病因 Jay M.Fleisher

病因 ▪ 两种形式的医学研究 ▪ 实验室研究 ▪ 流行病学 ▪ 实验室工作阐述疾病的生物学机理 ▪ 流行病学在人群中检验实验室研究结果或者提供生物医学家什么是我们还不知道的 1、实验室的研究可以控制实验发生的环境 ---控制动物的饮食和所在的环境 2、流行病不能直接控制属于外界环境的人类 ---因此流行病学用特定的方法研究位于人群中的疾病并试图控制属于外界环境的不同的个体。 ---我们通过设计研究和统计学分析做到这一点。

术语“致病的”到底是什么意思？

举例#1—HIV和AIDS ▪ 流行病学通过免疫系统的缺陷确定新的疾病 ▪ 实验室研究确认病原体 ▪ 流行病学研究证实是此病原体引起疾病 ▪ 证实因果关系 1、并非所有暴露于HIV的人都产生抗体 2、在卫生保健工作者中，只有1%通过暴露于针头产生抗体 3、为什么？我们不知道所有的原因 4、因此甚至我们对于引起AIDS原因的认识是不完全的

实例#2—什么导致了MI(心肌梗塞） 流行病学综合实验室研究确认危险因子 ▪ 吸烟 ▪ 胆固醇 ▪ 高血压 ▪ 压力 ▪ 家庭遗传 ▪ 肥胖症 ▪ 其他 ▪ 以上哪种危险因子最关键？ ▪ 危险因子之间有何关联？ 什么导致了心肌梗塞？

因此： ▪ 病因问题并像最初看来那么简单 ▪ 因此，需要一个因果关系的统一概念

因果关系的统一模式

2个组分： ▪ 充分因子 ▪ 先于疾病 ▪ 如果此因子存在，经常*发生疾病 ▪ 必要因子 ▪ 先于疾病 ▪ 缺乏此条件，不可能引起疾病 ▪ 充分因子 ▪ 先于疾病 ▪ 如果此因子存在，经常*发生疾病 ▪ 必要因子 ▪ 先于疾病 ▪ 缺乏此条件，不可能引起疾病 应用因果关系的2个组分，我们可以为所有疾病的致病原因建立一个统一的框架。 *(译者注:这里的Always概率很大,可以理解为一定)

因果关系的4种模式

1. 必要且充分* 仅因子A 疾病 遗传因素 镰状细胞性贫血 * 罕见 如果此因子存在,经常发生疾病(译者注:这里的Always概率很大,可以理解为一定) 如果此因子不存在, 从来不发生疾病 大多数传染病并不会每个人都得, 不是所有过量吸烟者都得肺癌 此情况在医学界十分罕见，除了特殊的遗传疾病:如镰状细胞性贫血, 21三体综合症,也许还有HIV→ AIDS * 罕见

2. 必要但不充分 因子A 因子B 因子C + 疾病 + 每个因子都是必要的但是单独某个因子本身不足以引起疾病，所有因素都是必要条件，但是单独的，都不能导致疾病。 每个危险因子单独都不能导致疾病。 多因子共同作用时经常需要特定的时间顺序 比如：致癌作用: (引发因子必须在促进因子之前----译者注)

2. 必要但不充分-----举例 引发因子 + 癌症 潜伏期 + 促进因子 癌症的形成是一个多阶段的过程包括引发期和促进期 ---引发因子以某种方式破坏细胞 ---许多次的击打细胞以产生第一个癌细胞组成了潜伏期 ---最终促进因子将更多的细胞转变为癌细胞 促进因子

3 .充分但不必要 因子A 因子B 因子C 疾病 在此模式中每个每个因子都足以引发疾病，但引发疾病不需要所有因子（如果因素C不存在，疾病仍会发生） 在这个模式中每个危险因子都能在没有其他因子时引发疾病 与必要且充分模式不一样的是，引发疾病不需要必要因子 然而，是不是真的是充分因子还不知道因为在疾病引发过程中还有其他知道或不知道的辅因子。

3 .充分但不必要—举例 电离辐射 或 苯 白血球过多症 或 电磁场? 1.在这个模式中每个因子都能单独没有其他因子时引发疾病 2.如果暴露在足够强的电离辐射中,那么其他两个因子对于引发疾病就不必要 电离辐射,接触苯和电磁场单独都能引起Leukemia(白血球过多症) 然而,引发疾病过程中其他辅因子(?)、因子呢? 然而，在疾病形成过程中有没有其他的辅助因子呢？不是所有接触苯的人都会得Leukemia(白血球过多症) 电磁场?

4 .既不充分也不必要 因子A 因子C 因子E 因子B 因子D 因子F 疾病 + 和/或 + 和/或 + 1. 能解释当今大多数的慢性疾病的形成原因 2. 危险因子以我们不了解的协同方式引发疾病 3 .因此，没有因子能单独引发疾病（都不是充分条件），并非所有的因子对于引发疾病是必要的（只有少数亦能引发疾病） +

4 .既不充分也不必要---举例 吸烟 高血压 压力 胆固醇 家庭遗传 肥胖 心肌梗塞 + 和/或 + 和/或 + 1.危险因子怎样组合引起心肌梗塞？ 2.引发疾病是否需要所有危险因子？ 3.我们并不了解 4.如果我们看看所有危险因子，都不是充分条件，而且都不是必须的(都不是必要条件） +

因此： • 充分vs必要因果关系的概念为所有疾病的致病原因提供了理论框架 • 现实中我们如何判断一个危险因子确实为致病因?

评估致病因的标准 • 关联的时序性 • 关联的强度 • 剂量反应关系 • 结论的可重复性 • 暴露发生在疾病之前 • 关联的时序性 • 暴露发生在疾病之前 • 关联的强度 • 由相对危险度衡量（比率或者危险比率) • 剂量反应关系 • 暴露的剂量增加，得疾病的风险也增加 • 如:吸烟与肺癌 • 结论的可重复性 • 在其他研究中重复出结论 关联的时序性 :暴露于危险因子在发生疾病之前 多次研究证实关联的时序性必须存在 关联的强度:常由相对危险度衡量.相对危险度越高,说明此因子存在下越容易引起疾病

评估致病因的标准 • 生物学的合理性 • 某种关联是否符合我们对生物学的认知 • 有时我们对生物学了解很少或一无所知(“黑盒子”流行病学) • 生物学的合理性 • 某种关联是否符合我们对生物学的认知 • 有时我们对生物学了解很少或一无所知(“黑盒子”流行病学) • 一致性 • 排除其他可替代的解释 • 关联的特异性 • 剂量反应 生物学的合理性—有时我们知道,有时不知道 排除其他替代的解释:考虑其他可能的解释,并排除了这些可能 暴露终止:不暴露在危险因子中危险度降低 关联的特异性:特定的暴露只与某一疾病相关联—回到传染病理论—由先前因果关系的框架理论讨论得知此理论一般不适用 剂量反应关系是证明因果关系的强有力的证据

评估致病因的标准 • 生物学的合理性 • 某种关联是否符合我们对生物学的认知 • 有时我们对生物学了解很少或一无所知(“黑盒子”流行病学) • 生物学的合理性 • 某种关联是否符合我们对生物学的认知 • 有时我们对生物学了解很少或一无所知(“黑盒子”流行病学) • 举例--石棉沉着病与肺癌..只有理论基础 • 考虑可替代的解释 • 考虑到其他可能的解释，认真考虑或者排除此解释 • 暴露终止 • 如果暴露减少或消除,发生疾病风险降低 • 如 过量吸烟 • 关联的特异性 • 一特异危险因子只与一种疾病关联 • 对于传染病可以这么说，但不适用于慢性疾病 • 举例:吸烟与许多疾病相关

病因判断的标准 ▪ 与其他知识的一致性 ▪ 如果我们有其他关于此危险因子的知识应利用起来 ▪ 我们经常没有 ▪ 如： ▪ 与其他知识的一致性 ▪ 如果我们有其他关于此危险因子的知识应利用起来 ▪ 我们经常没有 ▪ 如： ▪ 暴露于电磁场中是Leukemia(非白血性白血病)可能的危险因子 ▪ 此结果是新发现，有关此研究的其他了解只有细胞内（体外）改变的研究 ▪ 又回到“黑盒子”流行病学

病因判断：吸烟与肺癌 ▪ 时序先后关系 ▪ 吸烟先于癌症 ▪ 生物学合理性？ ▪ 是 ▪ 具一贯持续性？ ▪ >36项研究 ▪ 时序先后关系 ▪ 吸烟先于癌症 ▪ 生物学合理性？ ▪ 是 ▪ 具一贯持续性？ ▪ >36项研究 ▪ 可替代的解释 ▪ ? ▪ 暴露终止 ▪ 是 ▪ 关联的特异性 ▪ 吸烟是肺癌的导火索 ▪ 关联的强度 ▪ 25x>25+香烟/天* ▪ 剂量反应 ▪ 是 *. 据估计80%的肺癌是吸烟造成

惯例来点幽默：

“嘿！我喜欢这个！…外表生脆，里面有嚼头！” 晕，那是爱斯基摩人的房子！ “嘿！我喜欢这个！…外表生脆，里面有嚼头！”