乙肝的防治：热点 难点 观点 上海中医药大学附属曙光医院 王灵台

慢性肝炎—21世纪的挑战 ³8% - High HBsAg Prevalence <2% - Low 2-7% - Intermediate <2% - Low [SLIDE 41, SLIDE 42] Global Patterns of Chronic HBV Infection, Geographic Distribution of Chronic HBV infection* Approximately 45% of the global population live in areas with a high prevalence of chronic HBV infection (> 8% of the population is HBsAg‑positive); 43% in areas with a moderate prevalence (2%‑7% of the population is HBsAg‑positive); and 12% in areas with a low prevalence (< 2% of the population is HBsAg‑positive). In high prevalence areas, the lifetime risk of HBV infection is >60%, and most infections are acquired at birth or during early childhood when the risk of developing chronic infection is greatest. In these areas, because most infections in children are asymptomatic, very little acute disease related to HBV occurs, but rates of chronic liver disease and liver cancer in adults are very high. In moderate prevalence areas, the lifetime risk of being infected is 20%‑60% and infections occur in all age groups. Acute disease related to HBV is common in these areas because many infections occur in adolescents and adults; however, the high rates of chronic infection are maintained mostly by infections occurring in infants and children. In low prevalence areas, the lifetime risk of infection is <20%. Most HBV infections in these areas occur in adults in relatively well defined risk groups. *(Note: The map of HBsAg prevalence generalizes available data and patterns may vary within countries.)

2002～2006年病毒性肝炎发病数 乙肝 丙肝

2002～2006年病毒性肝炎死亡人数 乙肝 丙肝

我国慢性病毒性肝炎的危害性 HBV感染率：9.09％，HCV感染率：3.2％ 每年新发病毒性肝炎：130万例 CHB的5年肝癌发生率6～15％ CHC的肝癌年发生率2～7％ 慢肝失代偿期、肝硬化五年病死率14～20％和70～86％ 每年乙肝相关疾病和肝癌死亡人数34万 慢性病毒性肝炎的直接经济损失约500亿/年 CHB 1.26万元/年 HLC 2.28万元/年 HCC 1.89万元/年

慢性乙肝难以治愈的原因 病毒因素 cccDNA 宿主因素 免疫异常 特殊(复杂)的发病机制 缺乏特效的抗病毒药物

尚未解决的技术问题 乙肝动物模型 理想的细胞株（HepaRG） cccDNA的检测 特异性免疫指标 肝外HBV的检测

目前治疗慢性病毒性肝炎的难点 一、抗病毒治疗 不符合“防治指南”适应症患者的处理 治疗过程中的不良反应 对免疫耐受患者的处理（慢性HBV携带者） 对HBV耐药变异的处理 对不完全应答患者的处理（HBsAg/HBeAg血清转换） 最佳的疗程及剂量 优化的治疗方案（联合用药） 不宜应用西医抗病毒患者的处理（肝硬化、糖尿病、甲亢等）

关于cccDNA cccDNA是长期持续HBV慢性感染的关键因素 cccDNA 的半衰期3370天（HBVDNA半衰期1.2天） 动物模型试验表明：抗病毒治疗后感染细胞 cccDNA水平不会下降

乙肝自然史各时期肝内均有cccDNA HBeAg+ 平均 1.4copies/cell HBeAg- 平均 0.01copies/cell HBsAg转换后 0.002copies/cell cccDNA水平与肝内总HBVDNA和血清HBVDNA 水平密切相关 血清可检测出cccDNA？肝炎活动期 PBMC内存在cccDNA，HBV肝外复制场所？

彻底清除肝内cccDNA需14-15年 cccDNA的减少与血清HBsAg滴度下降同步， 因此HBsAg水平可作为前者的替代性检测指标 HBsAg自然转阴率<2% HCV感染者HCV自发清除率约20-45%

抗病毒治疗需要解决的问题 Who —什么人需要抗病毒治疗(ITS) What —什么药物治疗 When —什么时候开始抗病毒治疗 （Life-Long or Long-term） Wrong —什么是不正确的治疗

理想的抗病毒药物 强大且持久的抗病毒效应 改善生化、血清学及组织学 安全、方便 无（低）耐药产生 良好的成本效益比

聚乙二醇干扰素的疗效 HBeAg阴性乙肝经PEGSAYS48周治疗后，生化学 应答率（59％）和病毒学应答率（41％），并能 维持到治疗后2年 HBeAg+ 乙肝应用PEG-INF治疗48周，HBsAg 血清转换率9-11% HBeAg-乙肝应用PEG-INF治疗48周，HBsAg 血清转换率5%

核苷类药物的应用情况

不同乙肝治疗药物间的疗效比较 Dienstag JL,et al,Clin Drug Invest 2007;27(1):35-49

HBeAg阳性患者接受替比夫定和拉米夫定治疗52周时的疗效比较 52周时的应答 替比夫定 n＝147 拉米夫定 n=143 P值 血清HBVDNA与基线值相比下降的log10平均值（copies/ml） -6.3 -5.5 <0.001 HBVDNA PCR检测不到的患者比例（％） 67 38 < 0.001 ALT复常率¶ （％） 87 76 0.015 治疗应答率 85 62 HBeAg转阴率§ （％） 31 20 < 0.047 HBeAg血清转换率§ （％） 25 18 0.137 原发治疗失败率（％） 4 ¶计算基线时血清ALT>1xULN的患者（替比夫定组142例，拉米夫定组135例） §计算基线时HBeAg阳性的患者（两组均为138例）

具有抑制乙肝病毒复制作用的中成药 （部分） 苦参素注射液（片） 苦参碱注射液 叶下珠制剂 双虎清肝颗粒 朝阳丸 灭澳灵 肝龙胶囊

具有抑制乙肝病毒复制作用的中成药 （部分） 华蟾素注射液 板蓝根注射液 乙肝清热解毒颗粒（片、胶囊） 肝毒净颗粒 复肝康颗粒 复方树舌片 颐泰清肝解毒片 澳泰乐颗粒

具有抑制乙肝病毒复制作用的中成药 （部分） 肝必复胶囊 金珠肝泰舒胶囊 虎驹乙肝胶囊 草仙乙肝胶囊 健肝灵胶囊 楼莲胶囊 茵莲清肝合剂 黄萱益肝散

检测HBVM的临床意义 HBVDNA ①HBV复制状态与水平 ②抗HBV的选择与预测（应答/变异） ③抗病毒疗效 HBeAg HBeAb ④影响终点结局的独立因素 HBeAg ①HBV复制状态与水平 ②抗病毒治疗的疗效(动态/定量) ③更改抗病毒方案的依据 HBsAg ①乙肝治疗的最终目标（HBsAg HBsAb ） ②cccDNA的替代性指标

关于拉米呋啶 LAM治疗4月后 HBVDNA水平仍>4log copies/ml 应考虑换药 应加用ADV LAM不适应用于初治肝硬化患者 LAM的最短疗程应大于30月 LAM应答停药后，如HBVDNA上升1log 应加用或改换抗病毒药物 LAM联合派罗欣治疗可显著降低HBVDNA和 HBsAg水平（18％v5％）

抗病毒治疗耐药术语 病毒学突破----HBVDNA持续超过治疗过程中取 得首次应答后浓度最低值1log 生化学突破----治疗过程中取得首次应答后血清 ALT水平持续升高 基因型耐药----HBV聚合酶变异，对治疗敏感性 降低 表型耐药----体外药敏检测证实的病毒株对药物 敏感度下降

核苷类药物治疗的病毒耐药情况 LAM （5年） 69％ ADV （5年） 29％ ETV （4年） <1％ （初治） L－dT （2年） 22％

防治耐药发生的建议 强效的抗病毒药物 提高耐药基因屏障，避免单药序贯治疗 治疗对象的选择 初治 复治 失败 提高患者的依从性

新的抗病毒药物 HBV 替比呋啶（Telbivudine） 替诺福韦（Tenofovir） LB80380 Maxy-alpha HCV SCH503034（HCV丝氨酸蛋白酶活性抑制剂） Valopicitabine(NM283) (特异性抑制HCVRNA 的NS5B聚合酶而阻断HCV复制) Vertex（蛋白酶抑制剂） Valeant（利巴韦林新制剂） 螺旋酶抑制剂？

影响乙肝治疗效果的五个“要素” 长 大 联 早 选

免疫控制期-----慢性HBV携带者/非活动性HBsAg携带者 （60％） ALT正常 HBeAg- HBVDNA- 慢性乙肝的免疫状态分期 免疫耐受期-----无症状 ALT正常 （5％） HBVDNA高滴度 肝细胞炎症反应极轻 免疫清除期-----临床症状出现 ALT （10％） HBeAg HBeAb 免疫控制期-----慢性HBV携带者/非活动性HBsAg携带者 （60％） ALT正常 HBeAg- HBVDNA- 免疫逃避期-----HBVDNA低滴度 ALT波动 （25％） 前C区或核心启动子区突变

（M & W）方案正确吗？ Yes or No （M & W & M ） 方案正确吗？

免疫耐受状态患者的处理依据 组织学检查相当部分为慢性肝炎 HBsAg和HBVDNA是影响乙肝预后 的独立因素 免疫耐受状态不可能永久保持 符合中医“治未病”的观点

HBVDNA （+） ALT<2ULN 的慢乙肝 患者肝组织学检查结果 炎症 75% （HbeAg+）----68% (HBeAg‐)

需要考虑的问题 中医药治疗可能出现的不良反应 对HBV变异/耐药的影响 中、西医二法治疗产生的未知效应

抗病毒药物的选择 HBVDNA <107+ALT>2ULN+Gene B/C— PEGINF 短期（< 6月）治疗患者（如化疗妊娠者）— LVD HBVDNA 水平 （<106） -- ADV/中药制剂 其他——ETV

治疗性乙肝疫苗现状 “乙克” 上海 Ⅱb期试验 多肽疫苗 三军大 Ⅱa期试验 高剂量乙肝疫苗（60ug/ml） 广州 Ⅱb期试验 双质粒HBVDNA疫苗 广州 申报中

小结 “积极”的方案-----聚乙二醇干扰素 “无奈”的选择-----核苷类似物 耐药是核苷（酸）类药物共有的 特征，所有这类药物最终都将出 现耐药 未来的希望-----中西医结合方案（免疫重建）

二、保肝治疗 难治性黄疸的症状处理（重型肝炎、胆汁郁积） 治疗过程中的转氨酶反跳 失代偿期肝病患者的处理（药物或手术）

三、抗肝纤维化 有效的药物（中、西药） 合适的治疗时间 疗效的评估（肝组织学检查）

四、其他尚未明确的问题 慢性病毒性肝炎的发病机制 乙肝特异性免疫反应的检测 影响慢性肝炎预后的相关因素及其临床意义 有效中成药的开发及中药治疗慢性肝炎的疗效机理 中西医结合治疗方案的探索

防治病毒性肝炎的几点认识 病毒性肝炎的治疗策略应是建立在 免疫调节基础上的抗病毒方案 影响疗效的关键因素是患者的免疫状态 与疾病的时限 干扰素治疗病毒性肝炎的主要机理是其 免疫调控作用 未来防治病毒性肝炎的重点应放在免疫 调控环节

不可能制订一种适用于所有乙肝患者的通用方案 个体化治疗将是疗效最大化的关键 寻求最佳方案，变“无期”为“有期” 从慢性肝脏病而不是作为传染病来考虑慢性乙肝 的治疗策略

病毒性肝炎的研究重点 HBV疫苗免疫策略和新型疫苗的研发 乙肝临床治疗方案的研究和优化 HBV感染自然史及发病机制的研究 新型免疫疗法及药物靶位点的研究 预测疗效、判断预后相关的诊断及监测的研究 建立乙肝实验室监测和研究的技术平台 建立乙肝诊治的示范县、示范区、示范点 研制新一代丙肝诊断试剂和建立HCV流行株

建议和对策 加强宣传，正确认识病毒性肝炎（医务人员与肝炎 患者） 合理的治疗对象 合理的治疗方法 合理的治疗目标 联合用药 序贯用药 （间断用药）

未接受正规治疗或 治疗无效或失败 停药后一年以上，肝功能正常，HBsAg HBsAb，肝组织学复常 “发达” “小康” “温饱” “贫困” HBVDNA HBeAg － － 治疗期间肝功能正常，HBVDNA HBeAg HBeAb － － ＋ 治疗期间肝功能正常HBVDNA HBeAg － － 未接受正规治疗或 治疗无效或失败

建议和对策 学习、掌握和执行《病毒性肝炎防治指南》 提倡综合治疗 抗病毒为主—保肝—调控免疫 抓“关键” 分“阶段” 求“全效”

中医药可以干预的情况 单纯的中医药治疗（EBM） 西医的协同治疗（增效/减毒） 不宜接受西医治疗者 西医治疗失败者（无效/复发） 免疫耐受期患者 HBV发生变异/耐药者 不愿/无力接受西医治疗者 肝移植术前后的辅治

中、西医药物治疗乙肝的市场调查 中医药的认知度：89％ 91％ 93％ 国内九大城市调查结果 （2006年2月、6月、8月） 2月 6月 中医药的认知度：89％ 91％ 93％ 国内九大城市调查结果 2月 6月 8月 西药 25％ 29.77％ 40％ 中药 42％ 29％ 26％ 中西药

中、西医药物治疗乙肝的市场调查 （2006年2月、6月、8月） 国内九大城市调查结果

中药治疗肝炎效果评价比较 安全性 63% 接受性 32% 性价比 29% ALT复常率 22% 组织学改善 21% 肝癌发生率 20% 持续应答率 20% 血清转换率 15% 耐药性 12% 抑制HBVDNA 10%

中药治疗肝炎效果评价比较

慢性病毒性肝炎的治疗策略 建立在免疫调控基础上的可持久抑制病毒、提高生活质量、改善最终结局的个体化方案。

中西医结合治疗慢性肝炎的设想 借鉴、运用循证医学的原则和方法、正确评估疗效、设计方案 优势互补、有机结合、提高疗效 多靶点、分阶段的原则，根据慢肝的病情、病性和个体特点 采用不同作用方式和机理的治疗措施、重视整体疗效，组织“联合舰队”攻克难关

中西医结合治疗慢性肝炎的设想 优化方案、分清主次、先后、合理用药 如抗病毒＋抗病毒（W+W）； 抗病毒＋保肝（W+E）；

中西医结合治疗慢性肝炎的设想 加强科研、探讨机理、多学科合作攻关（临床、生化、免疫、微生物、病理、药理等），从不同角度对有效制剂作用机理进行研究，有利于从理论上、学术上提高和发展。

作为一种侵犯全球五亿以上人群的疾病，世界卫生组织认为，世界上所有决策者包括医师、政府和非政府组织，其首要的紧急任务是：在提高对乙型肝炎和并行肝炎的认知，以及终止现在人类造成极大威胁的这一疾病的传播方面做更多工作。 肝炎无国界。控制肝炎是21世纪的重大挑战。 ——世界卫生组织欧洲办事处主任Marc Danzon在第三届世界肝炎 认知日新闻发布会上的讲话

部分观点 纯属己见 仅供参考

曙光医院肝病大楼外景