2）增加抗感染能力 （3）免疫细胞功能增强 2、对肿瘤细胞的影响 （1）EP对肿瘤细胞具有一定的抑制和杀灭作用 （2）肿瘤细胞对热敏感，发热可杀死肿瘤细胞

第二节 发热的治疗 一、治疗原则 重在原发、照顾机能、高热必退

一、退热药物的选择 （一）退热药物的分类 解热镇痛药 退热药物 非甾体药物 甾体抗炎药

1、解热镇痛药 解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类 。 解热镇痛药是作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。但对正常动物的体温没有影响。这类药物中多数药物在体外均有抑制前列腺素环氧酶的作用，且解热镇痛作用一般与抑制环氧酶的活性相平行。解热镇痛药从化学结构上主要分为水杨酸类、乙酰苯胺类及吡唑酮类。

（1）水杨酸类 1838年从柳树皮中提取得到水杨酸，1860年化学合成了水杨酸，具有解热镇痛作用，1875年水杨酸钠作为解热镇痛抗风湿药在临床上使用，但其对胃肠道刺激性较大。1898年德国Bayer药厂的Hoffmann从一系列水杨酸衍生物中找到了乙酰水杨酸，其解热镇痛作用比水杨酸强，且副作用较低，在体内代谢产生水杨酸。100多年的临床应用证明，它是一个优良的解热镇痛及抗风湿药物。但是由于阿司匹林结构中有游离的羧基，以及它的作用机理是抑制了胃黏膜保护剂前列腺素的生物合成，所以对胃黏膜有刺激性，甚至引起胃出血。为了克服上述缺点，对水杨酸进行了结构修饰，合成了许多水杨酸的结构类似物，将羧基做成盐、酰胺、酯类等。

A：成盐 阿司匹林与碱性赖氨酸成盐制得赖氨匹林（Lysine Acetylsalicylate），其水溶性增加，可供注射用，避免了胃肠道反应。

B：成酰胺 水杨酰胺（Salicyamide）和乙水杨胺（Ethenzamide）为水杨酸的衍生物。水杨酰胺对胃几乎无刺激性，而且其镇痛作用是阿司匹林的7倍，乙水杨胺的镇痛作用强于阿司匹林，毒副作用小。                                         

C：成酯 贝诺酯（Benorilate，扑炎痛，苯乐来）是采用前药原理和拼合原理将阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯而得，对胃肠道刺激性较小，特别适合于幼龄动物。双水杨酸酯（Salsalate）内服后在胃中不分解，在肠道碱性条件下则远渐分解成两分子水杨酸，因而对胃肠道的副反应小。

（2）乙酰苯胺类 苯胺具有一定的解热镇痛作用，但毒性太大不能药用。1886年将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称为退热冰，曾用于临床。由于它在体内容易水解生成苯胺，故毒性仍很大。已被淘汰。后来Brodie等研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，发现它们均被氧化生成毒性较低的对氨基酚。将对氨基酚的羟基醚化、氨基乙酰化，得到非那西丁（Phenacetin），它的解热镇痛作用增强而毒性降低，曾广泛用于临床，但由于对肾的毒性极大，目前已停用。将对氨基酚的氨基乙酰化得到对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑热息痛），毒性及副作用都降低，是临床上常用的解热镇痛药。对乙酰氨基酚是花生四烯酸环氧酶的抑制剂，有较强的解热镇痛作用，但无抗炎作用。

对乙酰氨基酚 Paracetamol

（3）吡唑酮类 吡唑酮类药物具有较明显的解热、镇痛和一定的抗炎作用，一般用于高热和镇痛。由于该类药物过敏反应多，对造血系统毒性较大，因而限制了它们在临床的应用。 安替比林（Antipyrine）第一个被用于临床，但是毒性较大。对它进行结构改造，改变安替比林的4位取代基。在安替比林分子中引入二甲氨基得到了氨基比林（Aminophenazone）， 该药可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等。 为了增加氨基比林的水溶性，引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了水溶性的安乃近（Metamizole Sodium），本品解热、镇痛作用迅速而强大，制成注射液，对顽固性发热有效，但仍可引起粒细胞缺乏症。

2、非甾体抗炎药 （NSAID ） 非甾体抗炎药（NSAID）具有解热、镇痛、抗炎作用，但以抗炎作用为主，主要用于治疗胶原组织疾病 。 非甾体抗炎药按照化学结构可分为吲哚乙酸类、3，5-吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类及1，2-苯并噻嗪类。

3、糖皮质激素（ glucocorticoids，GC） 皮质激素的基本结构为类固醇 (甾体，Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。 活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基。生理性必须的结构

（1）糖皮质激素药理作用 A:对血液和造血系统的作用 B:对中枢神经系统的作用 ①抗炎作用： ②免疫抑制作用 ③抗毒素作用 ④抗休克作用 ⑤其它作用 A:对血液和造血系统的作用 B:对中枢神经系统的作用

①抗炎作用 ▲糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能够对各种原因引起的炎症起抗炎作用。 ▲ 减轻炎症早期的渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等炎性症状。 ▲ 能抑制炎症后期毛细血管增生和纤维母细胞增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连和瘢痕形成，减轻炎症的后遗症。 必须注意：糖皮质激素虽可抑制炎症，减轻症状，但同时也可以降低机体的防御功能，可致感染扩散，阻碍伤口愈合。

抗炎作用可能与如下一些因素有关: 稳定溶酶体膜①  减少溶酶体内水解酶的释放。②糖皮质激素（GCS）可通过增加脂皮素（Lipocortin-1）的合成和释放而抑制脂质介质LTs,PGs,及PAF的生成（抑制PLA2）③GCS可诱导出血管紧张素转化酶（ACE）从而降解缓激肽产生抗炎作用。 增加肥大细胞颗粒的稳定性:减少组胺的释放，从而减轻血管紧张和降低毛细血管通透性。 使血管对儿茶酚胺敏感性增高:收缩血管，减轻局部充血，减少体液外渗、 抑制白细胞和巨噬细胞移行血管外减少炎症浸润性组织反应 对纤维母细胞DNA的合成有直接抑制作用 抑制肉芽组织反应。

②免疫抑制作用 A：抑制巨嗜细胞对抗原的吞噬和处理； B：加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→ 血中淋巴球↓，动物的淋巴细胞↓； C：治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性 过敏反应 D：大剂量干扰体液免疫； E：消除免疫反应所致的炎症反应。

③抗毒素作用 ▲提高机体对细菌内毒素的耐受力，但不能保护机体受细菌外毒素的损害。 ▲在感染性毒血症中本激素有解热和改善中毒症状的作用（此作用与它能够稳定溶酶体膜有关），也因它能减少内热原的释放并降低体温调节中枢对热原的敏感性。

⊙降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，解除血管痉挛，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状况。 ④抗休克作用 超大剂量的该类药物已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗，其机理可能与下列因素有关： ⊙扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩 ⊙降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，解除血管痉挛，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状况。 ⊙稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成，防止心输出量降低和内脏血管收缩等循环障碍。

⑤其它作用 A：对血液和造血系统的作用 ▲能刺激骨髓造血，使红细胞、血红蛋白量增加。大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白浓度，缩短凝血时间。 ▲使中性白细胞增多，但降低其游走和吞噬作用及消化、糖酵解功能，从而减弱对炎症区域的浸润和吞噬活动。 ▲  对淋巴组织的影响呈双相性： 肾上腺皮质功能减退者，淋巴组织增生，淋巴细胞增多，而对肾上腺皮质功能亢进者，则淋巴组织萎缩，淋巴细胞减少。

B：对中枢神经系统的作用 能提高中枢神经系统的兴奋性 大剂量对小动物可引起惊厥。  

（2）糖皮质激素类药物的临床应用 感染性疾病  糖皮质激素类药物可减少感染所致严重炎性反应，预防由于渗出、粘连引起的后遗症等。感染性休克时，糖皮质激素类药物可增加血管平滑肌对拟肾上腺素类药物的反应性；改善微循环，缓解重要脏器缺氧状态；对抗毒血症，控制过高体温；改善糖、脂肪、蛋白质代谢，促进三磷酸腺苷（ATP）生成，纠正能量低下所致细胞水肿等。严重休克伴急性肾上腺皮质功能减退时，糖皮质激素类药物可起替代补偿作用。

二、临床案例举偶 1、猪附红细胞体病 2、猪传染性胸膜肺炎 3、猪瘟与链球菌混合感染 4、圆环病毒与猪瘟的混合感染 5、蓝耳病 6、巨细胞病毒与猪瘟混合感染