中山大学附属第三医院 血液内科 何易主治医师 细胞遗传学在血液病 中的应用 中山大学附属第三医院 血液内科 何易主治医师

白血病染色体改变基本特征 获得性 克隆性 异常克隆：至 少两个细胞有同样的染色体增加或结构重排，或者至少三个细胞有同一染色体丢失 克隆性 异常克隆：至 少两个细胞有同样的染色体增加或结构重排，或者至少三个细胞有同一染色体丢失 原发性 见于病程早期；和发病相关；常为单一异常 继发性 见于病程中；与疾病恶化有关；多为复杂异常 平衡型 染色体结构重排（易位或倒位） 不平衡型 染色体整条或部分的增加或丢失

四、各型白血病的核型异常 （一）CML （二）CLL （三）AML （四）ALL 其他

（一）慢性粒细胞白血病的染色体改变 1. Ph染色体的发现及其性质 1960年 Nowell在美国Philadelphia所发现 1973年 Rowley用Q/G带证实t(9;22)(q34;q11) 1984年 Prakash用高分辩定在9q34.1和22q11.21 分子学研究发现该易位导致bcr/abl融合 → 8.5Kb bcr/abl融合mRNA→ P210 Ph染色体系获得性畸变 Ph染色体见于粒、红、巨核系细胞以及B细胞，提示CML为起源于多能干细胞的克隆性疾病。

CML t(9;22)(q34;q11)

慢粒慢性期的染色体改变 t(9;22), -Y;+8;+Ph 46,t(9;22)

慢粒急变期的染色体改变及其意义 20%保持46,t(9;22)不变 80%除t(9;22)外出现额外异常，依次为2Ph、+8、i(17q)、+19、+21等 少数病例Ph染色体可和t(8;21)、t(15;17)、inv(16)或inv(3)同时存在 额外异常比临床血液学急变征象早出现2-4个月 无额外异常组 80%对治疗有反应，MS 5.7个月 部分细胞有额外异常组 50%对治疗有反应，MS 4.9个月 全部细胞有额外异常组成 30%对治疗有反应,MS 2.5个月

（二）慢淋的染色体变化 +12 1/3染色体异常CLL 数目异常 +3（6%） +18（5%） B细胞慢淋 14q+ 25%染色体异常CLL 数目异常 +3（6%） +18（5%） B细胞慢淋 14q+ 25%染色体异常CLL t(11;14)(q13;q32) t(14;19)(q32;q13) 结构异常 del(13q) 20%染色体异常CLL i(17q) 6q- T细胞慢淋 inv(14)(q11q32)

（三）急非淋白血病的染色体改变 染色体异常检出率50%-80%，最高达93%，检出率高低主要与方法学有关，其次与地理环境及种族的差异有关 原发性核型异常分两大类 和FAB亚型相关，特异性染色体重排 和FAB亚型 不相关，大多为数目异常 初诊时核型异常CR时消失，复发时再现 部分病例由于核型演化产生继发性异常

AML的WHO分型 伴再现性遗传学异常的AML 伴多系发育异常的AML 治疗相关性白血病 不另做分型的AML

伴再现性遗传学异常的AML （见于30％的AML） 伴t(8;21)(q22;q22)(AML1/ETO)的AML 伴t(15;17)(q22;q21)(PML/RAR)的APL 伴inv(16)(p13q22)(CBF /MYH11)和骨髓嗜酸粒细胞异常的AML 伴11q23(MLL)重排的AML

一、ANLL和FAB亚型相关的特异性染色体重排 畸变类型 频率 FAB 伴随的主要特征 t(8;21)(q22;q22) 额外异常:性染色体丢失(73%), 9q-(11%), 7q-或易位(10%), +8 (7.5%)分子水平上有AML/ ETO融合基因 15% M2 (M4, M1) 1.MPO强阳性; 2.显著Auer小体; 3.成熟粒细胞胞浆中有橙红 色颗粒; 4.白细胞胞浆中有空泡 5.骨髓嗜酸细胞增多; 6.CD34、HLA-DR、CD13、CD33、CD19和CD56阳性；7.CR率90%，MS 52个月。

AML-M2 t(8;21)(q22;q22),-Y

异常早幼粒细胞增生，Auer小体柴捆状，DIC，分子水平上PML/RAR融合基因，ATRA有效 畸变类型 频率 FAB 伴随的主要特征 t(15;17)(q22;q21) 10% M3(90-100%) 异常早幼粒细胞增生，Auer小体柴捆状，DIC，分子水平上PML/RAR融合基因，ATRA有效 t(11;17)(q23;q21) t(11;17)(q13;q21) t(5;17)(q32;q21) t(17;17)(q11;q21) PLZF/RAR ATRA无效 NuMA/ RAR NPM/ RAR STAT5b/RAR 额外异常 +8最常见

AML-M3 t(15;17)

畸变类型 频率 FAB 伴随的主要特征 inv(16)(p13q22) t(16;16)(p13;q22) del(16)(q22) ins(16)(q22p13.1 p13.3) 额外异常:+8, +22 8% ANLL(25%M4) M4Eo(100%) 骨髓嗜酸细胞异常，数目增加（>5%)或形态异常（嗜酸细胞中混杂有大而不规则颗粒，PAS和NCE均强阳性，CR率接近100%，MS>5年，治疗不强时可发生脑白,分子水平上有CBFB/MYH11融合基因

畸变类型 频率 FAB 伴随的主要特征 t/del(11q23) t(6;11)(q27;q23) t(9;11)(p22;q23) t(11;19)(q23;p13.1) 6%成人AML M5 (M4) 特殊的年龄分布：儿童AL50%，婴儿AL70% 高白细胞计数、髓外浸润（肝脾肿大）和皮肤受累多见，预后不良 分子水平上MLL基因和来自伙伴染色体的基因融合如t(9;11)形成MLL/AF9融合基因

畸变类型 频率 FAB 伴随的主要特征 t(7;11)(p15;p15) <1% M2(M4、M5) Auer小体易见，NAP，CR率72.7%,MS 13个月，主要见于东方人种 分子水平上有NUP98/HOXA9融合基因

畸变类型 频率 FAB 伴随的主要特征 t(16;21) (p11;q22) <1% M4 或M5 病情进展快，CR率低，复发率高，分子水平上有FUS/ERG融合基因

二、ANLL中和FAB亚型不相关的核型异常 +8(8%)、-7/7q-(7%)、+21(1-2%)、+11(1%)、+13(<1%) +11显示干/祖细胞表型（HLA-DR和CD34阳性），分子水平上可见MLL外显子2-8的串联重复，治疗效果差，仅获短暂首次CR +13者白血病细胞常同时表达髓系和T系抗原，特别多见于M0和M1型，原始细胞呈手镜样或小原淋样细胞，CR率低，MS9.5个月

（四）急淋的染色体变化 染色体异常检出率70%-90% 66%的异常为特异性染色体重排

一、染色体数目异常 1 2 3 4 5 6 7 近四倍体 L2型、T细胞表型、年龄较大、预后差 异常类型 发生率 伴随特征 >50的超二倍体 20-30%儿童ALL 年龄2-10，WBC不高，SLDH, FAB分型：L1或L2, CD10（+）早前B表型, 化疗效果好, MS>2-3 年 2 47-50的超二倍体(+21.+X.+8.+10) 10-15%ALL FAB分型：L1或L2型，早前B表型 3 假二倍体 40%ALL 4 正常二倍体 FAB分型：L1或L2型T-ALL中正常核型者达30% 5 亚二倍体 7-8%ALL FAB分型：L1或L2型 6 近单倍体 <1%ALL FAB分型：L1或L2型，早前B表型，预后差 7 近四倍体 L2型、T细胞表型、年龄较大、预后差

二、WHO的ALL分型 （1）前体B淋巴细胞白血病 （2）前体T淋巴细胞白血病 （3）伯基特淋巴细胞白血病

（1）前体B淋巴细胞白血病 ① t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL ② t(4;11)(q21;q23) MLL/AF4 　③　t(1;19)(q23;p13) E2A/PBX1 　④　t(12;21)(p13;q11) TEL/AML1

畸变类型 频率 FAB分型 免疫表型 伴随特征 t(9;22) (q34;q11) 2-5%儿童ALL 25-33%成人ALL L1或L2型 前B、早前B或双标记 WBC,化疗效果差，CR率低，复发率高，分子水平上有BCR/ABL融合基因，P190和P210各50%（成人）P190 82%（儿童）

畸变类型 频率 FAB分型 免疫表型 伴随特征 B系列ALL t(4;11)(q21;q23) 2% L1或L2 前B或早前B 63%同时表达CD15 婴儿和新生儿尤多见，肝脾肿大，WBC、脑白，预后恶劣，分子水平有MLL/ AF4融合基因

畸变类型 频率 FAB分型 免疫表型 伴随特征 t(1;19) (q23;p13) 5-6%儿童ALL 25%前BALL L1或L2型 前B细胞表型(CIg+、CALLA+) WBC,SLDH ,化疗不佳，分子水平上有E2A/PBX1融合基因

畸变类型 频率 FAB分型 免疫 表型 伴随特征 t(12;21) (p13;q22) 12-27%儿童B-ALL L1或L2型 CR率高，临床很少复发，分子水平上有TEL/AML1融合基因，常规核型分析不能发现，只有用FISH和RT－PCR才能检测。

前体T淋巴细胞白血病 （1）t(11;14)(p13;q11) LMO2/ TCRα/δ （2）t(10;14)(q22;q11) HOX11/TCR α/δ （3）t(8;14)(q24;q11) MYC/TCR α/δ

伯基特淋巴细胞白血病（L3型） ① t(8;14)(q24;q32) MYC/IGH ② t(2;8)(p12;q24) IGK/MYC ③　t(8;22)(q24;q11) 　MYC/IGL

畸变类型 频率 FAB 免疫表型 伴随特征 t(8;14)(q24;q32) 变异型： t(2;8) (p12;q24) 3% L3型 成熟B细胞ALL (sIg+) WBC 10×109/l，MS<1年，腹部肿块和脑白多见，分子水平上MYC(8q24) 和IgH(14q32)或IgK(2p12)、Igλ(22q11)并置而高表达

治疗相关性白血病的染色体改变 种类 Ⅰ烷化剂所致TRL Ⅱ拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致TRL 1.鬼臼素 2.蒽环类 3.二氧哌嗪 年龄 染色体 潜伏期 白前 病态造血 FAB分型 对化疗的反应 生存期 Ⅰ烷化剂所致TRL 老年 5q-/-5和或7q-/-7 5-7年 常有 M3以外各亚型 差 短 Ⅱ拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致TRL   1.鬼臼素  年轻 11q23/MLL 2-3年 常无 M5(M4) 好 长 2.蒽环类 同上 t(8;21);inv(16) M2、M4Eo 3.二氧哌嗪 t(15;17) M3

五、白血病染色体分析的 临床和生物学意义 异常克隆有助于白血病的诊断和鉴别诊断 特异性染色体重排有助于急白分型 五、白血病染色体分析的 临床和生物学意义 异常克隆有助于白血病的诊断和鉴别诊断 特异性染色体重排有助于急白分型 监测急白缓解或复发和慢粒急变的重要指标 性染色体标志验证BMT是否成功 染色体为独立的预后指标 协助选择适当的治疗方案 为分子学研究提供重要线索

急白核型的预后分级 预后等级 核型类型 AML ALL 好 t(8;21)、 t(15;17)、 inv(16) t(12;21)、染色体数目>50条的超二倍体、dic(9;12)(p11;p12) 中 正常、+8、+21、+22、 11q23异常、del(9q)、del(7q) 正常、47-50的超二倍体、t(11;14) 差 -5、del(5q)、-7、3q异常、 复杂异常 亚二倍体、近单倍体、t(9;22)、t(4;11)、t(1;19)、t(8;14)

（五）MDS 的染色体变化 染色体异常检出率40%-70% 以染色体缺失常见，晚期MDS：RAEB，RAEB-t检出率高且核型复杂

●病程中可出现核型演变，提示正向白血病转化

MDS 核型常见类型 核型类型 伴随特征 5q－综合症 多见于老年女性，2/3为RA或RAS， 常有大红细胞性白血病，血小板正常或增多和巨核细胞不分叶的特点。临床上感染和出血少见，转白风险小，MS较长。

MDS 核型常见类型 核型类型 伴随特征 17p-综合症 与烷化剂和羟基脲治疗相关 1q三体 主要见于RA，发病年龄轻，通常呈良性经过，贫血持续时间较长和骨髓增生低下 20q- RAS多见，贫血程度轻，病情经过平稳，骨髓中原始细胞百分率低，常有显著的红系病态造血，转白率低，MS较长

MM 核型常见类型 数目异常：＋6，＋9，＋17提示预 后较好；＋8提示病情进展 结构异常：14q+ del(13q14)预后不良 del(17p13)

MM 核型常见类型 数目异常：＋6，＋9，＋17提示预 后较好；＋8提示病情进展 结构异常：14q+ del(13q14)预后不良 del(17p13)

淋巴瘤核型常见类型 90%有克隆性染色体异常，多与组织学和免疫学亚型相关。 70％以上B细胞淋巴瘤涉及14q32的IgH重排，大多数T B细胞淋巴瘤涉及TCR位点重排。 t(14;18)，BCL6重排和较好的预后相关，不良预后因素包括复杂核型，重排染色体的数目和特异染色体异常如t(8;14)，＋7等。

骨髓增殖性疾病核型常见类型 PV:+8,+9 20q- dup(1q) ET:未发现一致性异常类型 MF:+8,-7 del(7q)