高血压药物治疗 的原则和方案 西安交通大学医学院 吕卓人

提高高血压药物治疗的 合理性、技巧性是当务之急 我国高血压的 知晓率为44.7%， 治疗率为28.2% 控制率仅8.1% 原因不在于无法获得药物，而应归咎于治疗不力！

一、高血压药物治疗的原则 1997年美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第六次报告（JNC-VI） 1999年世界卫生组织/国际高血压联盟（WHO-ISH）高血压治疗指南 1999年英国高血压学会高血压防治指南 中国高血压防治指南 2003年欧洲高血压和心脏学会高血压治疗指 2003年美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告（JNC-VII）

高血压药物治疗的原则 联合用药与个体化治疗 高血压药物治疗方案 固定小剂量复方制剂 按需联合用药治疗方案

1．开始使用高血压药物的时间 收缩压持续≥160mmHg或舒张压持续≥100mmHg者，应开始降压药物的治疗。

2. 抗高血压初始药物的选择 2003European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension J Hypertens 2003;21:1011-1053 抗高血压治疗的主要益处来自于血压的下降 证据表明不同类型的抗高血压药在某些作用或对特殊的人群可有不同，特别是个体差异可不同 作为初始和维持治疗的抗高血压药物为：利尿剂、-阻滞剂、CCB、ACE-I和ARB 强调一线用药也许是不适时宜的，因为要达到目标血压多需要2种或2种以上降压药的联合用药

3. 从小剂量开始 先从小剂量开始，以减少不良反应 降压药的不良反应为剂量依赖性的 当剂量从小逐渐增加到中等量时，药效也逐渐 增加，到中等量后药效增加就很小，而不良反应 和毒性可呈对数级增加。 应为病人确定一个最小的有效量，既达到控制血压的目的，又将不良反应降得最低。

4.合理的联合用药 Dickerson的研究显示，应用单一的抗高血压药（利尿剂、β受体阻滞剂、ACE-I、长效钙拮抗剂）血压降至<140/90mmHg水平的比例约39%，降至<135/85mmHg的比例仅20%。 HOT、UKPDS也证明要严格控制血压，约70%的患者需联合使用二种及二种以上降压药。目标血压越低，联合用药的比例及药物种类越多。

HOT study: 目标血压大多数能够逐步达到， 但多数需要联合用药。 3种或3种以上 药物联用 (30%) 两种药物联用 (40%) 单剂治疗 (30%)

UKPDS: 需要多少药物控制血压 控制不严格 严格控制血压 2 个药物 (23%)  3个以上 2 个药物 (27%)  3 个以上 (44%)  3 个以上 (8%) 0 或 1 个药物 (69%) 1个药物 (29%) UKPDS 38. BMJ 1998; 317:703-713

使用小剂量不同作用机制降压药的联合，其协同作用不仅可增加降压效果，而且同时可使不良反应率降低及不良反应程度减小。 如果第一个药物的疗效不理想，通常宜加用小剂量的第二种降压药（不同类型），而不是加大第一种药物的剂量。

5. 使用长效降压药 长效降压药（谷峰比值>50%）每天服用一次，能持续24小时的降压效果，包括防止清晨血压急剧升高，起到平稳降压，保护靶器官，减少心脑血管事件发生的危险。 可提高患者治疗的依从性。 Greenberg汇总了26项临床研究的结果：每日3次用药与每日1次相比，坚持用药的比例分别为52%和73%。

6. 全面降低心血管危险 高血压患者的心血管危险不仅取决于血压水平，还取决于同时存在的危险因素的数量和程度。 在药物治疗高血压的同时要改变患者不良的生活方式，消除不利于心理和身体健康的行为和习惯。 对于危险因素、靶器官损害及并存的临床情况应进行评估和危险分层，并干预所有可逆性的心血管危险因素（如吸烟、肥胖、异常脂蛋白血症或糖尿病），适当处理并存的临床情况。 减少高血压的心脑血管危险，降压是第一位的。

7．目标血压 JNC VII： 大多数高血压患者的目标血压为<140/85mmHg 2003年欧洲高血压和心脏学会高血压治疗指南： 积极降压，应<140/90mmHg，如能耐受可降得更低； 糖尿病患者应<130/80mmHg。 WHO-ISH和中国高血压防治指南： 青年、中年人或糖尿病患者降压至理想或正常血压（<130/85mmHg） 老年人至少降至正常高值（<140/90mmHg）最妥。

二、联合用药与个体化治疗 利尿剂 β受体阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I） 钙拮抗剂（CCB） 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） 关注降压药，却忽略对降压治疗方案的研究或没有引起足够的重视。

2. 联合用药与个体化治疗 五、六十年代就开始联合应用降压药，如利血平+氢氯噻嗪（HCTZ）。 七十年代越来越多固定配方的复方制剂用于临床。国内以利血平、氢氯噻嗪、肼屈嗪等组成的复方降压片、复方降压胶囊使用非常广泛。 七十年代末提出并强调以足量、单一药物开始的阶梯治疗（stepped care）和个体化治疗（individual therapy），逐渐淡化了联合用药。

阶梯治疗 从小剂量的单一药物开始，逐渐增加剂量到中等、大剂量； 如果第一种药物未取得满意的降压效果，则更换另一种药物，并调整剂量。 第一阶梯：利尿剂或β受体阻滞剂 第二阶梯：β受体阻滞剂、利血平、甲基多巴和肼屈嗪、哌唑嗪； 第三阶梯：肼屈嗪和利尿剂； 第四阶梯：胍乙啶、苄甲胍、异喹胍。 基本原则是在前三个阶梯中，必须用一个利尿剂。

早期阶梯疗法的主要缺点 长期使用利尿药普遍出现低血钾、高尿酸血症； MRC试验5年观察结果：12%发生阳萎，14%糖耐量异常。 早期的阶梯疗法均以利尿剂为首选药，忽视了高血压的异源性，妨碍了选择性药物治疗。 七、八十年代以利尿剂和β受体阻滞剂为主的抗高血压的临床试验尚未能令人信服地证明能减少冠心病的发生率和死亡率。

新的阶梯疗法 新药CCB与ACE-I对血脂有良好作用，而且无水钠潴留的副作用，推荐为新的第一阶梯药。 自小剂量开始，剂量加到出现不良反应为止。 此时可转移到另一类第一线药或减少第一个药的剂量而加上另一类药。

针对药效学和药理学特点所确立的个体化治疗 心率快提示交感神经兴奋性高，可选用β阻滞剂； 高血压按血浆肾素水平分型，高肾素型者选用ACE-I；低肾素型、盐敏感者，有水钠潴留倾向，优先考虑利尿剂； CCB或利尿剂可能对老年高血压更有效； ACE-I或β阻滞剂可能对年青人降压效果较好。 事实上上述的推测与实际降压效果并不完全一致。

多项大型临床研究结果显示，患者随机服用一种降压药（利尿剂、β受体阻滞剂、ACE-I、CCB、ARB），各种药物将舒张压控制在<90mmHg的成功率没有明显差异；各类降压药按一般推荐剂量，降低血压的作用大体相似。 经安慰剂校正后，SBP下降7~13mmHg及DBP下降4~8mmHg，降压幅度相同，所产生的减少心脑血管事件危险的作用在不同类降压药之间的差别并不显著。

治疗前血压>160/100mmHg或具有多项危险因素，往往需要使用3种以上的降压药，才能使血压控制在<130~135/80~85mmHg。 PRATIK研究将14066名高血压患者按危险因素分成三组： 第一组无危险因素，血压控制率(<140/90mmHg) 为42.9%； 第三组危险因素3个或3个以上，血压控制率27%； 血压控制者中需联合用药的比例第一组为34.2%，第二组为43.5%，而第三组达55.8%。 因此，有充分的理由应该把更多的注意力集中在治疗方案的研究和选择上。

事实上，在高血压的病因、发病机制、病理生理、靶器官损害及其危险因素等方面并没有完全搞清 尚无一批作用机制不同、安全有效降压和保护靶器官的降压药物供选择 目前降压治疗不可能真正针对“个体”，实际上处于针对“群体”的状态。 治疗方案的研究和选择是符合目前的实际情况，具有重要的临床指导意义。

三、高血压药物治疗方案 （一）固定小剂量复方制剂 不同作用机制的小剂量药物联合，比大剂量单药的降压效果好，血压控制率可由50%左右提高到70%左右，而不良反却明显减少，与安慰剂相近。 固定剂量的组合，目前认为有效的有：①ACE-I+利尿剂、②ARB+利尿剂、 ③CCB+利尿剂、④β阻滞剂+利尿剂、⑤CCB +ACE-I等。

固定剂量的复方制剂体现了合理联合用药，可明显提高疗效和安全性，而且使用方便、依从性好，并能降低支出，提高成本/效益比。 固定了联合用药的种类和剂量，不能根据临床情况灵活地进行调整。譬如并发心力衰竭，需要增加利尿剂的剂量，要对ACE-I或/和β受体阻滞剂的剂量进行滴定和递增，固定剂量的复方制剂就难以适应这种临床需要。

（二）按需联合用药治疗方案 1988年美国高血压普查治疗委员会推荐可随不同病情灵活选药的新阶梯式用药程序（individualized step-care therapy for hypertension） 在许多研究高血压治疗的临床试验中提出了按需联合用药的治疗方案

HOT（Hypertension Optimal Treatment） 研究的五步治疗方案 第一步 5mg波依定 第二步 5mg波依定+小剂量ß-阻滞剂或ACEI 第三步 10mg波依定+小剂量ß-阻滞剂或ACEI 第四步 10mg波依定+大剂量ß-阻滞剂或ACEI 第五步 10mg波依定+大剂量ß-阻滞剂或ACEI +小剂量利尿剂或其他药物

LIFE（Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study） 的四步方案 第一步 氯沙坦50mg或阿替洛尔50mg 第二步 氯沙坦或阿替洛尔50mg+HCTZ 12.5mg 第三步 氯沙坦或阿替洛尔100mg+HCTZ 12.5mg 第四步 氯沙坦或阿替洛尔100mg+HCTZ 12.5~25mg+其他降压药

INSIGHT（International Nifedipine once-daily Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment） 试验的五步方案 第一步 硝苯地平控释片（拜新同）30mg 第二步 拜新同60mg 第三步 拜新同60mg+阿替洛尔25mg或依那普利5mg 第四步 拜新同60mg+阿替洛尔50mg或依那普利10mg 第五步 拜新同60mg+阿替洛尔50mg或依那普利 10mg+其他降压药

SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol trial) 第一步 伊贝沙坦150mg或阿替洛尔50mg 第二步 伊贝沙坦300mg或阿替洛尔100mg 第三步 伊贝沙坦300mg或阿替洛尔100mg +HCTZ 12.5~25mg 第四步 伊贝沙坦300mg或阿替洛尔100mg+非洛 地平5~10mg

SHEP(Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program) 第一步 氯噻酮12.5mg 第二步 氯噻酮25mg 第三步 氯噻酮25mg+阿替洛尔25mg或利血平0.05mg 第四步 氯噻酮25mg+阿替洛尔50mg或利血平0.1mg

1. 首选药物和从小剂量开始 上述临床实验选用的首选药各不相同，但无论选哪一类药，第一步均为小剂量。 JNCVII强调噻嗪类利尿剂应该用于大多数无并发症的高血压患者（单用或合用），某些具有高危因素的患者可选用其他类降压药。 欧洲高血压治疗指南强调抗高血压治疗的获益主要源于血压降低本身，因此各种抗高血压药物（利尿剂、β-阻滞剂、ACE-I、CCB和ARB）均可作为首选药，可根据患者的具体情况由医师选用。

2. 分步达到目标血压 不管分四步还是五步，都体现分阶段的联合用药和逐步递增剂量的指导思想。 虽然每步间隔的时间不等，但间隔期均较长，以达到平稳降压的目的，减少不良反应，提高耐受性。

3. 不同类别降压药的联合应用 不同类别降压药的联合，可增强降压效果，降低不良反应的发生率。 JNC VII主张利尿剂用于联合治疗方案。 利尿剂均能与β受体阻滞剂、ACE-I、CCB或ARB合用，在降压疗效、减少临床事件发生及耐受性不亚于其他药物，而且价格低廉。 JNC VII提出：患者血压比目标水平高20/10mmHg以上，初始治疗即应采用两种药物的联合治疗，其中一类药物是噻嗪类利尿剂。

4. 分步组合药物和滴定剂量 药物的组合和剂量的滴定可根据临床情况和医师的经验调整，体现了相当的灵活性。 使联合用药更趋于合理，也更能充分发挥联合用药的优势。

5. 两种方案的差别 主要区别在第二步：①采用两种小剂量不同作用机制 降压药的联合；②采用加大首选药物的剂量。 WHO-ISH高血压治疗指南： 如果对单一药物有较好反应，但血压未能达到目标，应当在能够很好耐受的情况下增加该药物的剂量。 合理的联合用药通常宜加用小剂量的第二种降压药(不同类型)，而不是加大第一种药物的剂量，目的是使两种药物都使用小剂量，而尽可能减少不良反应。

尽管临床试验按其研究目的设计干预方法可能有一定的局限性，但是获得了良好效果临床试验的治疗方案，显然为规范临床治疗具有实用的参考价值。 然而，针对高血压治疗方案的研究还很少，有待于循证医学的证据，以及在临床实践中积极地不断总结经验。