2017/3/21 结构生物学简介

为什么要研究结构？ 结构与性质 结构与功能

结构与功能 功能  结构

结构与功能 结构  功能 双格石研磨盘，新石器时代，绘画用具 小口细颈球腹罐，早期金属时代，水器或酒器 双格陶调色盒，新石器时代，绘画用具 小口尖底陶瓶，新石器时代，汲水工具

结构与功能 链霉菌胰蛋白酶 牛胰蛋白酶 人弹性蛋白酶 Class: All beta proteins Fold: Trypsin-like serine proteases barrel, closed; n=6, S=8; greek-key duplication: consists of two domains of the same fold Superfamily: Trypsin-like serine proteases

结构生物学的研究内容 关于结构生物学的定义： ——The structures of life, Alisa Zapp Machalek Structural biology: A field of study dedicated to determining the detailed, three-dimensional structures of biological molecules to better understand the function of these molecules. ——The structures of life, Alisa Zapp Machalek 结构生物学是以生命物质的精确空间结构及其运动为基础来阐明生命活动规律和生命现象本质的学科，其核心内容是蛋白质及其复合物、组装体和由此形成的细胞各类组分的三维结构、运动和相互作用，以及它们与正常的生物学功能和异常病理现象的关系。 ——后基因组时代中的结构生物学，王大成 结构生物学的研究手段、内容和目的

结构生物学诞生的科学背景 19世纪后半叶至20世纪初生物学的发展 生物学研究的进展迫切需要揭示核酸和蛋白质的结构和功能 孟德尔遗传定律的建立 发现DNA是遗传物质 DNA组成的分析 酶学的发展 生物学研究的进展迫切需要揭示核酸和蛋白质的结构和功能 19世纪末20世纪初物质结构理论和技术的发展 量子力学，量子化学，化学键理论，分子轨道理论 X射线结构分析，原子光谱，分子光谱，磁共振谱，光电子能谱 理论和技术的进展已经可以测定无机和有机小分子的化合物结构 生物大分子的结构与功能研究提上日程

结构生物学的历史、现状和发展趋势 结构生物学的发展历史 结构生物学的研究现状 结构生物学的发展趋势 结构生物学的诞生（-1957） 早期发展（1957-1967） 全面发展时期（1967-1987） 加速发展时期（1987-2000） 后基因组时期（2000-至今） 结构生物学的研究现状 结构生物学的发展趋势

结构生物学的发展历史 结构生物学的诞生 1912年，劳埃（M.F.Laue）发现了晶体的X射线衍射现象 1895年, 伦琴（W.K.Rontgen）发现了X射线 1934年，伯纳尔（Bernal）拍摄到胃蛋白酶晶体的X射线衍射照片 1953年，佩鲁茨（M. Perutz）建立同晶置换方法用于解决蛋白质晶体的结构问题 1953年，沃森（J. Watson）和克里克（F. Crick）建立DNA双螺旋结构模型 1959年，坎德润（J.C.Kendrew）获得6Å分辨率的肌红蛋白晶体结构；佩鲁茨（M. Perutz）获得5 Å分辨率的血红蛋白晶体结构

结构生物学的发展历史 早期发展（1957-1967）—技术手段的成熟时期 肌红蛋白、血红蛋白(1959，剑桥)、溶菌酶（1965，剑桥）、胰凝乳蛋白酶A（剑桥）、核糖核酸酶S（耶鲁）、核糖核酸酶（布法罗）、羧肽酶（1967，哈佛）的结构相继解出 蛋白质晶体学（大分子晶体学）趋于成熟

结构生物学的发展历史 全面发展时期（1967-1987）—注重结构与功能关系研究 1969年，对酶的结构与功能关系研究已经可以揭示酶的催化机理和专一性、血红蛋白的氧合机理和变构效应 1971年，经过晶体结构分析的蛋白质在功能上已经有5个大类： 呼吸和氧化还原蛋白，连接酶，糖酵解和中间代谢的酶，大分子结合蛋白，激素和抗体 1971年，专门储存大分子结构数据的数据库Protein Data Bank建立 1972年，正式提出了结构生物学的名称（?） 方法和技术不断改进，测定的蛋白质结构的数量稳定增长，几乎每年都有10-40个高分辨率结构问世，1987年PDB中结构数达到273个 1968年，电子晶体学与电镜三维重构方法建立；1975年，重构了细菌视紫红质7Å分辨率的三维结构 1971年，二维核磁共振概念提出；1983年用2D-NMR方法解析了胰高血糖素多肽的溶液构象 1974年，首次在蛋白质晶体学中应用同步辐射

结构生物学的发展历史 加速发展时期（1987-2000）—结构数目呈指数增长趋势 结构测定技术进一步发展 多波长反常散射法（MAD）的建立（1988） 低温数据收集技术（1990） 第三代同步辐射仪建成（1997） 900MHz核磁共振谱仪建成（1998） 结构测定的速度加快，结构数目呈指数增长： 1988年，129个/年（~1个/3天） 1995年，3.3个/天 1997年，5.1个/天 2000年，8个/天 研究范围已经涉及到大多数重要的生命活动，对生命过程的分子机理研究达到了前所未有的深度和广度

结构生物学的发展历史 后基因组时期（2000-） 结构生物学与基因组学的交叉 发展高产晶体学和大规模NMR技术 促成了一个新的学科领域：结构基因组学 发展高产晶体学和大规模NMR技术 复杂结构和动态过程成为研究热点 对药物靶标的结构测定和基于结构的药物设计成为热点

结构生物学的研究现状 结构生物学是生命科学的前沿和主流 分子生物学的每一个前沿突破都与结构生物学密切相关 结构生物学已渗透到生物学的各个相关领域 结构生物学的研究范围已经涉及大多数重要的生命活动，对生命过程的分子机理的阐明达到了前所未有的深度和广度 结构生物学越来越紧密地与人类健康和疾病相关 “构象病”的分子机理阐明 基于结构的理性药物设计 结构测定在加速发展

PDB Content Growth

PDB Holdings List: 18-Feb-2003 84.6% 15.4% 90.1% 4.1% 5.7% 0.09%

结构生物学的发展趋势 战略性重要地位 结构基因组学领域的国际协作 实现快速、自动、批量结构测定，复杂结构和动态过程研究将成为热点 查明“构象病”的结构机理，开辟防治相关疑难病症的新途径 批量发现药物靶标，基于结构的理性药物设计渐成创新药物主流

结构生物学的研究方法 分子生物学 多维核磁共振波谱学 大分子X射线晶体学 生物化学 电子晶体学和电镜三维重构 扫描隧道显微术 各种谱学方法 大分子计算机模拟技术 计算生物学 生物信息学

三种主要研究方法的比较 优点：分辨率高，测定分子大； 缺点：需要制备单晶，有相位问题 X-射线晶体学 核磁共振波谱学 优点：溶液构象，无相位问题；缺点：限于较小的蛋白质分子（目前MW<40kDa） 电子晶体学和电镜三维重构 优点：不需大单晶，无相位问题；缺点：目前分辨率尚不如前二者高

结构生物学在“后基因组时代”中的重要性 战略性关键地位 揭示人类疾病分子机理的基本途径 创新药物设计和开发的重要基础

为什么要研究生物大分子的结构？ 阐明生物大分子的结构与功能关系，揭示生命过程的详细的分子机制。 揭示蛋白质的折叠规律，破译第二遗传密码。 实用价值：用于开发新药、新材料和新的诊断方法。