mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 临床表现 参 数 治疗模式  目标 仅有肝(± 肺) 转移 有可能切除 ±有限的 /局限的其他部位转移 身体状况可接受大手术 (年龄, 心脏/肺功能) 缩小转移灶 可获得的大多数有效方法  最大程度缩小肿瘤 (治愈?) 多发转移 肿瘤快速进展 有明显症状/快速恶化的风险高 伴发病少允许强烈治疗 或没有严重伴发病的第3类群体 缓解率? 不增加毒性! 阻止疾病进展 临床使用的多数有效方法  肿瘤缩小, 至少转为可控制的 (很少治愈) 多发转移(而且） 不可切除 无明显症状或无快速恶化风险 或伴有 严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗) PFS 安全性好 序贯治疗  维持长期稳定, 转为慢性疾病 提高切除率； 创造治愈可能性 快速缩小肿瘤，控制症状； 延缓进展；（以单药为主） (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010 1 1 1

mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 提高切除率； 创造治愈可能性 临床表现 参 数 治疗模式  目标 仅有肝(± 肺) 转移 有可能切除 ±有限的 /局限的其他部位转移 身体状况可接受大手术 (年龄, 心脏/肺功能) 缩小转移灶 可获得的大多数有效方法  最大程度缩小肿瘤 (治愈?) 对于第一类病人，医生及患者（患者家属）最为关注的是： 尽早使患者接受成功手术，创造治愈可能 (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010 2 2 2

mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 尽早使患者接受成功手术，创造治愈可能 尽早： 高有效率，快速缓解？；高有效率=？高切除率 成功手术：R0切除率，仅有肝转移患者R0切除率更高？；用 药多长时间可以手术？；一旦转换，马上手术？ 治愈： 良好的安全性？ (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010 3 3 3

如何使mCRC患者获得治愈可能

转移性结直肠癌的基本状况 25% 有近25%的肠癌患者在确诊时就有转移灶 ~50% 有近一半的肠癌患者最终会转化为转移性结直肠癌 Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108; Bilchik AJ, et al. J Clin Oncol 2008;26:5320–5351

Stage (UICC/AJCC 6th Ed) 目前的IV期分期合理吗？ Stage (UICC/AJCC 6th Ed) 5年生存 (%) Ⅰ = T1 or T2, N0 93.2 Ⅱa = T3, N0 84.7 Ⅱb = T4, N0 72.2 Ⅲa = T1 or T2, N1 83.4 Ⅲb = T3 or T4, N1 64.1 Ⅲc = Tx, N2 44.3 Ⅳ = Tx, Nx, M1 8.1 Ⅳ期包含太多的异质性，是一个预后迥异的群体 SEER database – O’Connell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420–5

Ⅳ期分期存在的问题 我们迫切需要针对Ⅳ期结直肠癌的 新的分层分期系统！ Ⅳ期包涵太多的疾病本质，应该是一个预后迥异的群体！ 目前的分期存在问题： 不能准确反映疾病的本质! 不能正确反映疾病预后! 不能正确预测疾病的转归! →不能正确指导治疗策略的制定和治疗方案的选择!!! UICC/AJCC 7TH Ed. TNM： M1a / M1b

mCRC分层管理的核心： -----判断治疗目的 “切除性(resectability)”的判断是分层管理的核心，是确定治疗目的的最主要内容！ Ma/r:：可切除的转移瘤 Mb/iu：初始不可切除的转移瘤 Mc/u： 不可切除的转移瘤 可治愈 潜在可治愈 不可治愈

治疗手段的根治性决定了mCRC的预后 生存率 时间 根治性治疗 未治疗 姑息性治疗 9 E van Cutsem, et al. E J Cancer 2006;42:2212–2221 G Kohne, et al. J Clin Oncol 2005;23(22):4856-4865 9

肝转移切除改善患者生存 ——唯一治愈的机会 肝转移切除改善患者生存 ——唯一治愈的机会 确诊肝转移12月内是否行肝切除显著影响预后 100 状态 OS (月) 5-年OS 切除 56.3 55% 未切除 26.7 19.5% HR 0.35 肝切除 80 60 Overall survival (%) 40 Landmark 20 未行肝切除 12 24 36 48 60 72 包含70% 的群体 时间 (月) Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:3677–3683

Paul Brousse Hospital - 473 patients (April 88 – July 99) 肠癌肝转移患者接受肝转移灶切除的生存率 Paul Brousse Hospital - 473 patients (April 88 – July 99) 100 91% 可切除: 335 最初无法切除: 138 未接受手术治疗 80 66% p=0.01 60 48% 生存率 (%) 52% 30% 40 33% 20 23% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年 Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644–658

mCRC患者的分层 第一类 转移瘤有可能切除 第二类 转移瘤不可切除，肿瘤负荷大 或肿瘤相关症状明显 第三类 转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢 强烈治疗 非强烈治疗 (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010

mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 临床表现 参 数 治疗模式  目标 仅有肝(± 肺) 转移 有可能切除 ±有限的 /局限的其他部位转移 可接受大手术 (年龄, 心脏/肺功能) 缩小转移灶 可获得的大多数有效方法  最大程度缩小肿瘤 (治愈?) 多发转移 快速进展 肿瘤相关症状/快速恶化的风险 伴发病允许强烈治疗 或没有严重伴发病的第3类群体 缓解率? 不增加毒性! 预防疾病进展 临床使用的多数有效方法  肿瘤缩小, 至少是可控制的 (很少治愈) 不可切除 无明显症状或无快速恶化风险 或 严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗) PFS 没有毒性 序贯治疗  长期稳定, 慢性疾病 (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010 13 13 13

mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 提高切除率； 创造治愈可能性 快速缩小肿瘤，控制症状 延缓进展；单药为主 临床表现 参 数 治疗模式  目标 仅有肝(± 肺) 转移 有可能切除 ±有限的 /局限的其他部位转移 可接受大手术 (年龄, 心脏/肺功能) 缩小转移灶 可获得的有效方法  最大程度缩小肿瘤 (治愈?) 多发转移 快速进展 肿瘤相关症状/快速恶化的风险 伴发病允许强烈治疗 或没有严重伴发病的第3类群体 缓解率? 不增加毒性! 预防疾病进展 临床使用的多数有效方法  肿瘤缩小, 至少是可控制的 (很少治愈) 多发转移(而且） 不可切除 无明显症状或无快速恶化风险 严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗) PFS 没有毒性 序贯治疗  长期稳定, 慢性疾病 (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010 14 14 14

mCRC: 不同的患者群体，不同的治疗策略 临床表现 参 数 治疗模式  目标 仅有肝(± 肺) 转移 有可能切除 ±有限的 /局限的其他部位转移 身体状况可接受大手术 (年龄, 心脏/肺功能) 缩小转移灶 可获得的大多数有效方法  最大程度缩小肿瘤 (治愈?) 多发转移 肿瘤快速进展 有明显症状/快速恶化的风险高 伴发病少允许强烈治疗 或没有严重伴发病的第3类群体 缓解率? 不增加毒性! 阻止疾病进展 临床使用的多数有效方法  肿瘤缩小, 至少转为可控制的 (很少治愈) 多发转移(而且） 不可切除 无明显症状或无快速恶化风险 或伴有 严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗) PFS 安全性好 序贯治疗  维持长期稳定, 转为慢性疾病 提供治愈可能！ 其实，对于非double-L部位的单发转移，快速进展但潜在可切除者，亦归类于A，如盆腔孤立肿块等 (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010 15 15 15

初始不可切除转移瘤的治疗流程 转化性评估 不可切除 转移瘤 潜在可转化 高效低毒治疗方案 不可转化 按晚期CRC原则处理 转化性 治疗 多学科 评估 可切除 手术 辅助化疗

初始不可切的mCRC患者 接受一线化疗后的切除率 Study Regimen No. Response rate (%) Resection rate (all pts) (%) Bismuth, 1996 5-FU/FA ± oxaliplatin 330 – 16 Wein, 2001 5-FU/FA 53 42 17 Giacchetti, 1999a 5-FU/FA ± oxaliplatin (cm) 151 59 51 Tournigand, 2004 FOLFIRI FOLFOX6 109 111 56 54 9 22 Pozzo, 2004, 2006a FOLFIRI 40 48 33 Ho, 2005a Irinotecan/5-FU/FA 55 10 Alberts, 2005a FOLFOX4 60 Tournigand, 2006 FOLFOX4 FOLFOX7 311 309 59 59 18 15 a,Selected patients ie those with liver metastasis only; bResection rate in patients with liver metastasis only Nordlinger B, et al. Eur J Cancer 2007;43:2037–2045

新的治疗方式如果可以提高治疗的缓解率，将有可能提高转移瘤的切除率。 缓解率越高，转移瘤切除率越高！ 新的治疗方式如果可以提高治疗的缓解率，将有可能提高转移瘤的切除率。 研究病例为非选择性 (实线) (r=0.74; p<0.001) 研究病例为选择性 (仅有肝转移，无肝外病灶) (r=0.96; p=0.002) 非选择性病例的Ⅲ期临床研究 (虚线) (r=0.67; p=0.024) Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311–9

是否有比 FOLFOX 或 FOLFIRI更好的治疗方案 EGFR antibodies – Crystal: FOLFIRI +/- Cetuximab – OPUS: FOLFOX +/- Cetuximab VEGF inhibition – Safety of bevicizumab

在随机对照研究中靶向药物+化疗的反应率 50% RR（%） FOLFOX+ BEVA 36% 38% 34.8% 34% 57.3% 70 60 50 40 30 20 10 RR（%） 36% 38% 34.8% 34% 57.3% 39.7% 44.8% FOLFOX FOLFOX-4 FOLFIRI FOLFIRI+ Erbitux IFL+ BEVA IF L NO16966 mCRC AVF2107g OPUS KRAS WT mCRC CRYSTAL 下面就具体介绍KRAS野生型患者接受爱必妥联合化疗治疗的疗效。先来看看有效率。多项研究均证实爱必妥能够通过个体化治疗，联合不同的化疗方案使KRAS野生型患者获得有效率的显著提高，可达57%，甚至更高。而mCRC患者接受贝伐单抗联合化疗方案的非个体化治疗，有效率只能达到38%-44%。 FOLFOX-4+Erbitux Van Cutsem et al. ASCO GI 2010, #281； Bokemeyer et al. ASCO GI 2010, #428；Booth C. J Clin Oncol. 2008;26(28):4693-4；Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. N Engl J Med. 2004;350(23):2335-42. 20

Erbitux能快速缩小肿瘤 CRYSTAL研究中KRAS野生型患者的8周肿瘤缩小 1.0 8周时 > 20% 肿瘤缩小 爱必妥 + FOLFIRI: 64% FOLFIRI: 45% 0.5 64% 45% Relative decrease at week 8 –0.2 –0.5 Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI –1.0 Merck Serono, Data on file

Erbitux能快速缩小肿瘤 OPUS研究中KRAS野生型患者的8周肿瘤缩小 wt, wild-type Piessevaux et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 398

Erbitux显著提高反应率从而显著增加切除率 R0 resection rate CRYSTAL OPUS Liver-limited disease ITT ITT KRAS wt 9.8 p=0.002 Patients (%) Patients (%) 4.7 4.1 2.4 FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI FOLFOX4 ERBITUX + FOLFOX4 FOLFOX4 ERBITUX + FOLFOX4 Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281); Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii4 [update to 710]; Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5:235 (Abstract No. 3001) (updated information presented); Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671

对于仅有肝转移的Kras野生型患者R0切除率更高 *Fisher’s exact test; †Cochran-Mantel-Haenszel test LLD, liver-limited disease Van Cutsem et al. ASCO GI 2011, Abstract No. 472

西妥昔单抗联合术前化疗治疗 不可切除CRC肝转移(CELIM研究) 手术无法切除 / ≥5 个肝转移灶 无肝外转移，既往无化疗 EGFR阳性/未检测 随机 FOLFOX + ERBITUX FOLFIRI + ERBITUX 治疗 8 个周期 (~4 个月) 不可切除 可切除 研究设计见图 可切除 继续治疗4个周期 切除 主要终点: 有效率 54 例患者/组 继续治疗6个周期 (~3个月) 2008 ESMO Poster

CELIM研究：有效率 FOLFOX6+ 西妥昔单抗 FOLFIRI+ KRAS 野生型 所有患者 n=52 n=53 n=67 n=105 CR/PR 85% 66% 79% 75% (44pts) (35pts) (53pts) (79pts) SD 11% 23% 13% 17% (6pts) (12pts) (9pts) (18pts) PD 4% 8% 6% (2pts) (5pts) (8pts) 有效率:西妥昔单抗联合FOLFOX和FOLFIRI的有效率分别为85%和66%，KRAS野生型患者，有效率为79% 2008 ESMO Poster

CELIM研究：切除率 FOLFOX6+西妥昔单抗 FOLFIRI+西妥昔单抗 所有患者 n=52 n=53 n=105 切除率 40% 43% 42% (21pts) (23pts) (44pts) R0 切除率 37% 34% 35% (19pts) (18pts) (37pts) 切除效率:西妥昔单抗联合FOLFOX和FOLFIRI的有效率分别为40%和43%， R0切除效率:西妥昔单抗联合FOLFOX和FOLFIRI的有效率分别为37%和34% 2008 ESMO Poster

POCHER study: ERBITUX + chemotherapy triplet in unresectable liver only ± lung disease Patients with unresectable liver metastases ± extrahepatic disease Resection Adjuvant therapy for 3–5 months (same schedule as preoperatively) Technically resectable ERBITUX + FOLFOXIRI ~ (n=43) for 3–5 months Technically unresectable 8 cycles Additional treatment for 3 months 研究主要重点：反应率 Patients with monolumen port received FOLFOXIRI + ERBITUX Garufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367 28

POCHER: 爱必妥联合三联化疗方案的高有效率及肝转移灶切除率 Response rate R0 resection rate 2-year OS rate Patients (%) 79 80 70 Patients (%) Patients (%) 60 63 58 50 40 30 20 10 Garufi C, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 367

XELOX/FOLFOX4 + 贝伐对比安慰剂 III期 一线研究 NO16966:切除率 所有患者 所有根治性外科手术 所有患者 根治性肝脏手术 仅有肝转移患者 根治性肝脏手术 p=0.24 p=0.81 20 15 10 5 20 15 10 5 20 15 10 5 12.3 11.6 8.4 6.3 患者 (%) 6.1 患者(%) 患者 (%) 4.9 n=59 n=43 n=44 n=34 n=26 n=24 贝伐 (n=699) 安慰剂 (n=701) 贝伐 (n=699) 安慰剂 (n=701) 贝伐 (n=211) 安慰剂 (n=207) XELOX/FOLFOX4 + 贝伐 XELOX/FOLFOX4 + 安慰剂 Okines A, et al. Br J Cancer 2009;101:1033–1038; Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:2013–2019 30

随机临床研究中化疗联合靶向治疗的 切除率对比（ITT人群） R0 切除率 FOLFOX + ERBITUX 9.8 OPUS KRAS wt FOLFOX 4.1 FOLFIRI + ERBITUX 5.1 CRYSTAL KRAS wt FOLFIRI 2.6 8.4 FOLFOX/XELOX + bevacizumab NO16966 6.1 FOLFOX + XELOX 2 4 6 8 10 12 14 患者 (%) Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671 Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008

随机临床研究中化疗联合靶向治疗的 切除率对比（LLD人群） R0 切除率 FOLFOX + ERBITUX 16 KRAS wt OPUS LLD FOLFOX 4.3 FOLFIRI + ERBITUX 13.2 CRYSTAL KRAS wt LLD FOLFIRI 5.6 FOLFOX/XELOX + bevacizumab 12.3 无显著差异 NO16966 LLD FOLFOX + XELOX 11.6 2 4 6 8 10 12 14 16 患者 (%) Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671 Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008

转化性化疗后的手术时机： 一旦转化，及早手术 60 CELIM：手术介入的时机 50 (%) 40 手术切除44例；5例探查 手术时机的中位时间：5.1月 手术前的中位化疗周期：8 切除率 30 20 10 2 4 6 8 10 12 14 月 Folprecht, Lancet Oncology 2010; Alberts, JCO 2005

转化性化疗后的手术时机：西妥昔单抗+化疗 试验/ 治疗方案 术前中位治疗时间 末次靶向药物剂量至手术时间 OPUS: FOLFOX + ERBITUX 21 周 2 周 CRYSTAL: FOLFIRI + ERBITUX N/A CELIM: FOLFIRI/FOLFOX + ERBITUX 8 疗程 (16周) 4 周 POCHER: Chrono-IFLO + ERBITUX 5 疗程 (10 周) Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671; Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417; Folprecht G, et al. Lancet Oncol;2010;11:38–47; Garufi C, et al. ECCO–ESMO 2009 Abstract No. P-6086

NCCN指南均推荐爱必妥用于 结直肠癌肝转移患者的治疗

联合爱必妥治疗，手术更安全 在术前或术后不需要中断治疗 不影响伤口愈合 不增加出血风险 术后并发症的发生未超出预期 此外，联合爱必妥治疗，手术切除肝转移灶更安全，因为：在术前或术后不需要中断爱必妥治疗；不会影响伤口愈合；不会增加出血风险；术后并发症的发生未超出预期。 Folprecht G, Gruenberger T, Hartmann JT, et al. Information presented at the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium 2009, San Francisco, USA. Abstract 296.

贝伐单抗的常见不良反应 不良反应 严重程度 胃肠道穿孔 发生率为0.3%-2.4% 伤口愈合综合征 导致术后伤口愈合的延迟，延长患者的住院时间 出血 轻度出血的发生率为20-40%；重度出血可导致死亡 高血压 最常见的不良反应，发生率为8%-67% 蛋白尿 近3%的患者会发生重度蛋白尿（CTC 3-4级），其中4级蛋白尿（肾病综合征）所致的肾损伤是不可逆的 血栓栓塞 动脉血栓事件发生率为3.8%，导致患者死亡的主要原因 接下来看一下另外一种分子靶向治疗药物-贝伐单抗的安全性，我们可以看到贝伐单抗常见的不良反应较多，常表现为胃肠道穿孔、伤口愈合综合征、出血、高血压、蛋白尿、血栓栓塞、等等。其中所致的4级蛋白尿（肾病综合征）所致的肾损伤是不可逆的；轻度出血的发生率可以达到20%-40%；胃肠道穿孔的发生率为0.3%-2.4%，一旦发生患者就要面临急症手术的风险。 药品说明书

贝伐单抗联合化疗 增加了不良反应的发生风险 临床研究 治疗方案 高血压（%） 出血（%） 胃肠道穿孔（%） 血栓事件（%） 蛋白尿 静脉 动脉 AVF2107g 贝伐单抗联合IFL 11.0 3.1 1.5 19.4 - <1 NO16966 贝伐单抗联合FOLFOX-4/XELOX 4 2 0.6 8 另外，从贝伐单抗的临床研究（AVF2107g、NO16966）中，我们也可以看到贝伐单抗联合不同的化疗方案治疗，会增加mCRC患者的不良反应发生风险。其中贝伐单抗联合IFL治疗，高血压的发生率就达到了11%，显著高于单用化疗治疗（P<0.01）。

两个靶向药物的比较 特性 Cetuximab Bevacizumab 靶点 EGF receptor VEGF protein 单药活性 有 ? 已注册 2nd /3rd , 1st ? 1st ，2nd ? 和FOLFIRI联合的RR ++ + 和FOLFOX联合的RR 围手术期应用 无特殊并发症 出血，伤口愈合障碍 特别毒性 痤疮样皮疹 高血压，血栓事件

爱必妥是唯一一个被NICE 推荐应用于mCRC 一线治疗的靶向药物 爱必妥联合FOLFOX或FOLFIRI 方案于2009年8月开始被推荐用 于有肝转移灶的结直肠癌患者的 一线治疗a 推荐治疗时间为16周 NICE 指南在许多国家 被高度认可 爱必妥是唯一一个被NICE 推荐应用于mCRC 一线治疗的靶向药物 aSupportive data from CRYSTAL and CELIM studies 40

爱必妥比贝伐具备更多的提高R0切除率的数据，且安全性更好！ mCRC 第一类患者: 治疗策略 爱必妥比贝伐具备更多的提高R0切除率的数据，且安全性更好！ 临床表现 参 数 治疗模式  目标 仅有肝(± 肺) 转移 有可能切除 ±有限的 /局限的其他部位转移 身体状况可接受大手术 (年龄, 心脏/肺功能) 缩小转移灶 可获得的大多数有效方法  最大程度缩小肿瘤 (治愈?) 多发转移 肿瘤快速进展 有明显症状/快速恶化的风险高 伴发病少允许强烈治疗 或没有严重伴发病的第3类群体 缓解率? 不增加毒性! 阻止疾病进展 临床使用的多数有效方法  肿瘤缩小, 至少转为可控制的 (很少治愈) 多发转移(而且） 不可切除 无明显症状或无快速恶化风险 或伴有 严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗) PFS 安全性好 序贯治疗  维持长期稳定, 转为慢性疾病 KRAS野生型患者 爱必妥+ 双药化疗方案 （FOLFIRI, FOLFOX ） 2 . 三药化疗方案 (FOLFOXIRI) 贝伐单抗 + 双药化疗方案 (FOLFIRI, FOLFOX, XELIRI, XELOX) KRAS突变型患者 三药化疗方案 (FOLFOXIRI) 贝伐单抗 + 双药化疗方案 (FOLFIRI, FOLFOX, XELIRI, XELOX) (Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107) Adapted in VanCutsem et al. Annals Oncol 2010 41 41 41

结论 在化疗的基础上加入ERBITUX 一线治疗KRAS wt mCRC患者 : 增加切除的可能 增加初始不可切患者的R0切除率 在CRYSTAL和OPUS研究中至少2倍的切除率 在CELIM研究中33%的R0切除率 这些获益并没有带来更多的副反应及并发症 这些结论必须通过多学科团队讨论制定 42 42