第十一章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 制药教研室

第一节 概述 肿瘤(Cancer,tumor)分为良性肿瘤和恶性肿瘤。 良性肿瘤称为瘤； 第一节 概述 肿瘤(Cancer,tumor)分为良性肿瘤和恶性肿瘤。 良性肿瘤称为瘤； 恶性肿瘤根据发生部位不同，可分为：癌, 肉瘤, 母细胞瘤, 白血病。 良性肿瘤和恶性肿瘤的主要差别： 良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移； 恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖快，侵入周围组织，即转移。

抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤药，也叫抗癌药。 抗癌药的分类 按作用机理可分为三类： 1）直接作用于DNA，破坏DNA结构和功能的药物； 2）干扰DNA和核酸合成的药物； 3）抗有丝分裂，干扰蛋白质合成的药物。

第二节 直接作用于DNA的药物 直接作用于DNA的药物有： 烷化剂 金属铂配位物 DNA拓扑异构酶抑制剂等

一、烷化剂 也称生物烷化剂，是使用最早非常重要的一类。 作用机制：能在体内形成亲电活泼中间体或亲电性基团，与生物大分子（主要是DNA ）中富含电子的基团（-COOH、-OH、-SH、-NH2）共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。 缺点：对增殖较快的正常细胞也同样产生抑制，如对骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞的抑制，可产生恶心、呕吐、脱发等严重的副作用。

烷化剂按化学结构可分为： 氮芥类 乙撑亚胺类 甲硫酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 三氮烯咪唑类等

（一）氮芥类 β-氯乙胺类化合物的总称 基本结构：分为烷基化和载体两部分 烷基化部分—抗肿瘤活性的功能基，形成亲电性基团； 载体部分—改善吸收、分布，提高选择性，提高抗肿瘤活性，也影响药物毒性。

氮芥类烷化剂的类型： 采用不同的化学结构的载体，就形成不同的氮芥类型，主要有： 脂肪氮芥 芳香氮芥 杂环氮芥 氨基酸氮芥

1、氮芥类的作用机理

X－，一般是DNA上鸟嘌呤和胞嘧啶碱基的亲核中心，烷基化后能抑制DNA的合成，阻止细胞分裂。 脂肪氮芥是强烷化剂，对肿瘤细胞有很大的杀伤力，但选择性低，对增殖较快的正常细胞毒性也大。

2、氮芥类药物及其发展 盐酸氮芥，最早应用于临床，为脂肪族氮芥，烷化作用强，毒性高； 盐酸氧氮芥，氧分散了氮上的电子云密度，因此烷化性能差，但毒性也小。

芳香氮芥 由于苯环和N原子间形成共轭，烷化作用减弱，毒性减小。发现羧基和苯环之间碳原子为3，如苯丁酸氮芥，抗肿瘤效果好。

氨基酸氮芥 用天然化合物氨基酸作载体，以提高抗肿瘤药物的和肿瘤细胞的亲和力，减少对正常组织细胞的毒害。得到的以苯丙氨酸为载体的美法伦（溶肉瘤素），目前仍广泛用于临床。

用甾体激素作载体，因肿瘤细胞中存在着甾体激素的受体，可提高药物对肿瘤细胞的选择性。如将雌二醇引入氮芥中，得到的磷酸雌莫司汀等。

总之，氮芥类抗肿瘤药的发展主要是通过改变载体， 1）减少氮芥中N原子的电子云密度，使氮芥的烷化能力适当减弱，减少对正常细胞的毒性； 2）增加药物对肿瘤细胞的选择性，提高抗肿瘤活性，同时亦减少毒副作用。

3、氮芥类的典型药物： （1）氮甲（甲酰溶肉瘤素） 化学名：（+）-N-甲酰-对-[双（β-氯乙基）氨基]-苯丙氨酸

性状：本品为白色或淡黄色结晶性粉末，熔点150-155℃，遇光变为红色。 临床用途：对精原细胞瘤、恶性淋巴瘤有效。 特点：由于酰化作用使得甲酰溶肉瘤素的毒性低于溶肉瘤素（美法伦），并且脂溶性增高，可口服给药，而溶肉瘤素只能注射给药。

2、环磷酰胺（癌得星，Cyclophosphamide） 化学名：N,N-双（β-氯乙基）-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-胺-2-氧化物-水合物

环磷酰胺的水溶液在弱酸介质中（pH4-6）不稳定，磷酰基水解，加热时，分解加快。 环磷酰胺在体外几乎没有抗肿瘤活性。它的抗肿瘤活性是在体内的肿瘤细胞内转变为磷酰氮芥后产生的。

（二）乙撑亚胺类 氮芥类是通过转变为乙撑亚胺才与细胞成分的亲核中心起到烷化作用。 乙撑亚胺类药物分子中直接含有乙撑亚胺基。 1、发展 最早应用的乙撑亚胺类药物是三乙蜜胺（Triethylenemelamine，TEM）。 三乙蜜胺的治疗作用与毒性与盐酸氮芥相似，毒性较大。

六甲蜜胺（Hexamethylmelamine，HMM,17-18）结构与TEM极为类似，但不属于烷化剂。其抗癌作用是通过干扰肿瘤细胞核酸的合成。

乙撑亚胺的磷酰胺衍生物 抗肿瘤作用增强，毒副作用减少。 临床应用的主要有替哌(Tepa)和噻替哌(Thiotepa)。

乙撑亚胺醌类 苯醌类化合物可干扰酶系统的氧化-还原过程，能抑制肿瘤细胞的有丝分裂，因此合成了一类苯醌与乙撑亚胺基结合的乙撑亚胺醌类。 苯醌与乙撑亚胺的N原子连接，形成共轭体系，N上电子云密度减低，烷化能力适当降低，毒性减弱。

应用于临床的主要有亚胺醌（癌抑散，Solaziquone，17-21）、三亚胺醌(Triaziquone，17-22）、卡波醌(Carboquone，17-23) 等。

（三） 甲磺酸酯及多元醇类 非氮芥类烷化剂，对慢性粒细胞白血病疗效较好。 双甲磺酸酯（双功能烷化剂），其分子中的亚甲基数为1-8个，当亚甲基数为4个时，抗肿瘤活性最强。 如白消安（Busulfan）： CH3O2SO-CH2CH2CH2CH2-OSO2CH3

作用机制：甲磺酸酯基极易离去，形成正碳离子，正碳离子与DNA中鸟嘌呤碱基结合，形成交联结构，从而毒害肿瘤细胞。

多元醇衍生物类：主要是卤代多元醇药物， 如二溴甘露醇（Dibromomannitol,DBM） 二溴卫矛醇（Dibromodulcitol，DBD）, 脱水卫矛醇(Dianhydrogalactitol,DAG)。

二溴甘露醇和二溴卫矛醇在体内与人血清接触后，脱去溴化氢，形成环氧化物而起烷化作用。 脱水卫矛醇就是二溴卫矛醇脱去溴化氢而得到的产物。对白血病的作用比二溴卫矛醇强三倍。

(四) 亚硝基脲类 具有β-氯乙基亚硝基脲结构： ClCH2CH2N-CONHR NO 具有广谱抗肿瘤活性，发展较快。 由于结构中的2—氯乙基具有较强的亲脂性，因而这类药物易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤，其主要副作用为迟发性和累积性的骨髓抑制。

卡莫司汀（Carmustine, BCNU） 化学名：1,3-双-（β-氯乙基）-1-亚硝基脲 化学稳定性：酸性介质中稳定，碱性介质中不稳定，分解是放出氮和二氧化碳。 作用：适用用于脑瘤及转移性脑瘤，急性白血病和何杰金氏病。

亚硝基脲类的通法合成： 以β-氨基乙醇和脲在二甲基甲酰胺（DMF)中加热缩合，生成2- 恶唑烷酮，再和相应的胺作用（卡莫司汀的合成是继续用β-氨基乙醇生成双β-羟乙基脲），再以二氯亚砜作氯化剂氯化，最后在无水甲酸中以NaNO2亚硝基化即得。

提问：如何合成洛莫司汀（17-34）？ 以环己胺与2-恶唑烷酮作用，生成1-β-羟乙基-3-环己脲。

二、金属铂配合物 最早用于临床的铂络合物是顺铂。 顺铂（Cisplatin, 顺氯氨铂） 顺式-二氯二氨合铂，反式异构体无抗肿瘤活性。 作用机理： 使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。

顺铂的特点： 顺铂已被公认为是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 顺铂在室温条件下对光对热稳定，270℃分解成金属铂。 临床供用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干粉。完整的安瓿室温贮存的半衰期是2年，冰箱贮存半衰期是4年。 临用前以注射用水溶解，注射给药。 但顺铂的水溶性差，缓解期短，大剂量对肾脏有毒性。

为克服上述缺点，用不同的胺类（乙二胺、环己二胺、环戊胺）和不同的酸根（无机酸、有机酸）于铂（Ⅱ）络合，合成了一系列的铂络合物。 如卡铂（Carboplatin,顺式-环丁二羧酸二氨络铂），对肾脏毒性小。

三、博来霉素类 博来霉素类抗肿瘤药物是一类天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素，这类药物直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞死亡。

四、作用于DNA拓扑异构酶的药物 DNA拓扑异构酶(Topo)是细胞的一种基本核酶，在许多与DNA有关的遗传功能中显示重要作用，例如：与细胞的复制、转录及有丝分裂有关。 在天然状态时， DNA分子是以超螺旋的形式存在，在复制和转录时，DNA拓扑异构酶催化DNA的超螺旋状态与解旋状态拓扑异构体之间相互转换。更重要的是DNA拓扑异构酶在催化超螺旋DNA链解旋时，使DNA分子中的结合位点暴露，从而使参与复制或转录的各种调控蛋白发挥作用。

根据作用机制不同，拓扑异构酶分为拓扑异构酶I (Topo I)和拓扑异构酶II(Topo II)。 Topo I催化DNA单链的断裂—再连接反应：先切开双链DNA中的一条链，使链末端沿螺旋轴按拧松超螺旋的方向转动，尔后将切口接合； Topo II则同时切断DNA双链，使一段DNA通过切口，然后断端按原位连接而改变DNA的超螺旋状态。 DNA拓扑异构酶的发现以及抗肿瘤药物对其作用的研究已成为抗肿瘤药物研究的新靶点。

（一）作用于Topo I的抗肿瘤药物 喜树碱(17-42)，羟基喜树碱(17-43) 具有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。但毒性较大，水溶性较差。

拓扑替康(17-46)是一个半合成的水溶性喜树碱衍生物。主要用于转移性卵巢癌的治疗。对小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌的疗效也比较好。

（二）作用于Topo II的抗肿瘤药物 1、嵌入型抗肿瘤药物 某些抗肿瘤药物可以通过插入到DNA相邻的碱基对之间，以嵌入的形式与DNA双螺旋形成可逆的结合。从而DNA与Topo II形成的复合物僵化，最终使DNA断裂而达到治疗肿瘤的目的。

（1）放线菌素D(更生霉素)

（2）阿霉素类 阿霉素类属蒽环类抗肿瘤抗生素，是20世纪70年代发展起来的。多柔比星(阿霉素，17-47)和柔红霉素(17-48)是该类药物的代表。

蒽环类抗肿瘤药的构效关系： ①A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要，C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用。 ②C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若9，10位引入双键，则使A环结构改变而活性丧失。 ③若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力下降，而活性丧失。

N－O－O三角形环状结构的药效基团 cheng氏在研究某些天然和合成的抗肿瘤药物（如丝裂霉素，喜树碱等）的结构关系时，提出了N－O－O三角形环状结构为药效基团的设想， N-O-O三个电负性原子都具有孤对电子。

cheng氏认为： 该三角结构可能与生物大分子的有关受体结合 导致某些酶的活性中心被抑制或某些生物膜的通透性被改变 使具这种结构的药物易于进入肿瘤细胞从而产生抗肿瘤活性。 依据N－O－O三角形环状结构的药效基团的设想，设计了新的蒽醌类抗肿瘤药物。

米托蒽醌 以蒽醌为母核，用2-羟乙基-氨乙基-氨基侧链代替氨基糖，减小了心脏毒性，并且含两个N-O-O三角形结构基团，抗肿瘤活性是阿霉素的5倍。

第三节 干扰DNA合成的药物 该类药物又称为抗代谢抗肿瘤药物，为通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。通常分为； 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物

一、嘧啶拮抗物 （一）尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快。根据电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最好。

氟尿嘧啶（5—氟尿嘧啶，5-Fu） 本品抗瘤谱比较广，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对治疗结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。

用氟原子取代尿嘧啶中的氢原子后，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C—F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，能在分子水平代替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶抑制剂。

氟尿嘧啶的合成是用氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化，得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐，再与甲基异脲缩合成环，稀盐酸水解即得本品。

(二)胞嘧啶衍生物 在研究尿嘧啶构效关系时发现：将尿嘧啶4—位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶的衍生物，亦有较好的抗肿瘤作用。如阿糖胞苷。

盐酸阿糖胞苷 本品在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷（Ara-CTP）发挥抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。主要用于治疗急性粒细胞白血病，与其它抗肿瘤药合用可提高疗效。

阿扎胞苷 本品在体内转化为氮杂胞嘧啶核苷酸掺入RNA和DNA，形成非功能性的氮杂RNA和DNA ，影响核酸转录过程，抑制DNA和蛋白质的合成。主要用于治疗急性粒细胞白血病，对结肠癌、乳腺癌也有一定的疗效。

二、嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。

磺巯嘌呤钠（溶癌呤） 本品为白色鳞片状结晶，无臭。遇酸性和巯基化合物极易释放出巯嘌呤，这对肿瘤可能有一定的选择性，因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高。

巯嘌呤(6-MP，17-69)为嘌呤类抗肿瘤药物，结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6—硫代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止肌苷酸转变为腺苷酸，抑制DNA和RNA的合成。用于各种急性白血病的治疗。

但6-MP水溶性较差，我国学者从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使S—S键断裂形成水溶性R-S-SO3-衍生物中受到启发，合成了磺巯嘌呤钠，增加了药物的水溶性，也克服了6—MP的其它缺点。

磺巯嘌呤钠和巯嘌呤的合成都是以硫脲为起始原料，首先合成次黄嘌呤，然后再硫代生成6—MP。6—MP用碘氧化生成二硫化物，再和亚硫酸钠作用得到一分于磺巯嘌呤钠和一分子6—MP。

三、叶酸拮抗物 叶酸(17-73)是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。己合成多种叶酸拮抗剂。如氨基蝶呤(白血宁17-74)和甲氨蝶呤(17-75)主要作用于二氢叶酸还原酶，效用较好，已用于临床。氨基蝶呤主要用于银屑病的治疗。

甲氨蝶呤（MTX） 本品与二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎。

第四节 抗有丝分裂的药物 药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段(M期)，可抑制细胞分裂和增殖。 第四节 抗有丝分裂的药物 药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段(M期)，可抑制细胞分裂和增殖。 在有丝分裂的中期，细胞质中形成纺锤体，分裂后的染色体排列在中间的赤道板上。 到有丝分裂后期这两套染色体靠纺锤体中微管及其马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。在有丝分裂的末期到达两极的染色体分别形成两个子细胞的核。

抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，从而阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制自己分裂和增殖。 微管是细胞内的丝状结构。所有真核细胞都存在微管，它是中空管状的蛋白，称作微管蛋白，有α和β两个亚基。除在有丝分裂中起作用外，还有多种功能，对维持细胞形态，固定细胞器位置，参与细胞的位移活动和细胞内物质的运输等起重要作用。

秋水仙碱 系从百合科植物秋水仙中提取得到的生物碱，是典型的抗有丝分裂药物。

秋水仙碱结构中的C环是与微管蛋白结合的部位。在微管蛋白二聚体上有一个与秋水仙碱相结合的高亲和位点。这个结合位点在α亚基和β亚基之间。当秋水仙碱与该结合位点结合后，阻止微管蛋白的聚合反应，阻止纺锤丝形成，染色体不能向两极移动，最后因细胞核结构异常而导致细胞死亡。当细胞内3—5％的微管蛋白与秋水仙碱结合成复合物时，细胞分裂就被阻断。

长春碱类抗肿瘤药 系由夹竹桃科植物长春花分离得到的具有抗癌活性的生物碱。主要有长春碱(17—78)和长春新碱(17-79)。长春碱用于治疗各种实体瘤，而长春新碱主要用于治疗儿童急性白血病。

长春碱类抗肿瘤药物在与微管蛋白结合时，与未受损的微管蛋白在“生长末端”有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管。另外，长春碱类药物在微管壁上有一个低亲和力的结合位点，可诱使微管在细胞内聚集形成聚集体。 通过上述作用，长春碱类药物可使肿瘤细胞停止于分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。

紫杉醇(17-82) 最先是从美国短叶红豆衫的树皮中提取得到的一个有紫杉烯环的二萜类化合物，主要用治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。

紫杉烷类药物的抗肿瘤作用机制是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增殖。这和秋水仙碱、长春碱类诱导微管解聚的作用正好相反。

紫杉烷类药物和微管蛋白的结合位点总是发生在已成为聚合状态的微管上，不是发生在游离的微管蛋白二聚体上，这一点也和秋水仙碱及长春碱类药物不同。

紫杉特尔（17-83） 半合成紫杉烷类抗肿瘤药物，其水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结、直肠癌以外的其它的实体瘤都有效。

复习思考题 1、举例说明直接作用于DNA的抗肿瘤药物有哪几类。 2、写出甲氨蝶呤的分子式，并说明其抗癌机理。 3、写出卡莫司汀的合成路线。