注射剂生产与检测技术 主讲教师：安万学

项目15：大输液的生产

学习任务—必备的理论 1、大容量注射剂质量要求 2、大容量注射剂生产工艺流程 3、大容量注射剂生产中存在的问题及解决办法 4、大容量注射剂生产工艺规程 5、大容量注射剂生产环境 6、大容量注射剂生产关键质量控制点

学习任务—技能训练 1、粉针剂生产操作 2、粉针剂批生产记录、清场记录填写 3、粉针剂生产设备操作、清洁维护

学习目标 知识 目标 能说出大容量注射剂的种类、质量要求 、包装容器种类 1 能讲述大容量注射剂的生产工艺流程 2 3 能说出大容量注射剂的生产环境要求 知识 目标 能说出大容量注射剂生产设备的名称、操作方法、维护保养； 4 5 能说出大容量注射剂的质量检查项目 www.themegallery.com

能严格执行注射剂可见异物检查标准操作规程 技能目标 1 2 3 4 5 能熟练、规范、安全地操作大容量注射剂生产设备生产出合格的大输液产品 能正确、真实地填写生产记录 能监控大容量注射剂生产过程中产品的质量 能分析、解决大容量注射剂生产过程中常见的质量问题 能严格执行注射剂可见异物检查标准操作规程 能阅读、执行批生产指令、岗位标准操作规程

案例1：人均输液8瓶 用量大、 质量不能有 半点差错 中国13亿人年人均输液8瓶，国家发改委有关人士近日透露：2009年全年中国输液用了104亿瓶，相当于13亿人口每个人输了8瓶液，远远高于国际上2.5-3.3瓶的水平。此消息传出，引起社会一片哗

案例2：大输液变色、异物

大输液”的称谓，起源于上世纪70年代的北京，是指100毫升以上的大容量注射剂。 案例3：大输液为何抵不过一瓶矿泉水？ 解决办法？ 价格低，质量有没有保证？ 大输液”的称谓，起源于上世纪70年代的北京，是指100毫升以上的大容量注射剂。 2007年，记者调查山东一些企业500毫升葡萄糖氯化钠注射液的出厂价在1．35元—1．45元。在大输液企业大打价格战的2004年，最低时只有0．85元。与一瓶矿泉水的批发价相差无几。

为什么要用大输液？ 优点？ 缺点？

批生产指令 年 月 日 指令号 产品 名称 代号 规格 生产 批号 数量 部门 开始生产日期 结束生产日期 主配方 原辅料消耗定额

请判断以下大输液类型

大输液典型处方分析 例1：5%葡萄糖注射液 处方： 注射用葡萄糖 50g 1%盐酸 q.S 注射用水 加至1000ml 请分析处方中葡萄糖、盐酸、注射用水的作用 典 型 制 剂 处 方 分 析 1 主药 调PH 溶剂

5%葡萄糖注射液 制法：葡萄糖加煮沸的注射用水，使成50%～60%浓溶液，加盐酸调pH值至3.8～4.0，加浓溶液量的0.1%（g/ml）活性炭，混匀，煮沸约15分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至全量，测定pH值及含量合格后，反复滤至澄明，灌装封口，115℃、30分钟热压灭菌。 典 型 制 剂 处 方 分 析 1

处方分析2---静脉注射用脂肪乳 例2：静脉注射用脂肪乳 处方： 油相 注射用大豆油 100g 卵磷脂（精制） 12g 注射用水加至 1000ml 请分析处方中大豆油、卵磷脂、甘油、注射用水的作用？ 典 型 制 剂 处 方 分 析 2 油相 乳化剂 渗透压

静脉注射用脂肪乳 制法：适量注射用水，加热至55℃，加磷脂搅拌分散。甘油用注射用水溶解，0.2µm微孔滤膜滤过后加入。大豆油0.2µm微孔滤膜滤过后加入，搅拌均匀。初乳液用40µm微孔滤膜滤过，高压乳匀机两次乳化。搅拌下加水至足量，调pH值。经10µm滤膜滤过、充N2、灌封。旋转高压灭菌器121℃，F0为20min灭菌。 典 型 制 剂 处 方 分 析 2

讨论 输液剂的主要类型有那些？ 如何保证其质量安全？ 上述典型制剂的制备中需注意那些问题？

大输液生产工艺流程

玻璃瓶 ---生产工艺流程图

塑料瓶---生产工艺流程图

塑料袋---生产工艺流程图

硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、无毛口 ；瓶口圆整光滑 大输液制备—容器处理 硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、无毛口 ；瓶口圆整光滑 玻璃输液瓶 质量要求 常用规格 100、250、500ml 处理 新瓶—水洗和碱洗 旧瓶—不得使用

大输注主要洗瓶设备 STQA 玻璃输液滚筒式洗瓶机 QSP90 全自动厢式洗瓶机 SHQC10玻璃输液瓶超声波清洗瓶机 SHQ10I 行列式玻璃输液瓶清洗机

理瓶机 1、圆盘式理瓶机 靠固定的拨杆将运动着的瓶子拨向转盘周边，引导至输送带上。 图 圆盘式理瓶机 图 圆盘式理瓶机 1.转盘；2.拨杆 3.围沿；4.输送带

等差式理瓶机 1.玻璃瓶出口； 2.差速进瓶机； 3.等速进瓶机

滚筒式清洗机

滚筒式清洗机工作位置示意图 碱液冲 热水冲 碱液冲 常水冲 热水冲 毛刷冲 回收蒸馏水冲 注射用水冲 图4-40 滚筒式清洗机的工作位置示意图

箱式洗瓶机原理 一般有直接水洗、酸洗、碱洗等，最后用微孔滤膜过滤的注射用水洗净

箱式洗瓶机 超声波洗瓶机

塑料瓶—清洗 质量要求： 无毒 质轻、机械强度高 耐热、耐水、耐腐蚀 化学稳定性强 可热压灭菌 材料：PVC和非PVC 处理：纯化水冲洗，再用注射用水洗

内层为聚乙烯，中层为聚酰胺，外层为聚丙烯。不需加通气管，减少污染。 塑料袋—清洗 内层为聚乙烯，中层为聚酰胺，外层为聚丙烯。不需加通气管，减少污染。 质量要求 无毒、质轻、耐压、不易破损 耐热性差、透湿、透气，影响药液稳定 处理：纯化水荡洗2～3次，灌入约150 ml纯化水，塞紧袋口，热压灭菌（0.5 kg/cm2）30 min，临用前将袋内水倒掉，滤过的注射用水荡洗2～3次，甩干后备用。

橡胶塞—清洁处理 质量要求 富于弹性及柔软性、耐溶不污染药液 化学稳定性强、可热压灭菌 无毒、无溶血性 种类：硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等 处理：稀酸、碱洗，水洗，注射用水煮沸30min，置新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用

大输液配制 配液 稀配和浓配 可加０.０１-０. ５%针用活性炭 　吸附热原、脱色和助滤作用　

大输液过滤 与安瓿剂基本相同 一般用陶瓷滤棒、玻璃滤棒、板框式压滤机、微孔钛滤棒或滤片、预滤膜预滤。 预滤时，滤棒先吸咐一层活性炭，并反复回滤到滤液澄明合格。 滤过过程不随便中断，以免冲动滤层。 板框式过滤器 （或砂滤棒） 预滤或初滤 垂熔玻璃滤器 精滤 微孔滤膜 精滤 加压三级滤过装置

大输液灌封 药液灌注 塞橡胶塞 轧铝盖

量杯式负压灌装机 计量杯 硅橡胶管 该机由药液量杯、托瓶装置及无级变速装置三部分组成。 盛料桶中装有10个计量杯，量杯与灌装套用硅橡胶管连接，玻璃瓶进入托瓶装置由凸轮控制升降，灌装头套住瓶肩形成密封空间，通过真空管道抽真空，药液负压流进瓶内。 真空 灌装头 瓶托 图4-42 量杯式负压灌装机 1．计量杯；2．进液调节阀；3．盛料桶；4．硅橡胶管；5．真空吸管；6．瓶肩定位套；7．橡胶喇叭口；8．瓶托；9．滚子；10．升降凸轮 38

计量泵示意图 单向阀 计量泵是以活塞的往复运动进行充填，常压灌装。 单向阀 计量原理同样是以容积计量。 首先粗调活塞行程，达到灌装量，装量精度由下部的微调螺母来调定。 单向阀 活塞 计量缸 灌装管 活塞升降板 微调螺母

T型塞塞塞原理图 真空吸孔 弹簧 夹塞爪 当夹塞爪抓住“T”型塞。 玻璃瓶瓶托在凸轮作用下上升，密封圈套住瓶肩形成密封区间。 真空吸孔使瓶内成负压； 瓶子继续上升，夹塞爪对准瓶口中心，外力和瓶内负压吸力下将塞插入瓶口。 “T”型塞 密封圈 “T”型塞塞塞原理图

翻塞杆机构 翻塞杆图 1.顶杆；2.铰链；3.弹簧； 4.爪子；5.芯杆 普遍设计为五爪式翻塞机，爪子平时靠弹簧收拢。 翻塞时，翻塞爪插入橡胶塞，由于下降距离的限制，翻塞芯杆抵住胶塞大头内径平面，而翻塞爪张开并继续向下运动，达到张开塞子翻口的作用。

轧刀示意图 轧刀示意图 1.凸轮收口座；2.滚轮；3.弹簧；4.转销；5.轧刀；6.压瓶头 轧盖时瓶不转动，轧刀机构沿主轴旋转，又作上下运动。 凸轮收口座下降，压瓶头抵住铝盖平面，滚轮沿斜面运动，使三把轧刀（图中只绘一把）向铝盖下沿收紧并滚压，即起到轧紧铝盖作用。

大输液灭菌 配制到灭菌不超过4h 输液瓶装输液：115℃、68.6kPa 30min。 塑料袋装输液：109℃、45min 灭菌条件：大容器F0值大于8分钟，常用12分钟 灭菌应逐渐升温，一般预热20～30分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆作。灭菌后，放出锅内蒸汽，待锅内压力与大气相等后，才缓慢(约15分钟)打开灭菌锅门，绝对不能带压操作。

灭菌设备

回转式水浴灭菌柜 热交换器 回转内筒 控制系统 用于脂肪乳输液和其他混悬输液剂型的灭菌。 循环水从上面和两侧向药液瓶喷淋，药液瓶随柜内筒旋转，药液传热快，温度均匀，确保灭菌效果。 全套装置由柜体、旋转内筒、减速传动机构、热水循环泵、热交换器、工业计算机控制柜等组成。工业计算机控制灭菌柜循环水通过热交换器加热、恒温、冷却。循环水从上面和两侧向药液瓶喷淋，药液瓶 随柜内筒旋转，药液传热快，温度均匀，确保灭菌效果。 图7—66 回转水浴式灭菌柜工艺流程 1．回转内筒；2．减速机构；3．执行阀；4．工业计算机控制系统 热交换器 回转内筒 控制系统 45

大输液的包装 输液瓶包装机 输液贴包装机 ZP-400ST型软袋（塑瓶）大输液包装机

大输液生产环境要求 基本上同小容量注射剂要求。 主要分为一般生产区和洁净区。 洁净区有A、B、C、D四级

二、大输液联动生产线 贮瓶台 轧盖机 灌装机 洗瓶机组 外洗机 送瓶机组 加塞翻塞机 灭菌柜 贴签机 灯 检 包 装 灯 检 包 装 图4-34 大输液生产联动线流程图

大输液生产线

生产工艺合理吗？

大输液质量要求及检查 无菌、无热原、澄明度--更应特别注意 pH在保证疗效和稳定的基础上力求接近人体（PH4-9） 渗透压为等渗或偏高渗 不能引起血象的任何异常变化 不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。 不得添加任何抑菌剂，贮存中稳定。

大输液质量检查--可见异物检查 可见异物检查（澄明度检查，50μm以上粒子）：输液成品应澄明，不得含有可见异物，如白点、浑浊、玻璃屑、纤维、色点及其他异物。 人工目检—灯检 机器检查

大输液质量检查--不溶性微粒检查 100ml以上的静脉滴注 除另有规定外，每ml中含10μm以上的微粒不得超过12粒，含25μm以上的微粒不得超过2粒。 显微镜计数、库尔特计数仪、微粒分析仪、光阻法

库尔特计数仪 著名的库尔特原理：悬浮在电解液中的颗粒随电解液通过小孔管时，取代相同体积的电解液，在恒电流设计的电路中导致小孔管内外两电极间电阻发生瞬时变化，产生电位脉冲。脉冲信号的大小和次数与颗粒的大小 和数目成正比。

微粒分析仪—光阻法

ZWF-J6激光注射液微粒分析仪 （测试范围：2um-50um ） 微粒分析仪---激光分析仪 ZWF-J6激光注射液微粒分析仪 （测试范围：2um-50um ）

大输液生产过程中常见问题及解决办法 染菌和热原反应 1、染菌后输液的变化：出现霉团、云雾状、浑浊、产气等现象。 2、染菌原因：主要生产过程中污染、灭菌不彻底、瓶塞松动漏气等。 3、使用过程污染 解决方法：防污染是关键。

可见异物与不溶性微粒---澄明度问题 主要微粒有炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、玻璃屑等 原因 1、原辅料质量：可能含不溶性杂质、有关物质 如葡萄糖含有蛋白质、糊精等。 2、 输液容器与附件：来自橡胶、玻璃 如橡胶中有害增塑剂DEHP 3、生产工艺及操作：暴露操作、过滤灌封不合要求、容器和管道不净，注射用水的质量、输液包装材料不洁和脱落等解决

可见异物与不溶性微粒---澄明度问题 原因： 4、贮存过程：封口不严，玻璃瓶质量不佳，药液侵蚀玻璃，药液透过隔离膜与胶塞接触等。 还有其他办法吗？ 原因： 4、贮存过程：封口不严，玻璃瓶质量不佳，药液侵蚀玻璃，药液透过隔离膜与胶塞接触等。 5、使用过程：无菌操作不严、配液、输液器输液管不净或使用不当。 解决办法： 1、原辅料要求质量必须符合规定 2、针对性采用：层流洁净技术、微孔滤膜滤过等 3、使用终端滤器。（0.8 μm孔径）

大输液关键质量控制点

任务策划 说方案

任务实施

任务检查

任务评价 说结果、找差距