第一部分 CTD对药品 研发和审评的影响 石磊 2012.7 2005hbsl@163.com

主要内容 一、CTD格式文件简介 二、我国CTD格式文件出台的意义及背景 三、CTD格式文件强化及引入的新内容 四、对审评的影响 五、具体推进措施 六、面临的挑战 七、总结

一、CTD文件格式简介 CTD: Commom Technical Document ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而制定的通用统一要求的技术文件，以减少不必要的浪费。2000年11月起草，2002年9月修订发布（ICH M4）。 2003年7月，欧盟和日本把CTD格式作为提交新药注册申请资料的强制格式。 FDA强烈推荐采用CTD格式提交NDA资料。 非ICH成员国例如加拿大、澳大利亚以及WHO等均接受CTD格式的申报资料。

二、我国CTD格式文件出台的意义及背景 我国为什么要推行CTD？ （一）机遇和挑战 （二）审评理念的转变

国内申报情况（均不含补充资料） 仿制药 新药 进口药 全部 2003 2887 5428 996 9324 仿制药 新药 进口药 全部 2003 2887 5428 996 9324 2004 6664 6440 971 14115 2005 9723 6403 718 19368 2006 7050 4264 588 14636 2336 2017 790 7364 2039 2265 839 8617 1104 906 614 6428

美国FDA仿制药概况 历年申报数量： 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 296 365 320 392 479 635 777

中美两国批准新药数量对比 年度 FDA SFDA 2004年 14 10009 2007年 17 5950 2010年 21 1000 数据来自：《药品注册审批年度报告》

我国药品出口的现状 2010年我国化药类产品出口额为239.3亿美元，其中： 原料药 203亿美元（84.83%） 原料药 203亿美元（84.83%） 制剂 14.97亿美元（6.26%） 生化药 21.33亿美元 化药制剂出口市场分布情况如下： 亚洲：50.28% 非洲：16.69% 欧洲：14.36% 欧美市场 拉丁美洲：8.97% 21.18% 北美洲：6.28% 大洋洲：2.88%

中印在先进国家提交的原料药申请数量 国家 美国DMF 欧盟COS 日本DMF 中国 1021 290 132 印度 2055 711 100 信息来源：医药经济报

全球前十大药品市场 2009年6月-2010年6月（亿美元） 信息来源：医药经济报 全球前十大药品市场 2009年6月-2010年6月（亿美元） 信息来源：医药经济报 国名 销售额 份额% 增幅% 美国 3064 50.5 4.8 日本 820 13.6 3.7 德国 415 6.8 4.9 法国 407 6.7 0.8 中国 298 27.3 意大利 259 4.2 2.9 西班牙 229 3.8 5.7 加拿大 212 3.5 6.4 英国 205 3.4 5.4 巴西 157 2.6 19.4

（一）机遇和挑战 公众、国家、资本对药品的高度关注； 企业已具有了先进的生产设备和工艺成熟后的规模生产能力； 化学仿制药的研发趋于理性、务实，但系统性欠缺。研发投入大幅度增加，前期论证更加审慎，需要更加明晰的政策与技术要求； 中国药品进军国际市场的压力加大。

提高我国药品行业的国际竞争力 生产质量管理体系 实施新版GMP 研发的技术要求 推行CTD要求 提高研发与申报质量：解决立题考虑不周，质控理念不全面、研发与生产相互脱节，技术要求较低，低水平重复等问题。

（二）审评理念的转变 药学审评理念的变化 检验控制质量（强调对质量标准的审评） 生产控制质量（重视质量标准，同时也重视工艺） 质量源于设计（对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监 管的灵活程度）

2005年以来中心药学审评的发展历程 一系列技术指导原则的颁布。 对技术要求及落实情况的反思。 第一阶段：2005年至2008年 第二阶段：专项整治及过度期集中审评 对技术要求及落实情况的反思。 第三阶段：过渡期集中审评之后 以“CTD格式申报资料撰写要求”的发布为标志，在研发和审评中落实系统的药品质量控制的理念。

CTD格式药学部分细化了药品生产工艺等药学研究各个方面的申报资料提交要求，体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发和审评的逻辑思路，因此成为现阶段系统解决我国药品研发和审评工作中诸多质量方面技术问题的载体。

CTD出台过程 启动工作：2009年7月，成立六个课题组。 完成初稿：2009年9月，各课题组完成初稿，提出相应评价标准和申报资料要求

CTD出台过程 征求意见：2009年12月，针对CTD格式申报资料提交要求、主要研究信息汇总表的药学部分向国内22家药品出口企业、外商制药企业联合会征求意见；2010年2月，针对BE部分向国内10家临床研究机构的药代专家征求意见。 修改呈报：2010年3月，根据反馈意见对稿件进行修改、统稿后报送注册司。 再次征求意见并修改：2010年5月，国家局在网上发布征求意见稿；伺候，根据反馈意见再次修改、定稿。

化学药品CTD格式申报资料撰写要求 国食药监注【2010】387号文 按照《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请资料仍予接收。 技术审评部行审门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进评。

目前为何仅推出CTD的药学部分？ 目前我国药品的研发主要以仿制药为主 药学研究相对成熟和系统化

三、CTD格式文件强化及引入的新内容 （一）CTD格式文件的整体框架：我国的CTD和 ICH的CTD有区别吗？ （二）CTD格式文件引入的新内容 （三）注意事项

化学药品CTD格式申报资料撰写要求（原料药） ICH CTD 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1 General Information 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2 Manufacture 3.2.S.3 特性鉴别 3.2.S.3 Characterisation 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4 Control of Drug Substance 3.2.S.5 对照品 3.2.S.5 Referrence Standards or Materials 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.6 Container Closure System 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7 Stability

化学药品CTD格式申报资料撰写要求（制剂） ICH CTD 3.2.P.1 制剂及产品组成 3.2.P.1 Description and Composition of the Drug 3.2.P.2 产品研发 3.2.P.2 Pharmaceutical Development 3.2.P.3 生产 3.2.P.3 Manufacture 3.2.P.4 原辅料的控制 3.2.P.4 Control of Excipients 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5 Control of Drug Product 3.2.P.6 对照品 3.2.P.6 Reference Standards or Materials 3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7 Container Closure System 3.2.P.8 Stability

国内CTD格式资料的总体框架 共分为以下四个部分： 主要研究信息汇总表（原料药） 综述资料 主要研究信息汇总表（制剂） 模块2 主要研究信息汇总表（原料药） 综述资料 主要研究信息汇总表（制剂） 模块2 申报资料撰写要求（原料药） 申报资料 申报资料撰写要求（制剂） 模块3

CTD文件强化及引入的新内容 1.信息汇总表 目的：规范药品注册和药品审评 以简明、结构化的方式对原料药、制剂的研究信息进行全面总结说明。 提高药品注册和审评的质量及效率

1.信息汇总表 基本与ICH CTD Module 2要求一致：围绕评价的需要，结合我国的现实研发状况，细化了填写要求，增加了部分项目的提交能力。 提不同于原附件2资料7的要求。 需交电子版。 信息汇总表的各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。相互映证（包括编码）、互为补充。

2.强化生产工艺研究内容 重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性。

重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性 原料药工艺的全过程控制 S.2.2生产工艺和过程控制 S.2.3物料控制 S.2.4关键步骤和中间体的控制 S.2.5工艺验证和评价 S.2.6生产工艺的开发 规模化生产 生产设备 大生产的拟定批量与现有的批量

名词解释 中试放大批：在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次。 生产现场检查批：在产品批准注册前，药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次。 工艺验证批：为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次。 注册批：在申报注册前连续生产的三批样品。 空白的批生产记录：企业在前期工艺研究的基础上，制定的各单元操作的生产用记录模板，其中的具体数据栏目暂为空白，须根据实际操作结果进行填写。

3.强化了杂质研究的重要性 3.2.S.3.2 杂质 3.2.P.5.5杂质分析 杂质的定性与溯源、分析方法

杂质的定性与溯源 杂质定性的意义与必要性 有利于评估其安全 杂质溯源的意义与必要性 有利于分析其来源（工艺杂质或降解物等） 对超过鉴定限度的杂质进行安全性评价或将其含量降至鉴定限度以下、重视对指导原则中决策树的理解与运用，有助于理清研究思路。 有利于采取针对性的措施降低杂质的含量。

杂质分析方法的验证的科学性 现状 线性及范围、检测线、准确度等仅采用主成分进行替代研究，并未真实反映方法对需检测杂质的可行性。 国际通行要求 对特定杂质均采用杂质对照品进行分析方法的验证。 主要差距 定性与溯源、杂质对照品、方法验证。

4.强化对原辅料理化性质的研究 3.2.P.2.1处方组成 3.2.P.2.1.1原料药 提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解度、粒度分布等）。 3.2.P.2.1.2辅料 说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。 而原格式仅要求提供原辅料的证明文件与质检报告，淡化了制剂厂负责全面质控的责任。

举例：晶型研究的系统性 S.1.3 列出所有晶型 S.2.2说明制备出何种晶型 S.3.1对晶型所作的研究工作及结果。列出所有晶型，并将拟用晶型的综述放入S.1.3中 S.4.1在标准中对晶型定性或定量控制 S.4.批分析结果 S.4.5在标准起草说明中，详述晶型控制的依据 P.2.1.1及P.2.23对晶型的分析方法进行验证 S.4.4.3明确晶型对原料药及制剂的影响 P.5.1如需对晶型进行控制，则应在此处列明 P.5.6如需要，对晶型的控制标准进行评价

5.引入了国外放行标准的概念 3.2.P.5.1质量标准 意义：更全面地了解产品的变化趋势，在从严控制放行标准的基础上，更好的保证产品在有效期内的质量。

6.包材相容性研究 3.2.P.2.4包装材料和容器 3.2.P.2.5相容性 3.2.P.7稳定性 相容性：主要指药品与包装材料相互作用、吸附、包装材料中化学物质的迁移。按照目的和研究内容的不同可将相容性试验分为提取物研究、相互作用研究（含迁移研究和/或吸附研究），以及与之相关的安全性研究。

包材相容性研究（续1） 对给药途径的关注 包材系统与制剂发生相互作用的可能性 高 中 低 最高 吸入气雾剂及溶液剂；注射剂及注射用混悬剂 灭菌粉针剂及注射用粉针剂；吸入粉剂 眼用溶液及混悬液；透皮膏剂及贴剂型； 鼻吸入气雾剂及喷剂 局部用溶液及混悬液；局部及设下用气雾剂；口服溶液剂及混悬剂 局部用粉针剂；口服粉针 口服片剂及口服胶囊

包材相容性研究（续2） 以下情况应进行药包材与药品的相容性试验： 药包材用于新产品时； 药包材、药物发生变更时（配方、原料、生产工艺等）； 药物的给药途径增加或改变时； 在药物有效期内，有现象表明药物的性能发生变化时； 经长期使用，发现药包材对待定药物产生不良后果时。

7.对照品研究 强化申报单位对对照品的研究 含量测定对照品 杂质对照品 …… 对照品 vs 标准品

法规与现状 《药品注册管理办法》： 现状 第一百四十条 中国药品生物制品鉴定所负责标定国家药 品标准物质。 第一百四十条 中国药品生物制品鉴定所负责标定国家药 品标准物质。 第五十六条 申请人在申请新药生产时，应同时向中国 药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。 附件2，申报资料11：提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。 现状 对照品(标准品)的应用前置于中检索的制备和标定 研发者对标准物质的技术要求了解不多 未反映出标准物质信息、标准物质使用不当、研究信息不全面 。。。。。

8.稳定性研究 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.P.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。 提供后续的稳定性研究方案。

注意事项 格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。 对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。

CTD格式的申报资料为提高我国的药品研发水平、申报资料与国际接轨提供了良好的展示平台。

四、对审评的影响 构筑药品审评新的技术平台： 保证审评决策的质量 提升研发逻辑与审评逻辑的科学性 提高审评决策的效率 医药产业发展战略：药品审评着眼于推动在仿制中创新，以快速、规模化生产、与原研药品相同的、具有临床价值为目标的、非专利药的国产化。

五、总结 CTD是落实全面、系统的药品质量控制理念的现实选择 CTD是一种格式要求，但隐含了相应的技术要求 我国药品监管法规体系、技术支撑体系尚不够健全，需要稳步推进

谢谢， 休息会儿吧！

第二部分 CTD中原料药生产工艺及 特性鉴定资料要求解读

主要内容 一、前言 二、原料药生产工艺资料要求解读 三、特性鉴定资料要求解读 四、结语

一、前言 CTD格式 附件2格式 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3 特性鉴定 8.原料药生产工艺的研究资料 9.确证化学结构或组分的试验资料及文 献资料 区别：申报资料格式不同 共同点：申报资料内容和技术要求一致，审评技术标准一致 生产信息：生产过程控制药品质量理念的具体体现 特性鉴定：杂质谱分析

前言 原料药质量控制体系 生产过程控制 物料控制包材控制 终产品 控制 工艺参数 环境控制 过程控制 中间体控制

前言 生产过程控制是原料药质量控制体系的重要组成部分 CTD格式细化了生产工艺部分申报资料的提交要求，强调 了对生产工艺过程的有效控制 —— 有利于研究者和审评者理清药品质量控制体系的逻辑思路 —— 有利于在药品研发和审评中贯彻全面系统的药品质量控制理念

二、原料药生产工艺资料要求解读 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发

内容：原料药生产商的信息以及生产场所的信息 关注： 生产场所与生产许可证上的地址要一致，并与生产现场检查的地址一致 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 内容：原料药生产商的信息以及生产场所的信息 关注： 生产场所与生产许可证上的地址要一致，并与生产现场检查的地址一致 地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址 如关键起始原料为外购，必要时，将对起始原料生产商进行延伸检查，需明确外购起始原料的生产商地址

3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数 （4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围

起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型 3.2.S.2 生产信息 （1）工艺流程图（Flow chart） 应包括如下信息： 起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH等） 各关键步骤，过程控制点

以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标 3.2.S.2 生产信息 前言 （2）工艺描述 以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标 关注： 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 工艺描述应准确，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品

举例： 某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下： 步骤1：***的烃基化反应（或***的制备） 3.2.S.2 生产信息 前言 举例： 某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下： 步骤1：***的烃基化反应（或***的制备） 成分 用量 SM1 75kg(***mol) 溴乙酸叔丁酯 60L（***mol） ZnCl2 1kg 二氯甲烷 200L

3.2.S.2 生产信息 前言 举例（续） 500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的ZnCl2，50~60℃条件下搅拌反应2~3h，锚式搅拌浆，转速200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1的剩余量小于1%时视为反应完全。反映完毕，反应液在90℃条件下浓缩，冷却析晶，得到90kg中间体1，收率范围为***%~***%。经检验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。

工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同的生产工艺进行的重复操作。 关注： 如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺。 3.2.S.2 生产信息 前言 （2）工艺描述（续） 返工（Reprocessing） 工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同的生产工艺进行的重复操作。 关注： 如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺。 如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应，则需先进行仔细评估以确保中间体、终产物的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的负面影响。 注意概念：Reprocessing vs Reworking

3.2.S.2 生产信息 前言 （2）工艺描述（续） 返工操作应在申报资料总予以描述 例如： * 终产品精制1~2遍，使之符合放行标准。 * 重复精馏工序，使中间体2符合其内控标准。

3.2.S.2 生产信息 前言 （3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数 关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致 （4）批量范围 说明大生产的拟定批量范围 关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距 例如：某药物注册批量为50kg,商业化生产每批次的拟定批量范围为30kg~150kg。

按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤 3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤 ——明确标准（项目、检测方法和限度） ——提供必要的方法学验证资料 物料控制信息表 物料名称 质量标准 生产商 使用步骤 A USP31 *** 步骤1 B CP2010版 C 企业标准 步骤2 D …… 步骤3

起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性。 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标。 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低。 3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.3 物料控制（续） 起始原料（SM）——GMP监管的起点 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性。 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标。 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低。 反应异常，甚至无法进行，如： - 催化毒物的存在使催化剂中毒 - 水分含量高使格式试剂不能正常反应 - ……

建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质量控制——项目的针对性 3.2.S.2 生产信息 前言 起始原料（续） 建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质量控制——项目的针对性 - 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目 - 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目 - 对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制 - ……

三批SM的含量实测结果皆是在98%以上，标准限度定位95%，依据不充分。 前言 起始原料（续） 起始原料的质控标准——限度的合理性 三批SM的含量实测结果皆是在98%以上，标准限度定位95%，依据不充分。 某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品中无杂质A及其他>0.1%的杂质存在，SM标准中杂质A的限度定为<10%。 关注：起始原料中杂质的去向及对终产品的影响

从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申请人: 前言 起始原料（续） 从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申请人: 固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控制 结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质的情况 提供对SM生产商的审计报告，并对生产厂进行延伸检查

3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键（Critical）：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项目。——ICH Q7A 关键步骤及关键工艺参数对种产品的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影响。

在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（关键/非关键），本模块重点阐述关键工艺步骤。 前言 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 关键步骤： 在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（关键/非关键），本模块重点阐述关键工艺步骤。 判出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围。 提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的依据。 关键步骤/关键工艺参数控制范围的确定应在3.2.S.2.6生产工艺开发阶段获取信息。

3.2.S.2 生产信息 前言 关键步骤的界定 （1）依据经验 尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需重点考察其工艺参数、规模放大对参数的影响。 例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的干燥情况。

3.2.S.2 生产信息 前言 关键步骤的界定（续） （2）依据前期（小试/中试）研究的结果 水解步骤：pH值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大影响 羟乙基化步骤：投料比、反应时间对提取度、C2/C6比值有直接影响 关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对以上步骤和以上参数严格控制 淀粉 水解 水解产物 羟乙基化 羟乙基淀粉

越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大 终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等 3.2.S.2 生产信息 前言 关键步骤的界定（续） （3）依据惯例 越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大 终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质、残留溶剂、晶型、溶剂化物等 粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度控制的影响

列出分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。 3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制 中间体控制： 列出分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。 及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的各种偏差。 质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后处理操作 关注：各中间体中的杂质溯源和杂质去向！

关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数据，关键步骤的界定是否合理。 是否制定了各中间体、粗品的质控标准，质控标准是否合适。 3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制 评价要点 关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数据，关键步骤的界定是否合理。 是否制定了各中间体、粗品的质控标准，质控标准是否合适。 所有关键的操作参数、过程检测、中间体 及粗品的质量。 关键步骤的控制是否与相关批（例如工艺验证批等）的批生产记录一致。

药品上市后，关键工艺参数的变更应进行相关的验证性研究，并进行补充申请的申报和审批，获得批准后方可进行变更。 3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.4关键步骤和中间体控制 关注： 关键步骤和关键工艺参数的获得是基于生产工艺研究的结果，也是工艺验证工作的核心内容。这些工艺参数（范围）确定后，在生产过程中应严格控制，以保证产品质量，不得进行擅自修改和变更。 药品上市后，关键工艺参数的变更应进行相关的验证性研究，并进行补充申请的申报和审批，获得批准后方可进行变更。

工艺验证（Process Validation） 前言 3.2.S.2.5工艺验证和评价 工艺验证（Process Validation） 系统论证药品的生产步骤、过程、设备、人员等因素，保证生产工艺能够达到预定的效果，并保证药品生产的一致性和连续性所进行的研究工作。 目的： 确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的药品，实现生产过程的最优化。 根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制范围。

无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告。 3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.5工艺验证和评价（续） 目前要求： 无菌原料药：应提供工艺验证方案和验证报告。 其他原料药：同上，或提供工艺验证方案和批生产记录样稿，同时提交上市后对前三批商业生产批验证承诺书。 提示：验证方案、验证报告、批生产记录等应有编号及版本号，且由合适人员（如QA、QC质量及生产负责人等）签署。

3.2.S.2.5工艺验证和评价（续） 工艺验证方案的内容： 工艺设备 关键工艺参数或运行参数的范围 产品特征 取样计划 应收集的试验数据 前言 3.2.S.2.5工艺验证和评价（续） 工艺验证方案的内容： 工艺设备 关键工艺参数或运行参数的范围 产品特征 取样计划 应收集的试验数据 验证试验的次数 验证结果认可标准 ……

3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.5工艺验证和评价（续） 由于前三批商业生产批的规模与注册批的规模可能有所不同，因而对于其他原料药，验证方案的工艺参数是基于前期研究的经验确定，但这些工艺参数仍需符合生产工艺和过程控制（3.2.S.2.2）中的参数范围。如果研究显示这些参数与规模无关，则可直接放大；反之，则需对该步骤进行进一步研究，获得研究数据。

验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测。 3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.5工艺验证和评价（续） 关注： 验证方案是否包括了对所有关键工艺的控制要求；验证中是否对所有关键工艺参数进行了控制和监测。 验证方案/验证报告中的工艺参数与申报资料中其他部分描述的工艺参数是否一致。 验证报告中是否对背离方案和异常现象进行了分析评估，分析是否合理。 验证结果是否证明了原料药质量符合质量标准的要求，杂质谱是否与历史数据具有可比性或更优。

提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计）。 3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.6生产工艺的开发 提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计）。 提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关支持性验证研究资料。

应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其是关键工艺参数的确定。 3.2.S.2 生产信息 前言 3.2.S.2.6生产工艺的开发（续） 关注： 应为工艺优化、工艺验证和工艺控制要求提供依据，尤其是关键工艺参数的确定。 从小试 中试 大生产的规模，以及规模发生变更所带来的各种参数的变化情况：参数发生变更一定要详细说明，并说明变更的原因。 每个关键参数都要进行规模相关的研究，最终确定的参数应有充分的依据。

3.2.S.2.6生产工艺的开发 工艺研究数据总表： 关注：工业开发过程总每个批次的杂质情况，为终产品质量标准的确定提供依据 前言 3.2.S.2.6生产工艺的开发 工艺研究数据总表： 关注：工业开发过程总每个批次的杂质情况，为终产品质量标准的确定提供依据 批号 试制日期 试制地点 试制目的/样品用途 批量 收率 工艺 样品质量 含量 杂质 性状等

3.2.S.2 生产信息 前言 小结： 强调工艺研究各个模块之间的相互关联和全过程控制，通过生产工艺开发，了解物料性质，优化生产工艺，界定关键步骤及其工艺参数范围；通过工艺验证进一步确认能持续生产出符合质量要求药品的生产工艺。 强调对工艺过程的杂质研究和杂质控制，起始原料、中间体、关键步骤、工艺验证等各个环节，都要对杂质进行溯源，并分析杂质去向，依据杂质的变化情况和杂质的控制情况制定相应的质量标准。 构建生产过程控制药品质量的药品质量控制体系。

三、特性鉴定资料要求解读 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 （2）理化性质 3.2.S.3.2 杂质

结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。 3.2.S.3 特性鉴定 前言 3.2.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证 结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。 提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱进行解析。 参照SFDA：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则。

提供详细的理化性质信息，包括：性状；熔点或沸点，比旋度，溶解性，吸湿性等，将用于制剂生产的屋里形态（如多晶型、溶剂化物或水合物），粒度等。 3.2.S.3 特性鉴定 前言 3.2.S.3.1结构和理化性质 （2）理化性质 提供详细的理化性质信息，包括：性状；熔点或沸点，比旋度，溶解性，吸湿性等，将用于制剂生产的屋里形态（如多晶型、溶剂化物或水合物），粒度等。 重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提供研究方法和结果，如：溶解性（不同溶剂、不同pH）、晶型、粒度、吸湿性等

3.2.S.3.2杂质 前言 有机杂质 反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试剂、配位体、催化剂等 无机杂质 试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过滤介质、活性炭等 残留溶剂 常用的有69种

杂质谱—— 各种杂质及总量 各种杂质可能的来源 杂质谱分析 3.2.S.3 特性鉴定 杂质控制理念的变迁 杂质谱控制 第二次飞跃 杂质控制 第一次飞跃 纯度控制 杂质谱—— 各种杂质及总量 各种杂质可能的来源

杂质谱分析的检测手段 3.2.S.3 特性鉴定 杂质 有机杂质 无机杂质 挥发性杂质 离子色谱 颜色控制 残留溶剂 其他 RP-HPLC 互补方法 ICP-MS 离子色谱 GC-MS 不同检测器 HS-GC HPCE 梯度洗脱 HPTLC HPGPC 颜色控制

3.2.S.3 特性鉴定 前言 3.2.S.3.2杂质（续） 主要对工艺杂质（起始原料、中间体、副产物等相关物质）进行杂质溯源和杂质谱分析，降解产物、残留溶剂等其它杂质的分析和方法学验证研究将在质量研究部分重点讲述。 杂质名称 杂质结构 杂质来源 杂质控制限度 是否定入质量标准

新药原料药的杂质限度 最大日剂量 报告阈值 鉴定阈值 界定阈值 ≤2g 0.05% 0.10%或1.0mg (取最小值) 3.2.S.3 特性鉴定 新药原料药的杂质限度 最大日剂量 报告阈值 鉴定阈值 界定阈值 ≤2g 0.05% 0.10%或1.0mg (取最小值) 0.15%或1.0mg >2g 0.03% （以原料药的响应因子计）

对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包括实际存在的和潜在的杂质进行分析。 杂质谱分析的意义： 3.2.S.3 特性鉴定 前言 3.2.S.3.2杂质（续） 杂质谱分析——分析杂质的来源 对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包括实际存在的和潜在的杂质进行分析。 杂质谱分析的意义： 是建立可靠的杂质检查方法的重要基础，是保证药品中的杂质得以全面、有效控制的前提。 从理论上推导出杂质结构，便于杂质定性和文献比对。 为杂质对照品的获得提供信息，便于杂质对照品的合成或外购。

3.2.S.3.2杂质（续） 杂质谱分析的方法 结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质 根据工艺路线推测可能的副反应产物 前言 3.2.S.3.2杂质（续） 杂质谱分析的方法 结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质 根据工艺路线推测可能的副反应产物 根据副产物的结构推测副产物的后续产物 其他： 副产物与中产品的进一步反应产物？ 不同步骤的副产物之间的相互反应产物？

杂质谱分析的切入点 依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 基于结构特征，分析可能得降解产物 通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出 与原研市售的杂质情况对比研究，明确杂质异同 …

强制降解 试验设计： 确定潜在的降解产物情况，了解药物的降解途径 用于检测方法的专属性验证 更好的了解药物分子内在的稳定性情况 样品：一批 试验内容：热（高于加速试验温度10℃，如50℃、60℃）、湿（RH75%或更大）、氧化、光照、水解等 样品状态：固体，溶液或混悬液 ——ICH Q1A（R2）

例： 加替沙星杂质谱分析 加替沙星及其十种杂质对照品的色谱图 色谱柱:SHISEIDO CAPCELL PAK C18 色谱条件：以三乙胺磷酸溶液 [三乙胺溶液（1→100），用磷酸调节pH值至4.3±0.05]-乙腈（87：13）为流动相，检测波长为325nm，柱温为30℃，流速为每分钟1ml。

加替沙星及10个已知杂质的结构式

生产工艺杂质 主要杂质是杂质3和杂质8

光照稳定性评价 杂质2、杂质4是与光照稳定性密切相关的杂质 大多数喹喏酮类抗生素对光不稳定，什么是光降解杂质？ 按随机取19批样品 UV灯下照射10天 比较光照前后各杂质含量的变化 杂质2、杂质4是与光照稳定性密切相关的杂质

总结： 前言 每一种原料药都应有杂质谱，用以描述常规产品中可能存在的已确认和未确认的杂质情况（有机杂质、无机杂质、残留溶剂、催化剂）。 3.2.S.3 特性鉴定 前言 总结： 每一种原料药都应有杂质谱，用以描述常规产品中可能存在的已确认和未确认的杂质情况（有机杂质、无机杂质、残留溶剂、催化剂）。 原料药杂质情况一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，通过对起始原料和工艺过程的系统分析，全面了解产品中的杂质情况。 在杂质谱分析的基础上，针对性的建立有关物质检查方法，以有效控制产品质量。

四、结语 附件2格式→CTD格式：格式服务于内容，以有效落实全面质量控制的理念；但无论采用何种格式，技术要求一致。 生产信息部分强调了生产过程中对影响药品质量的各种因素的有效控制，充分体现了过程控制药品质量的理念。 特性鉴定部分突出了对工艺杂质、降解产物的系统研究和控制，以及对可能影响制剂生产和制剂特性的关键理化性质的研究和控制。

谢谢， 请多指教！