老年癫痫的诊断 与治疗 中山大学附属第一医院神经科 陈子怡 周列民

为何重视老年癫痫？ 发病率和患病率高于成年人群其他年龄段 症状性癫痫的比例高于其他年龄段的成年人群，病因多样 临床表现复杂，可不典型 诊断较困难，常因误诊而延误治疗 对副作用耐受力较低，常需要合并用药治疗其他疾病 常伴有抑郁和生活质量下降

流行病学资料 65~69岁人群癫痫年发病率是十万分之90，80岁以上人群则高达十万分之150 Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935–1984. Epilepsia. 1993;34:453–468.

流行病学资料 老年人群癫痫的发病率和患病率都明显高于其他年龄段人群 Age specific prevalence and incidence of treated epilepsy in the United Kingdom Stephen LS, Brodie MJ. Epilepsy in elderly people. Lancet. 2000; 355: 1441-6.

为何重视老年癫痫？ 发病率高于其他年龄段的成年人群 症状性癫痫的比例高于其他年龄段的成年人群，病因多样 临床表现复杂，可不典型 诊断较困难，常因误诊而延误治疗 对副作用耐受力较低，常需要合并用药治疗其他疾病 常伴有抑郁和生活质量下降

老年性癫痫的病因构成 隐源性 原发性 症状性癫痫 Sirven, J.I., 2001. Acute and chronic seizures in patients older than 60 years. Mayo Clin Proc. 76, 175-83. DeLorenzo, R.J., 1996. A prospective, population-based epidemiologic study of status epilepticus in Richmond, Virginia. Neurology. 46, 1029-35.

老年性癫痫的常见病因 病因或相关性疾病 比例 脑血管病 9-49% 中枢神经系统肿瘤 8-45% 头颅外伤 2-21% 非血管性痴呆 9-17% Stephen, L.J., Brodie, M.J., 2000. Epilepsy in elderly people. Lancet. 355, 1441-6.

老年患者痫性发作病因构成 急性脑血管意外 CNS疾病 全身性疾病 药物 中枢神经系统肿瘤 中枢神经系统感染 转移瘤 颅脑外伤 抗抑郁药 抗生素 抗精神病药 茶碱 左旋多巴 银杏叶提取物 噻嗪类利尿剂 低血糖、高血糖 低钠血症、低钙血症 尿毒症 肝功能不全 酗酒、酒精戒断 心肺疾病 Luhdorf K, Jensen LK, Plesner AM. Etiology of seizures in the elderly. Epilepsia, 1986, 27(4): 458-463.

急性痫性发作的原因 脑梗塞急性期 3-43% 颅脑外伤 17% 蛛网膜下腔出血 8-24% 脑出血 8% 硬膜下出血 1% 代谢障碍 6-21% 酒精戒断或药物相关 10%

为何重视老年癫痫？ 发病率和患病率高于成年人群其他年龄段 症状性癫痫的比例高于其他年龄段的成年人群，病因多样 临床表现复杂，可不典型 诊断较困难，常因误诊而延误治疗 对副作用耐受力较低，常需要合并用药治疗其他疾病 常伴有抑郁和生活质量下降

诊断要点 是否癫痫发作 发作类型 查找病因 与老年常见的多个临床综合征鉴别 需要详细询问病史，建议行长程视频脑电检测 现病史、既往史、个人史 体格检查：神经系统、心血管系统 常规的辅助检查 神经系统影像学检查 脑电图检查 Stephen LJ, Brodie MJ. Epilepsy in elderly people. Lancet, 2000, 355(9213): 1441-1446

老年患者的发作性事件 低钙血症 神经系统 心血管系统 内分泌/代谢性 睡眠障碍 短暂脑缺血发作 短暂性全面性遗忘 血管-迷走神经性 晕厥 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 直立性低血压 甲状腺功能低下 快动眼睡眠期睡眠障碍 偏头痛 心律失常 发作性睡病 结构性心脏病 不宁腿综合征 颈动脉窦综合征

本例患者的主要鉴别 老年性癫痫发作 短暂脑缺血发作 病因 肿瘤、感染、脑血管病、外伤等 脑动脉硬化 临床表现 发作性刺激性症状 发作性毁损性症状 影像学 与病因相关，可无异常 缺血性脑血管病表现 脑电图 痫性放电或背景活动改变 多无异常 治疗及预后 予AEDs治疗，缓解率高 易于发展为缺血性脑血管病

老年癫痫的发作类型 复杂部分性发作 部分性发作泛化全面性发作 单纯部分性发作 全面性发作 癫痫持续状态

老年性癫痫的临床特点 约70%是局灶起源 复杂局灶性发作可不典型，表现为短暂的记忆障碍、意识模糊、注意力不集中 Frout现象：面、颈、上胸部皮肤点状出血 Todd麻痹较多见 常见病因为脑血管病、肿瘤、颅脑外伤 Hopkins A, Garman A, Clarke C. The first seizure in adult life. Value of clinical features, electroencephalography, and computerised tomographic scanning in prediction of seizure recurrence. Lancet, 1988, 1(8588): 721-726.

老年性癫痫的全面性发作 较少见 以下发作类型仅见个别早期病例报告 肌阵挛发作 失神发作 全面强直阵挛发作 MERRF综合征 成年型的MELAS综合征 Kufs病（成年型的蜡样质-脂褐质累积病）

癫痫持续状态 惊厥性持续状态 非惊厥性持续状态 发病率高，比年轻人多见 多有明确病因 预后不佳 多表现为朦胧状态，可伴有肌张力异常 症状性癫痫中约30%可出现癫痫持续状态 多有明确病因 预后不佳 病后30天内死亡率几乎是青年人的20倍 老年性癫痫的癫痫持续状态死亡率高达40% 非惊厥性持续状态 多表现为朦胧状态，可伴有肌张力异常 多有药物因素，如不适当用药或停药

辅助检查 常规检查： 全血细胞计数 血清电解质 随机血糖 心电图 肾功能 肝功能 胸片 Stephen LJ, Brodie MJ. Epilepsy in elderly people. Lancet, 2000, 355(9213): 1441-1446

影像学检查 首次出现癫痫发作的老年患者应该进行中枢神经系统影像学检查 对于脑实质的病变，磁共振比CT更敏感 以下年龄相关性改变可能与癫痫的发生无关 全脑萎缩 脑室旁白质疏松 小动脉硬化

脑电检测 常规的头皮脑电图检查不一定能发现阳性结果 建议老年癫痫患者接受长程视频脑电监测 老年癫痫发作同步脑电不一定出现痫样放电，可以只是背景活动的改变

诊断要点 Mohanraj, R. and Brodie, M.J. (2006). Diagnosing refractory epilepsy: response to sequential treatment schedules. Eur J Neurol 13, 277-82.

老年癫痫的个体化治疗 理想的治疗目标 完全控制发作 没有副作用 改善生活质量

治疗原则 开始治疗的时机： 一年以内两次以上癫痫发作 单次出现、有再发倾向的癫痫发作 症状性癫痫的治疗应该针对病因 首次出现的无诱因癫痫发作

治疗原则 首次出现的无诱因癫痫发作 Multicentre study of early epilepsy and single seizure（MSEESS）显示首次发作后立刻治疗无法提高长期缓解率，提示可到二次发作后方开始{Marson, 2005} 明确癫痫病理灶或脑电图阳性的老年癫痫患者复发率较高，应该在首次发作后及早开始治疗 老年性癫痫多为继发性癫痫，再次发作的风险明显高于原发性癫痫及其他年龄组，因此即使影像学和神经电生理学检查均未见异常，也应该及早治疗{Bergey, 2004}

老年人群的药理学特点

老年人群的药理学特点 蛋白结合率下降 大脑神经递质改变 药代学和药效学改变 肝代谢功能下降 受体功能改变 躯体和精神方面的 合并症 耐受性 蛋白结合率下降 大脑神经递质改变 药代学和药效学改变 肝代谢功能下降 受体功能改变 躯体和精神方面的 合并症 酶诱导率下降 植物神经系统功能改变 多药相互作用 肾清除率下降 体内平衡机制的改变 特异性反应

影响老年患者癫痫治疗的常见并发症 高血压 87.0% 糖尿病 38.5% 心律失常 37.8% 充血性功能不全 31.2% 抑郁状态 26.4% Pugh, M.J. Trends in antiepileptic drug prescribing for older patients with new-onset epilepsy: 2000-2004. Neurology. 2008,70, 2171-8.

药理学特点对老年癫痫治疗的意义 选择药物需考虑药物的作用谱、不良反应以及相互作用 从较低剂量开始，缓慢加量，可减轻毒副反应 维持剂量应适中 如果第一个药物的治疗出现特发性反应、在低剂量时耐受性差或疗效不佳，需要考虑换用第二种药物。如果患者可以耐受第二种药物，但是疗效欠佳，可以添加小剂量的其他药物 Brodie MJ, Kwan P. Staged approach to epilepsy management. Neurology, 2002, 58(8 Suppl 5): S2-8

全面性发作的首选、广谱、相互作用少、相对价格低廉 经典抗癫痫药物治疗老年人的优缺点 经典抗癫痫药物 优点 缺点 苯巴比妥 广谱、疗效确定、 价格低廉 思睡、骨质疏松、 行为异常、酶诱导、 认知功能损害 苯妥英钠 疗效确定、 思睡、过敏反应、 酶诱导、骨质疏松、 药物饱和动力学 卡马西平 局灶性发作的首选 老年性癫痫治疗的偱证学证据 相对价格低廉 神经毒性、过敏反应、 酶诱导、低钠血症、 骨质疏松 丙戊酸钠 全面性发作的首选、广谱、相互作用少、相对价格低廉 震颤、帕金森综合症、 骨质疏松、体重增加、 情绪稳定

全面性发作的首选、广谱、相互作用少、相对价格低廉 经典抗癫痫药物治疗老年人的优缺点 经典抗癫痫药物 优点 缺点 苯巴比妥 广谱、价格低廉 思睡、骨质疏松、 行为异常、酶诱导、 认知功能损害 苯妥英钠 价格低廉 思睡、过敏反应、 酶诱导、骨质疏松、 药物饱和动力学 卡马西平 局灶性发作的首选 老年性癫痫治疗的偱证学证据 相对价格低廉 神经毒性、过敏反应、 酶诱导、低钠血症、 骨质疏松 丙戊酸钠 全面性发作的首选、广谱、相互作用少、相对价格低廉 震颤、帕金森综合症、 骨质疏松、体重增加

全面性发作的首选、广谱、相互作用少、相对价格低廉 经典抗癫痫药物治疗老年人的优缺点 经典抗癫痫药物 优点 缺点 苯巴比妥 广谱、价格低廉 思睡、骨质疏松、 行为异常、酶诱导、 认知功能损害 苯妥英钠 价格低廉 思睡、过敏反应、 酶诱导、骨质疏松、 药物饱和动力学 卡马西平 局灶性发作的首选 老年性癫痫治疗的偱证学证据 相对价格低廉 神经毒性、过敏反应、 酶诱导、低钠血症、 骨质疏松 丙戊酸钠 全面性发作的首选、广谱、相互作用少、相对价格低廉 震颤、帕金森综合症、 骨质疏松、体重增加

苯妥英钠的药代学特点 Cloyd J. Commonly used antiepileptic drugs: age-related pharmacokinetics.In: Rowan AJ, Ramsay RE, eds. Seizures and epilepsy in the elderly. Boston: Butterworth-Heinemann, 1997:219–237.

全面性发作的首选、广谱、相互作用少、相对价格低廉 经典抗癫痫药物治疗老年人的优缺点 经典抗癫痫药物 优点 缺点 苯巴比妥 广谱、价格低廉 思睡、骨质疏松、 行为异常、酶诱导、 认知功能损害 苯妥英钠 价格低廉 思睡、过敏反应、 酶诱导、骨质疏松、 药物饱和动力学 卡马西平 局灶性发作的首选 老年性癫痫治疗的偱证学证据 相对价格低廉 神经毒性、过敏反应、 酶诱导、低钠血症、 骨质疏松 丙戊酸钠 全面性发作的首选、广谱、相互作用少、相对价格低廉 震颤、帕金森综合症、 骨质疏松、体重增加

经典抗癫痫药物的酶诱导作用 苯巴比妥、苯妥因钠和卡马西平是肝单氧化酶P450的底物和诱导剂 药物性皮疹 和大部分脂溶性药物相互作用，如华法令、抗心律失常药、茶碱、糖皮质激素、抗抑郁药、环孢素、大环内酯类抗生素等

全面性发作的首选、广谱、相互作用少、相对价格低廉 经典抗癫痫药物治疗老年人的优缺点 经典抗癫痫药物 优点 缺点 苯巴比妥 广谱、价格低廉 思睡、骨质疏松、 行为异常、酶诱导、 认知功能损害 苯妥英钠 价格低廉 思睡、过敏反应、 酶诱导、骨质疏松、 药物饱和动力学 卡马西平 局灶性发作的首选 老年性癫痫治疗的偱证学证据 相对价格低廉 神经毒性、过敏反应、 酶诱导、低钠血症、 骨质疏松 丙戊酸钠 全面性发作的首选、广谱、相互作用少、相对价格低廉 震颤、帕金森综合症、 骨质疏松、体重增加

骨质疏松 酶诱导加快了维生素D的代谢，影响成骨作用 导致钙吸收下降、继发甲状旁腺功能亢进及骨质疏松 服用苯妥英钠的老年女性5年内发生股骨头骨折的风险比普通同龄人群高1.8倍 推荐老年癫痫患者在抗癫痫治疗的同时服用钙剂和维生素D，并常规监测骨密度 Ensrud, K.E., 2004. Antiepileptic drug use increases rates of bone loss in older women: a prospective study. Neurology. 62, 2051-7. Ensrud, K.E., 2008. Antiepileptic drug use and rates of hip bone loss in older men: a prospective study. Neurology. 71, 723-30.

丙戊酸钠 丙戊酸钠作用谱广 不诱导肝药酶 干扰成骨功能导致骨密度下降 剂量依赖的震颤以及可逆性帕金森综合症 当丙戊酸钠血药浓度高于80μg/ml时，60%以上的患者出现轻微的动作性震颤，当丙戊酸钠的血药浓度降低后该症状可逆性改善{Beydoun, 1997} 丙戊酸钠所致的血小板计数下降也呈剂量依赖性 对认知功能和行为的影响稍小

新型抗癫痫药物 新型抗癫痫药物可否取代经典抗癫痫药物治疗老年癫痫患者？ 对于老年人群，新型抗癫痫药物有一定优势 疗效 副作用 经典抗癫痫药物 相当 较多 新型抗癫痫药物 较少

老年首次癫痫发作患者药物治疗趋势 美国退伍军人2000-2004年的用药回顾 苯妥英钠降低6.37%，苯巴比妥降低40.63%，新型抗癫痫药物增长53.49% Pugh, M.J., Van Cott, A.C., Cramer, et al. Trends in antiepileptic drug prescribing for older patients with new-onset epilepsy: 2000-2004. Neurology. 2008. 70, 2171-8.

新型抗癫痫药物治疗老年人的优缺点 新型抗癫痫药物 优点 缺点 拉莫三嗪 广谱、耐受性好、相互作用少、老年性癫痫治疗的偱证学证据 加量缓慢、思睡、 剂量相关的皮疹 加巴喷丁 无过敏反应、无药物相互作用、老年性癫痫治疗的偱证学证据 思睡、头晕、 体重增加 托吡酯 广谱、体重减轻 缓慢加量、认知功能损害、肾结石 奥卡西平 耐受性好 神经毒性、过敏反应、选择性酶诱导、低钠血症

缓慢加量、思睡、肾结石、少老年性癫痫的偱证学证据 新型抗癫痫药物治疗老年人的优缺点 新型抗癫痫药物 优点 缺点 噻加宾 极少相互作用、极少过敏反应 头晕、缺少老年性癫痫治疗的偱证学证据 左乙拉西坦 广谱、无相互作用、 极少过敏反应 思睡、 行为异常 pregabalin 无相互作用、 头晕、体重增加、 很少老年性癫痫治疗的偱证学证据 佐尼沙胺 广谱、 无相互作用 缓慢加量、思睡、肾结石、少老年性癫痫的偱证学证据

Intolerability to LEV by age (n = 629 patients) Hirsch, L.J., Arif, H., Buchsbaum, R., et al. 2007. Effect of age and comedication on levetiracetam pharmacokinetics and tolerability. Epilepsia. 48, 1351-9.

Comparation of LTG and CBZ in the treatment of newly diagnosed epilepsy in the elderly Fig 1 Hazard model: Hazard ratio (LMT/CBZ) 1.50, 95% CI 0.94–2.40, p=0.092 Fig 2 Hazard ratio (LMT/CBZ) 0.77, 95% CI 0.45–1.31, p = 0.33 Saetre, E., Perucca, E., Isojarvi, J., Gjerstad, L., 2007. An international multicenter randomized double-blind controlled trial of lamotrigine and sustained-release carbamazepine in the treatment of newly diagnosed epilepsy in the elderly. Epilepsia. 48, 1292-302.

老年性癫痫药物选用的专家共识 Karceski S, Morrell M, Carpenter D. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of epilepsy. Epilepsy Behav 2001;2 (suppl):A1–50.

Guide line/recommendation Date Specific AED recommendation Level of evidence Systematically derived guidelines Scottish Intercollegiate Guide Network 1997,2001,2003 LTG 1 National Institute for Health and Clinical Excellence 2004 Avoid potential drug interactions International League Against Epilepsy 2006 LTG, GBP, CBZ, VPA, TPM 1,1,3 Professional organization or policy statements American Academy of Neurology: New Diagnosis No N/A American College of Emergency Physicians Expert consensus process Karceski et al. 2001, 2005 LTG,LEV,GBP,CBZ,OXC 4 Semah et al. GBP,LTG

新型抗癫痫药物 尚无任一新型抗癫痫药物以证实对新诊断的局灶性发作或全面性发作疗效优于经典抗癫痫药物 Kwan, P., Brodie, M.J., 2003. Clinical trials of antiepileptic medications in newly diagnosed patients with epilepsy. Neurology. 60, S2-12.

治疗的配合措施 治疗方案确立之前需要与患者及其家人充分讨论各种方案的风险和疗效 提醒患者及家属注意癫痫持续状态的发生率和死亡率 提醒日常生活的注意事项，避免意外的发生 给予老年人详细的解释和清楚的书面指导，有助于老年患者有效执行医嘱

特殊情况下的药物治疗 既往有癫痫病史的脑卒中 以单次癫痫发作为首发症状的脑卒中 脑卒中继发的癫痫发作 维持原来的抗癫痫药物治疗方案 需要留置胃管的患者，注意药物的剂型 以单次癫痫发作为首发症状的脑卒中 进行长程脑电检测 密切观察病情的前提下可暂时不用药 脑卒中继发的癫痫发作 规则的抗癫痫药物治疗 Camilo, O., Goldstein, L.B. Seizures and epilepsy after ischemic stroke. Stroke. 2004, 35, 1769-75.

特殊情况下的药物治疗 肿瘤相关癫痫发作 脑肿瘤所致癫痫发作 脑肿瘤未伴有癫痫发作 术前和术后均给予正规抗癫痫药物治疗 不建议预防性用药 临床研究显示：脑肿瘤患者丙戊酸钠预防性治疗组癫痫发生率反而高于对照组

特殊情况下的药物治疗 昏迷中的肌阵挛持续状态 常见于缺血缺氧性脑病 可伴发强直-阵挛发作 按照癫痫持续状态处理 提示预后不佳 苯二氮卓类药物 丙戊酸钠 暂停促醒的药物 提示预后不佳

老年癫痫的预后 老年癫痫患者治疗的有效率高于其他年龄组 药物的副作用更容易出现 停药时机的依据尚不足，建议老年癫痫患者终身服药 Mohanraj R, Brodie MJ. Diagnosing refractory epilepsy: response to sequential treatment schedules. Eur J Neurol, 2006, 13(3): 277-282

老年癫痫的预后 Remission rates according to age at starting treatment for epilepsy in 780 newly diagnosed patients. Brodie, M.J., Kwan, P., 2005. Epilepsy in elderly people. BMJ. 331, 1317-22.

 癫痫对老年患者的社会心理学影响 发作时 意外 担心 发作 其他疾病 癫痫发作 行为 退缩 生活质 量下降

发作时意外 发作时跌倒 对发作时意外的担心 建议治疗控制发作，提高生活质量 头颅外伤 股骨颈骨折或其他部位的骨折 外伤后无人救助，长时间平躺导致体温过低、肺部感染 对发作时意外的担心 行为退缩 减少社会活动 建议治疗控制发作，提高生活质量

小结 老年人群癫痫发病率较高，多继发于颅脑疾病 老年癫痫临床表现不典型，需与多种发作性事件相鉴别 经过合理的抗癫痫药物治疗，多可获得完全的发作控制 选择抗癫痫药物时需要注意药物的不良反应以及与其他药物的相互作用

谢谢！