第十一章 核酸的降解和核苷酸代谢
基本内容框架: 一、 核酸的降解 二、 核苷酸的分解 三、 核苷酸的生物合成 四、核苷酸的抗代谢物
学习目标: 1、了解核苷酸的重要生理功能。 2、了解核酸的消化与吸收。 3、熟悉核苷酸的分解代谢。 4、掌握嘌呤、嘧啶核苷酸从头合成途径的原料、基本途径，了解补救合成途径。 5、了解核苷酸的抗代谢物：嘌呤、嘧啶类似物，叶酸类似物，氨基酸类似物。
？ 第一节 核酸的降解 何处去？ 水 解 进入磷酸戊糖途径 或重新合成核酸 核酸 核苷酸 磷酸 核苷 分解 合成 磷酸-戊糖 碱基 核酸酶 核苷酸酶 磷酸 核苷 核苷磷酸化酶 分解 合成 ？ 何处去？ 磷酸-戊糖 碱基
核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。 复习：什么是核苷酸？ 核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸都是由机体自身合成的。
食物中的核酸或核苷酸类物质基本上不能被人体所利用。 食物中的核酸通常以核蛋白的形式存在。核蛋白在胃中受胃酸作用，分解为核酸和蛋白质。
核苷酸的重要生理功能： ① 作为合成核酸的原料：如用ATP，GTP，CTP，UTP合成RNA，用dATP，dGTP，dCTP，dTTP合成DNA。 ② 作为能量的贮存和供应形式：除ATP之外，还有GTP，UTP，CTP等。 ③ 参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸cAMP和cGMP作为激素的第二信使。 ④ 参与构成酶的辅酶或辅基：如在NAD+，NADP+，FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。 ⑤ 作为代谢中间物的载体：如用UDP携带糖基，用CDP携带胆碱，胆胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸（SAM）等。
（一）核酸的酸碱水解 核酸分子中的磷酸二酯键可在酸或碱性条件下水解切断。 DNA和RNA对酸或碱的耐受程度有很大差别。
（二）核酸的酶促降解 1、RNA酶类 （1）牛胰核糖核酸酶 （2）核糖核酸酶T1 (3)核糖核酸酶U2 2、DNA酶类 （1） DNA酶Ⅰ（DNaseⅠ） （2） DNA酶Ⅱ （DNase Ⅱ） (3)限制性内切酶 EcoRⅠ、Hind Ⅲ 3、非专一性核酸酶类 （1）牛脾磷酸二酯酶 （2）蛇毒磷酸二酯酶
限制性核酸内切酶：分为3种类型 （1）Ⅰ类：由3种不同亚基构成，兼具修饰酶活性和依赖于ATP 的限制性内切酶活性，需要Mg2+、S-腺苷甲硫氨酸及ATP的参与。复杂的多功能酶，在基因工程上的应用价值不大。 （2）Ⅱ类：相对分子量较小，能识别双链DNA 上特异的核苷酸序列，底物作用的专一性强，且识别序列与切断序列相一致，在分子生物学中应用最广。 （3）Ⅲ类：只由一条肽链构成，仅需Mg2+，切割DNA 特异性最强。
特定部位的—限制性内切酶 外切酶 内切酶 RNA DNA
第二节 碱基的分解 2.1 嘌呤的分解 提问：嘌呤碱包括哪几种？ A-腺嘌呤、G-鸟嘌呤 A-腺嘌呤的分解 不同种类动物将尿酸直排或进行不同程度继续降解排出体外。 H2O2在SOD（超氧化物歧化酶）或过氧化氢酶作用下分解为H2O。 G-鸟嘌呤分解与A类似，产物也是尿酸。 若浓度过高会引起尿结石、风湿性关节炎。
H2O O2 H2O O2 核糖 尿酸 腺苷 脱氨基酶 黄嘌呤 次黄苷 A-腺嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 核糖-1-磷酸 核苷磷酸化酶
嘌呤的分解代谢重点小结： 嘌呤核苷酸的分解首先是在核苷酸酶的催化下，脱去磷酸生成嘌呤核苷，然后再在核苷酶的催化下分解生成嘌呤碱，最后经氧化生成尿酸(uric acid)，经尿液排出体外。 尿酸是嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物。但在鸟类，尿酸则可继续分解产生尿囊素。 痛风症患者由于体内嘌呤核苷酸分解代谢异常，可致血中尿酸水平升高，以尿酸钠晶体沉积于软骨、关节、软组织及肾脏，临床上表现为皮下结节，关节疼痛等。
思考题：对于血中尿酸过高所引起的痛风症，应该如何治疗呢？ 主要采取两种方法治疗： 1）服用排尿酸的药物，如水杨酸、辛可芬等，它们可使肾小管对尿酸的重吸收减少，从而促进尿酸的排出。 2）使用别嘌呤醇治疗痛风症，其作用原理是别嘌呤醇的化学结构与次黄嘌呤类似，是黄嘌呤氧化酶的竞争性抑制剂，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而减少尿酸的生成。
CO2+NH3 CH3 CO2 2 NH3 NH3 CO2 3 2 CO2 NH3 NADPH+H+ NADPH+H+ NADPH+ 2.2 嘧啶的分解 胞嘧啶 β-丙氨酸 CO2+NH3 β-氨基异丁酸 胸腺嘧啶 NH3 CH3 CO2 乙酸 尿嘧啶 NH3 乙酸+3NH3+2CO2 NADPH+H+ NADPH+ NADPH+H+ NADPH+ CO2 2 3 β-氨基异丁酸+CO2+NH3 2 CO2 排出体外或进入有机酸代谢。 NH3
嘧啶的分解代谢重点小结： 嘧啶核苷酸可首先在核苷酸酶和核苷磷酸化酶的催化下，除去磷酸和核糖，产生的嘧啶碱可在体内进一步分解代谢。不同的嘧啶碱其分解代谢的产物不同，其降解过程主要在肝脏进行。
胞嘧啶和尿嘧啶的降解：
胸腺嘧啶的降解：
第三节 核苷酸的生物合成 CO2 3.1 总论 3.2 “从头合成”中碱基各原子来源 天冬氨酸 甘氨酸 嘌呤碱 甲酸 谷氨酰胺 通过放射性同位素法推断 CO2 天冬氨酸 甘氨酸 嘌呤碱 甲酸 谷氨酰胺 磷酸核糖C1上逐个安插成嘌呤碱成分，形成A(G)MP。
（一）嘌呤核苷酸的生物合成(从头合成途径) 1.概念：通过利用一些简单的前体物，如5-磷酸核糖，氨基酸，一碳单位及CO2等，逐步合成嘌呤核苷酸的过程称为从头合成途径(de novo synthesis)。这一途径主要见于肝脏，其次为小肠和胸腺。
2．嘌呤核苷酸的合成步骤： 可分为三个阶段： ⑴ 次黄嘌呤核苷酸的合成： 首先在磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下，消耗ATP，由5'-磷酸核糖合成PRPP(1'-焦磷酸-5'-磷酸核糖)。然后再经过大约10步反应，合成第一个嘌呤核苷酸——次黄苷酸（IMP）。
⑵ 腺苷酸及鸟苷酸的合成： IMP在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸（AMP-S），然后裂解产生AMP；IMP也可在IMP脱氢酶的催化下，以NAD+为受氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMP），后者再在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨基合成鸟苷酸（GMP）。
⑶ 三磷酸嘌呤核苷的合成：
3.嘌呤核苷酸的补救合成途径： 又称再利用合成途径(salvage pathway)。指利用分解代谢产生的自由嘌呤碱合成嘌呤核苷酸的过程。这一途径可在大多数组织细胞中进行。其反应为：
从头合成途径：指利用一些简单的前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。该过程主要在肝脏的胞液中进行。 （二）嘧啶核苷酸的生物合成 从头合成途径：指利用一些简单的前体物逐步合成嘧啶核苷酸的过程。该过程主要在肝脏的胞液中进行。
嘧啶碱 天冬氨酸 NH3 CO2 嘧啶环合成后+磷酸核糖 C(U)MP
嘧啶核苷酸的主要合成步骤为： 1.尿苷酸的合成：在氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ的催化下，以Gln，CO2，ATP为原料合成氨基甲酰磷酸。后者在天冬氨酸转氨甲酰酶的催化下，转移一分子天冬氨酸，从而合成氨甲酰天冬氨酸，然后再经脱氢、脱羧、环化等反应，合成第一个嘧啶核苷酸，即UMP。
2.胞苷酸的合成：
3.脱氧嘧啶核苷酸的合成：
嘧啶核苷酸的补救合成途径： 补救合成途径： 由分解代谢产生的嘧啶/嘧啶核苷转变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合成途径(salvage pathway)。以嘧啶核苷的补救合成途径较重要。
“补救”途径 “从头合成”途径（通常情况下占95%） (脑和骨髓) 核糖、氨基酸、CO2、NH3、Pi 辅酶 主要发生在肝脏，常因各种抑制物甚至生理紧张导致其中的某些酶缺乏，影响细胞生长。 内外源核酸分解 核苷 核糖核苷酸 碱基、Pi RNA 脱氧核苷 脱氧核糖核苷酸 核酸类补品原理所在 可提高康复速度 DNA
为什么说“核酸营养品”是商业骗局？ 第一，外源核酸不可能直接被人体细胞利用，也幸好不能被利用。人体细胞中的核酸都是自己合成的。 第二，食物中的核酸都将被分解成核苷酸、核苷、磷酸核糖、碱基，然后或者用于合成核苷酸（联起来就成了核酸），或者参与其他代谢途径，或者降解排出体外。 第三，一般人不存在食用核酸太少的问题。即使食用的核酸太少，也不会影响人体细胞中核酸的合成，因为核苷酸有别的合成途径。 第四，服用的核酸太多，反而有可能导致血液、尿中尿酸太多，而对身体造成伤害。
第四节 核苷酸的抗代谢物 一、什么是核苷酸的抗代谢物（抗肿瘤药物）？ 一些物质其化学结构与核苷酸合成代谢的中间产物相似，可通过竞争性抑制等方式干扰或阻断核苷酸的正常合成代谢，从而抑制核酸、蛋白质合成及细胞增殖，把这一类物质称为核苷酸的抗代谢物，临床上常用它们作为抗肿瘤药物。 核苷酸的抗代谢物主要有嘌呤类似物和嘧啶类似物、叶酸类似物和某些氨基酸类似物。
二、嘌呤类似物和嘧啶类似物 1、嘌呤类似物主要有6-巯基嘌呤（6-MP）、2，6-二氨基嘌呤、8-氮鸟嘌呤等。 2、嘧啶类似物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）和6-氮尿嘧啶（6-AU）等。
6-巯基嘌呤（6-MP）的作用机理是什么？ 6-MP其结构与次黄嘌呤类似（C6上巯基取代了羟基），它可进入体内竞争性地抑制次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，抑制了IMP 和GMP 的补救合成。 6-MP还可经磷酸核糖化而转变为6-巯基嘌呤核苷酸，从而抑制IMP 转变成AMP 和GMP。 6-巯基嘌呤核苷酸还可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的调节酶（磷酸核糖酰胺转移酶），使PRA合成受阻，从而干扰IMP、AMP 和GMP的合成。
5-氟尿嘧啶（5-FU）的作用机理又是什么？ 5-FU 其结构与胸腺嘧啶类似（以氟代替甲基），它在体内首先转变成5-氟尿嘧啶核苷酸（ 5-FUMP），然后再转变成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（ 5-FdUMP），后者可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，从而阻断胸腺嘧啶核苷酸的合成，最终抑制了DNA 合成。 此外，5-FUMP 还可以转变为5-FUTP ，在RNA合成时以5-FUTP 的形式掺入到RNA 分子中，破坏RNA的结构与功能。
3、核苷类似物 某些改变了戊糖结构的核苷类似物，如阿糖胞苷（AraC）和环胞苷（cyclo-C），也是重要的抗癌药物。阿糖胞苷能抑制CDP还原为dCDP，从而抑制DNA的合成。
三、叶酸类似物 四氢叶酸是一碳单位的载体，它在嘌呤及嘧啶核苷酸的生物合成中起重要作用。 某些叶酸的类似物，如氨基蝶呤和甲氨蝶呤（MTX）等可作为二氢叶酸还原酶的竞争性抑制剂，阻断二氢叶酸还原为四氢叶酸，使嘌呤和嘧啶核苷酸的合成受到抑制，从而影响DNA的合成。MTX在临床上常用于白血病等恶性肿瘤的治疗。
四、氨基酸类似物 Gln是合成嘌呤核苷酸的重要原料，而重氮乙酰丝氨酸、重氮酮基正亮氨酸的化学结构与Gln相似，可干扰Gln参与嘌呤环的形成。
课堂复习提问： 1、在不同的生物中，嘌呤碱基分解的最终产物有何不同？ 2、指出嘌呤环和嘧啶环的各原子分别来自哪些分子？ 3、合成嘌呤核苷酸的起始物是什么？首先合成具有嘌呤环结构的中间物是什么？ 4、合成嘧啶碱基的起始物是什么？首先合成具有嘧啶环结构的中间物是什么？
参考答案： 1、嘌呤碱基在不同生物中的最终代谢产物不同。 人和猿类及一些排尿酸动物（如鸟类、某些爬虫类和昆虫等）以尿酸作为嘌呤硷代谢的最终产物。 除人及猿类以外的其他哺乳动物嘌呤代谢的排泄物是尿囊素。 鱼类及两栖类是排尿素，植物、微生物生成氨和CO2及一些有机酸。
2、嘌呤环中的C4，C5，N7来自Gly N3，N9来自Gln C2，C8来自一碳单位 N1来自Asp C6来自CO2 嘧啶环中N1，C4，C5，C6，来自Asp C2，N3来自氨甲酰磷酸。
3、合成嘌呤核苷酸的起始物是5’-p-核糖与Gln产生合成出具有嘌呤环结构的中间物IMP 。 4、合成嘧啶碱基的起始物是氨甲酰磷酸与Asp，首先合成具有嘧啶环结构的中间物是乳清酸。
本章作业： 一、名词解释： 1、从头合成途径；2、补救合成途径。 二、问答题 1、试比较嘌呤与嘧啶核苷酸从头合成途径的异同点。 2、试举例影响核苷酸合成的抗代谢物并简述其抗癌作用原理。