第三章 灭菌制剂与无菌制剂

第一节 概述 灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。 基本概念： 1、灭菌和灭菌法（杀菌剂） 2、无菌和无菌操作法 3、防腐和消毒（防腐剂或抑菌剂、消毒剂）

一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 1、《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为： ①规定无菌制剂：灭菌制剂，无菌制剂（根据药物制剂除去活微生物的制备工艺来分类） ②非规定无菌制剂（限菌制剂） 2、种类 ①注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针。 ②眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂。 ③植入型制剂：植入片。 ④创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂；手术用制剂（止血海绵剂、骨蜡）。

二、灭菌与无菌技术 药剂学中灭菌法可分为三大类 灭菌法： ①物理灭菌法：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、过滤灭菌法 ②化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂灭菌法 ③无菌操作法

（一）物理灭菌技术 1、干热灭菌法 干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌。灭菌机理是氧化作用。 适用于耐高温的玻璃、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等。粉针剂用无菌瓶的干燥就采用此法。不适于橡胶、塑料及大部分药品。 穿透力弱、灭菌温度较高、时间长。 通常在电热的干燥箱内进行（干热灭菌釜）。

2、湿热灭菌法：是在饱和水蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。 （1）热压灭菌法：用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物。此法灭菌效果很强，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，在制剂生产中是应用最广泛的一种灭菌方法。凡能耐高压蒸汽的药物制剂，玻璃容器，金属容器、瓷器、橡胶塞，膜过滤器均可采用此法。

蒸汽一般呈三种情况存在： 饱和蒸汽：即蒸汽的温度与水的沸点相当。当蒸汽压力达到平衡时，此时蒸汽中不含有微细的水滴。饱和蒸汽热含量较高，热的穿透力也较大，因此灭菌效力高。 湿饱和蒸汽：即饱和蒸汽带有水分，常由于蒸汽输送管路中热量损耗所致，因此在蒸汽中混悬着无数细水滴，此种蒸汽热含量较低，穿透力较差，灭菌效果较低。 过热蒸汽：当在热压灭菌器中水量不足时，液态水完全蒸发后，再继续加热即产生过热蒸汽。这种蒸汽与干热状态相似，在压力不变温度继续上升的情况下，温度虽可高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效力不及饱和蒸汽。

热压灭菌器： 卧式热压灭菌柜 双扉式程控灭菌检漏箱 具有空气平衡装置的灭菌柜 热压灭菌器操作注意事项： ①必须使用饱和蒸汽（湿饱和蒸汽，过热蒸汽均不合格）

②必须将灭菌器内的空气排除，（若有空气，则总压为蒸汽与空气二者的总压，并非纯蒸汽压，温度达不到规定值）。 ③灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起（国内已采用灭菌温度和时间自动控制、自动记录的装置） ④灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到0，才能放出锅内蒸汽，使锅内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌锅，待10~15mm再全部打开。

（2）流通蒸汽灭菌法：是在常压下100℃流通蒸汽加热杀死微生物的方法。通常灭菌时间为30~60min，本法不能保证杀死所有的芽孢，系非可靠的灭菌法，可适用于消毒及不耐高热的制剂的灭菌。 （3）煮沸灭菌法：已不太用，本法灭菌效果差。 （4）低温间歇灭菌法：60-80 ℃加热一小时，杀死细菌繁殖体；室温或37 ℃放置24小时，第二次加热，如此三次或以上。适用于必须用加热灭菌，又不耐100 ℃高温的制剂或药品。须加适量抑菌剂。已不太用，灭菌效率差。

3、射线灭菌法 （1）辐射灭菌法：以放射性同位素60Co放射的γ射线杀菌的方法。特点是不升高灭菌产品温度，穿透力强，适合于不耐热的药物的灭菌。设备费用高，同时要注意安全防护。 （2）紫外线灭菌法：用紫外线照射杀灭微生物的方法。适用于照射物表面之灭菌、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌，不适用于药液，固体物质深部灭菌。 （3）微波灭菌法：用微波照时而产生的热杀灭微生物的方法。适用于水性注射液和固体物料的灭菌。国内开发有微波灭菌机。能穿透到介质深部，使介质表里一致的加热，低温，高效。

常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器，一般选用孔径0.22 或 0.3μm； 4、过滤灭菌法：用过滤的方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌的方法。 为保证药液顺利通过滤器，药液需预滤。 常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器，一般选用孔径0.22 或 0.3μm； 测定孔径的方法：过滤混有0.7μm大小的灵菌混悬液，滤液进行培养实验，观察有无灵菌生长 孔径小于2μm 的G6垂熔玻璃滤器；孔径小于1.3μm 的白陶土滤棒。 此法非常有前途但不太可靠，必须对成品进行无菌检查。滤器及接受器须经121 ℃灭菌或环氧乙烷气体灭菌，整个过程无菌操作，滤液需加抑菌剂。 主要适用于对热不稳定的药物溶液、水、气体等的灭菌。

（二）化学灭菌法：不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。 1、气体灭菌法：环氧乙烷（应用于粉末注射剂、不耐加热灭菌的医用器具、设施、设备等）、甲醛蒸汽、丙二醇蒸汽、甘油和过氧乙酸蒸汽（操作室内灭菌）。 2、药液灭菌法：苯扎溴铵溶液、酚或煤酚皂溶液、25%乙醇等，常用于其它灭菌法的辅助措施，即手指、无菌设备和其它器具的消毒。

（三）无菌操作法：把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。 在药物制剂中，将一些不耐热的药物制成注射剂，眼用溶液、眼用软膏、皮试液等时，往往采用无菌操作法制备。操作须在无菌操作室或无菌操作柜内进行，制备的产品，最后一般不再灭菌。 1、无菌操作室的灭菌：气体灭菌法定期灭菌、消毒液擦试，其它用具尽量热压、干热灭菌，每天开启紫外灯。 2、无菌操作。

卧式杀菌锅 特点：卧式杀菌锅可分为汽杀、水杀两种杀菌方式，根据不同产品进行不同时间的保温，达到完全杀掉细菌的目的，分为手动和半自动方式杀菌。

双层热水循环式杀菌锅(手动\半自动)

软包装杀菌机

立式微波灭菌机

快速冷却灭菌器

无菌操作台

生物安全柜 有机玻璃无菌操作箱

（四）灭菌参数 验证灭菌可靠性的参数: 1、D值：研究表明，微生物受高温、辐射、化学药 品等作用就要被杀灭，其杀灭速度符合一级动力学 过程，即： lgNt=lgNo-(k/2.303)t (式1) No—原有微生物数 Nt—灭菌t时间后残存的微生物数 k—杀灭速度常数 lgNt-t作图得一直线， 斜率 -(k/2.303) = (lgNt-lgNo)/t 令D=2.303/k = t/(lgNo-lgNt) (式2) 当lgNo-lgNt=1 即No/Nt=10时，D=t

即D的物理意义为：在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需要的灭菌时间，单位为分钟.

2、Z值：灭菌温度↑、k↑、D↓,在一定温度范围内（100~138℃）lgD与温度T之间呈直线关系： 令 Z=(T2-T1)/(lgD1-lgD2) =(T2-T1)/lg(D1/D2) (式3) 若 lg(D1/D2)=1， 则 Z= T2-T1 故Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数。即灭菌时间减少到1/10所需升高的温度。Z值单位为℃。Z值大，细菌对温度不敏感。

例：Z=10℃ T1=110℃ T2=121℃ 由 Z=(T2-T1)/lg(D1/D2) （式3）得 lg(D1/D2)=(T2-T1)/Z D2/D1=10(T1-T2/Z) (式4) D2/D1=10(110-121/10) D2=0.079 D1 即110℃灭菌1 min与120℃灭菌0.079 min，其灭菌效果相当。

3、F值 F值为在一温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效力与在参照温度（To）下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，To温度下所相当的灭菌时间，以min为单位，即整个灭菌过程效果相当于To温度下F时间的灭菌效果。为了比较各种不同灭菌温度的灭菌效果而设计的一个指标。F值常用于干热灭菌。 数学表达式如下：F=∫t010(T-T0/Z)

4、 Fo值 在湿热灭菌时，参照温度定为121℃，（以嗜热脂肪芽胞杆菌作为微生物指示菌，该菌在121℃时，Z值为10℃），Z值为10℃， 则： Fo=∫t010 (T-121/10) 或 Fo=Δt∑10 (T-121/10) Δt — 测量被灭菌物的时间间隔 T —每个Δt 测量被灭菌的温度

Fo值为一定灭菌温度T，Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min），即把所有温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值，因此称Fo为标准灭菌时间或物理Fo。 Fo应用目前仅限于热压灭菌。对灭菌过程的设计及验证灭菌效果极为有用。 热电偶 （探针置于被灭菌物品内部） 温度记录仪（附有Fo显示器） 设置Fo值时，应适当增加安全系数 ，一般增加50%。

5、生物Fo值 Fo值是121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间，参考式（2）： D=2.303/k=t/(lgNo-lgNt) Fo=D121×（lgNo—lgNt） No—灭菌前微生物数 Nt—灭菌后微生物数 一般Nt=10-6即认为灭菌完全

例如：将含有200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5%葡萄糖水溶液以121℃热压灭菌时其D值为2.4min,则: Fo =2.4×（lg200—lg10-6）=19.92min Fo值也可认为是以相当于121℃热压灭菌时，杀死容器中全部微生物所需要的时间。由于Fo由微生物的D值和微生物的初始数和残存数所决定，所以Fo又称生物Fo ，设置Fo值时，应适当增加安全系数。

三、过滤 过滤：系指将固液混合物强制通过多孔性介质，从而达到固-液分离的操作。 过滤器介质： 粗滤：滤纸、棉、绸布、尼龙布、绦纶布。 精滤：垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜。

常用的过滤器： 1、国内主要产品有二种： 硅藻土滤棒、多孔素瓷滤棒：对滤液有吸附，难于清洗，且有改变药液PH值的情况。但价廉易得，滤速快，使用于大生产粗滤之用。 2、垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球、垂熔玻璃滤棒。 垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤前的预滤。 特点：化学稳定性强，对药液PH值无影响；滤过时无渣脱落，对药物无吸附作用，易于清洗，可以热压灭菌，但价格昂贵。

砂心抽滤漏斗

砂心滤球

3、微孔滤膜过滤器：微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜滤过介质，在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔径0.025~14μm。 （1）微孔滤膜特点：截留能力强、滤速快、吸附少、滤过精度高、但易于堵塞。 （2）种类： ①纤维素膜：醋酸纤维素膜；硝酸纤维素膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜。 ②聚酰胺膜。 ③聚四氟乙烯膜。 ④耐溶剂专用微孔膜。 ⑤聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚丙烯膜等。

微孔滤膜过滤器

尼龙（聚酰胺）微孔滤膜 不锈钢微孔滤膜单层过滤机

（4）微孔滤膜在医药方面的应用 ①滤除水针剂、大输液中污染的少量微粒、提高澄明度，如葡萄糖大输液，右旋糖酐注射液、维生素C注射液、肾上腺注射液，0.8~0.65μm； ②用于对热敏感药物的除菌滤过，孔径为0.3或0.22μm，如胰岛素、辅酶A、人体转移因子、血清蛋白； ③微孔滤膜针头过滤器用于静脉注射； ④用于细菌、癌细胞、寄生虫的检验。

4、板框压滤机：滤过面积大，截流固体多，适于大生产，但清洁麻烦。 5、压滤器：使用方便，操作简单，但滤过面积小，滤过效率不太高。

无纺滤布

活性炭滤芯

TG钛棒过滤机 钛滤芯 是一种以工业高纯钛粉为原料，高温、高真空烧结而成的多孔钛过滤元件。

卧式板框过滤器 用途：本机为不锈钢多层板框式压滤机，适用于浓度50%以下粘度较低，含渣量较少的液体作密闭过滤以达到提纯，灭菌、澄清等精滤、半精滤的要求，直接选用微孔滤膜，可不经微孔薄膜过滤器过滤可达到无菌过滤之目的。应用在制药厂针剂药液之过滤，效果甚佳。适用于过滤各种PH值酸碱溶液，本机应用加压密闭过滤，滤液损耗少，过滤质量好，效率高。过滤部分由十层滤板组成，过滤面积大，流通量大；且可根据被滤溶液之不同生产工艺（初滤、半精滤、精滤）要求，更换不同滤膜、及根据用户生产流量之大小可适当减少或增加滤板层数，使之适合生产之需要，因此本机具有一机多用适用范围广之特点。

立式板框过滤器

不锈钢加温式压滤器 用途：适用于化工、食品、饮料、进行粗精过滤，对黏度高的液体进行蒸汽加温，提高过滤效力。

硅藻土过滤器 该机已在白酒、果酒、低度酒、黄酒、药酒、葡萄酒和水处理等行业广泛应用。过滤澄清度可达99.8%，操作得法、甚至可滤除大肠杆菌。能滤除1-0.1微米以下的微粒（包括微生物）。

四、冷冻干燥技术 1、定义：冷冻干燥技术是把含有大量水分的物料（溶液或混悬液）预先进行降温 （-10~40℃），冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸汽形式除去，从而得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华达到除水分的目的，所以也可称作升华干燥。

2、原理（P63图3-11） 冷冻干燥的原理可用三相图加以说明 OA：冰—水平衡曲线 OB：冰—水蒸汽平衡曲线 OC：水—水蒸汽平衡曲线 O：冰、水、汽的平衡点 从图中可看出，当压力低于4.597mmHg（610.38Pa）时，不论温度如何变化，水只有以固态或气态存在，液态不存在。根据平衡曲线OC，对于冰，升高温度或降低压力都可打破汽固平衡，使系统朝着冰转变为汽的方向进行。冷冻干燥就是根据这个原理进行的。

处于W点的物料，如果给予合适的条件，物品中的水分可以通过W—X—Y—Z的途径完成干燥过程：即W点的水经过恒压降温过程，将沿WX线移动并在R点结冰，最后到达X；再经恒温减压到达Y；再经恒压升温操作，冰将沿YZ方向移动，在S点开始气化（升华）成水蒸汽，并到达Z处，在SZ这段区间里，气化的水蒸汽将离开物品被减压抽去，使物品本身得到了干燥，这就是冷冻干燥的全部过程。

3、特点: ①适于热敏性药物(抗茵素、疫苗、血液制品、酶、激素、抗癌药物、生化制品)，易氧化物料及易挥发成分的干燥。 ②干燥产品呈疏松、多孔、海绵状而易溶解，故常用于生物制品，抗生素等呈固体而临用时溶解的注射剂的制备。 ③缺点是设备投资费用高、生产能力低。

真空冷冻干燥机

五、空气净化技术与滤过技术 （一）概述 空气净化是以创造洁净空气为主要目的的空气调节措施。根据生产工艺要求对空调有不同的洁净标准，即工业洁净（除尘）和生物洁净（除尘、除菌）。制药工业需要生物洁净。 药品的安全性包括药品本身的安全和异物污染引起的各种不良影响。空气净化主要是针对后者而采取的一种有效措施。 （二）洁净室空气净化标准 1、含尘浓度的表示方法 计数浓度：每升或每立方米空气中所含粉尘个数（个/L或个/m3）。 重量浓度：每立方米空气中所含粉尘的毫克量（mg/m3）。

2、洁净室的洁净度标准 目前国际上没有统一的空气洁净度标准，各国有自己的等级标准(P56表3-1、3-2)。 （三）空气净化技术 1、定义：洁净室的空气净化方法多采用空气过滤法。即当含有粉尘的空气通过具有很多细孔的过滤介质时，粉尘被孔壁吸附或截留而与空气分离的方法。 2、过滤方式：空气过滤属介质过滤。 介质过滤包括： 表面过滤（粒子截留在介质表面上）：醋酸纤维素、硝酸纤维素制成的微孔滤膜，用于要求高的无尘、无菌洁净室的末级过滤。

深层过滤（粉尘的过滤过程发生在介质内部）：玻璃纤维、天然纤维、合成纤维、粒状活性炭、发泡性滤材、薄层滤纸。 3、空气过滤器：常以单元形式制成，即将滤材装入金属或木质框架内组成一个单元过滤器，再将一个或多个单元过滤器安装到通风管道或空气过滤箱内，组成空气过滤系统。 单元滤过器： （1）板式滤过器 （2）契式滤过器 （3）袋式滤过器 （4）折叠式滤过器

空气过滤器按效率分类如下： （1）初效过滤器（预过滤器）：阻力小、风量大,滤除粒径＞5μm的粉尘，一般采用板式。设在上风侧的新风滤过。 （2）中效过滤器：主要滤除粒径＞1μm的粉尘，外形结构与初效过滤器相似，主要区别是滤材（契式、袋式）。 （3）高效过滤器：滤除粒径＞1μm的尘埃，装在通风系统的末端，主要是折叠式过滤器。

袋式初、中效空气过滤器特点：滤料采用新型复合无纺布或进口微细玻璃纤维及进口合成纤维外加被覆补强成型；外框采用铝合金制作；

高效空气过滤器 特点：高效过滤器具有过滤效率高，阻力低，容量大等特点，广泛应用于局部净化设备和洁净厂房及各种的过滤系统末端过滤。 结构：采用超细玻璃纤维滤料，以胶板纸为分隔，新型聚氨酯密封胶密封，外框配以木框、镀锌板框或铝框组合而成。

无隔板高效过滤器 无隔板过滤器采用超细玻璃纤维纸作滤料,可与各类外框组合装配,该产品重量轻、体积小、密封可靠、可减轻安装工人劳动强度、减少洁净厂房的夹层空间，降低工程造价。

（四）洁净室的设计 制剂生产区按洁净度可划分为： 一般生产区:无洁净度要求 控制区：大于10万级 10万级 洁净区（一般无菌工作区）：1万级 无菌区：100级

1、洁净区基本布局 2、洁净室人员、物件及内部结构的要求 3、空气净化系统设计及要求(P60) ①各级过滤器的组合：高效空气净化系统是三级过滤装置、中效空气净化系统是二级过滤装置。 ②洁净室气流形式：流向的安排直接影响室内洁净度 层流（常用于100级洁净区）：垂直层流、水平层流 乱流（紊流）：可获得1000~100000级的洁净空气 ③局部净化：采用洁净操作台、超净工作台、生物安全柜和无菌小室，安装在10000级洁净区内，对输液和注射剂的灌封、滴眼剂和粉针的分装等局部工序具有较好的实用的价值。

第二节 注射剂与眼用制剂 （一）定义和分类 注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 按分散系统分为四类： 1、溶液型注射剂（包括水溶液和油溶液） 2、混悬型注射剂（水或油的混悬液） 3、乳剂型注射剂： 4、注射用无菌粉末（粉针）：用于遇水不稳定的药物 包括：无菌分装粉末、冻干粉针（冷冻干燥制得，适于热不稳定的药物）

（二）特点 优点： 1、药效迅速作用可靠； 2、适于不宜口服的药物； 3、适于不能口服的病人； 4、可产生局部定位作用。 缺点： 1、使用不便且注射疼痛； 2、制造过程复杂，要求一定的设备条件，生产费用较大，价格较高。

（三）质量要求 1、无菌：注射剂成品中不应含有任何活的微生物。 2、无热原：是注射剂的重要质量指标。 3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。 4、安全性：注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应。 5、渗透压：与血浆等渗或接近。 6、PH：4~9（血液PH=7.4） 7、稳定性：具有必要的物理、化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。 8、降压物质：必须符合规定，确保安全。

第三节 注射剂的原料、溶剂与附加剂 注射剂处方组成：注射用原料、注射用溶剂、附加剂。 一、注射剂的原料 第三节 注射剂的原料、溶剂与附加剂 注射剂处方组成：注射用原料、注射用溶剂、附加剂。 一、注射剂的原料 各项杂质检查与含量限度必须符合：中国药典、药品质量标准、厂订标准的规定； 除医疗急需，不能选用化学试剂； 生产前必需作小样试制。

二、注射用水 制药用水包括 纯化水：原水经蒸馏或离子交换，反渗透法所制得的供药用的水。配制普通制剂的溶剂或试验用水。不得用于注射剂的配制。 注射用水：纯化水经蒸馏后得到水（主要为除热原）配制注射剂用的溶剂。又称重蒸馏水。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。用于注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

中国药典2005版注射用水标准： PH值 5. 0～7. 0 氨 ＜0. 2 ppm 硝酸盐 ＜0. 06 ppm 细菌内毒素 ＜0 中国药典2005版注射用水标准： PH值 5.0～7.0 氨 ＜0.2 ppm 硝酸盐 ＜0.06 ppm 细菌内毒素 ＜0.25 EU/ml 重金属 ＜0.5 ppm ※细菌、霉菌和酵母菌总数每100毫升不得超过10个 水处理设备有四大类： 介质过滤（石英砂、活性炭等） 膜滤（聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚砜纤维素膜等） 离子交换（强型、弱型交换树脂） 蒸馏

（二）原水处理 1、离子交换法 离子交换是两种以上离子性物质之间相互交换的过程，是广泛存在的一种自然现象。 离子交换树脂是可以再生，反复使用，不溶于一般的酸碱溶液及有机溶剂，具有网状立体结构，含有与离子结合的活性基团且能与溶液中其它离子物质进行交换或吸附的高分子聚合物。由三部分构成：

①具有三维空间立体结构的网状骨架，以“R”表示，如聚苯乙烯。 ②与网状骨架载体以共价键联结不能移动的活性基团，亦称功能基团，如磺酸基。 ③与活性基团以离子键结合，电荷与活性基团相反的活性离子（即可交换基团，如H+、OH-），亦称平衡离子。

分类：按活性基团分类有 1、强酸性阳离子交换树脂： 活性基团 -SO3H 磺酸基团 2、弱酸性阳离子交换树脂： 活性基团 -COOH 羧酸基团 3、强碱性阴离子交换树脂： 活性基团 RN+(CH3)3OH- 季铵基团 4、弱碱性阴离子交换树脂： 活性基团 -NH2Cl 伯铵基团 其中1 、 3最常用，在pH1~14范围内均能进行离子交换反应。

树脂在使用前，要经过处理，除去杂质。此外，阳树脂出厂为钠型，阴树脂为氯型，要经过转型才能使用： 阳树脂用1M HCl浸泡： RSO3— Na+ RSO3— H+ 阴树脂用1M NaOH浸泡： RN+(CH3)3Cl- RN+(CH3)3OH- 利用离子交换树脂处理原水的原理是：水溶液中溶解的盐类、矿物质及溶解性气体离子与树脂发生液固两相间的传质与化学反应，带电粒子和树脂间的作用力是静电力，它们的结合是可逆的。

颗粒状的树脂多是装在离子交换柱（用有机玻璃或衬橡胶的钢板制成）内使用。处理原水采用阳床、阴床、混合床（阴、阳离子树脂按2:1的比例混合放置）串联的组合型式，当交换一段时间后出水质量不合格时，则需将树脂再生。 一般自来水通过上述离子交换系统，可除去绝大部分阴、阳离子，对于热原和细菌也有一定清除作用。 离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用来洗瓶，但不得用来配制注射液，因其在除热原方面还不如蒸馏法可靠。

阴阳离子浮动床

不锈钢离子交换器

阴阳混床系统

2、电渗析法 电渗析法是 60年代发展起来的新技术。纯化水较离子交换经济，节约酸碱，但制得的水比电阻低，工业用水的滤化除盐主要使用电渗析器。

连续电除盐（EDI，Electro deionization或CDI，continuous electrode ionization)技术

3、反渗透法： （1）渗透和反渗透 （2）常用醋酸纤维和聚酰胺膜 （2）反渗透法制备注射用水的机理：选择性吸附——毛细管流动机理

反渗透装置

反渗透机组

4、 超滤法 一种膜滤法，超滤膜的膜孔为3-15nm。

全自动超滤设备

中空纤维超滤器 中空纤维膜超滤技术是近年来在国际上获得迅速发展的一项先进技术，它利用液体在压力作用下流过膜表面，通过透析作用，使物质在没有相变的情况下达到分离﹑浓缩﹑提纯﹑淡化﹑精制及高度澄清化。

5、蒸馏法制备注射用水 蒸馏水设备主要有两种类型： 热压式蒸馏水机和多效式蒸馏水器 两种机型均属节能型产品，可自动控制操作，监测水质。该设备具有灭菌，出热原作用。

TS-ZZ型塔式重蒸馏水器

LD型列管式多效蒸馏水机

（二）热原 1、热原：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称为热原。 热原的组成：微生物产生的一种内毒素。 热原分子量为106左右，体积在1-5μm之间 2、性质 ①耐热性 ②过滤性 ③水溶性 ④不挥发性 ⑤其他：能被强酸，强碱所破坏，也能被强氧化剂所钝化，超声波及某些表面活性剂也能破坏热原。

3、污染热原的途径 溶剂、原料、容器、用具、管道和装置、输液器等带入。制备过程中的污染。 4、除去方法 ①高温法： ②酸碱法： ③吸附法：常用0.05~0.5%的针剂用的活性炭。 ④凝胶过滤法 ⑤离子交换法 ⑥反渗透法（膜孔1~2μm） ⑦超滤法（截留分子量范围为50~10×105） ⑧其他方法：二次以上湿热灭菌法，微波。

5 检测法 1、家兔法：目前各国药典法定的方法。国产RY型 热原检测试仪（将直肠热电偶固定在家兔直肠内） 分辨率高、读数精确、同时可测量16只家兔，能满 足一般热原测定的需要。 2、鲎试验法：体外热原试验法。灵敏度比家兔法大 十倍，特别适用于放射性制剂﹑肿瘤抑制剂等不能 用于家兔法的制剂品种。原理： 内毒素 凝固酶原 凝固酶 凝固蛋白 凝固蛋白原

检查法：取5支洁净的无热原试管，加入0.1~0.2ml的鲎试剂，其中 2支加供试液→供试样品管 1支加注射用水→阴性对照管 1支加内毒素的注射用水溶液→阳性对照管（检查热原试剂的敏感性） 1支加内毒素的供试品溶液→供试的阳性对照管（考察，检品是否对鲎试验有干扰因素） 以上5支试管于37℃水浴中培育60min，观察结果。 结果判断：将试管缓缓倒转180°，管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阳性，记录为“+”；凝胶不能保持完整从管壁滑脱者为阴性，记录为“－”。供试品两管均为“－”表明供试品无细菌内毒素。 鲎试验法特别适用于某些不能用家兔法进行热原检测的品种，但由于其对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，故尚不能代替家兔法。

三、非水溶剂 药典规定常用的注射用油为麻油、茶油，其他植物油需精制。质量要求应符合药典规定。油性注射剂只能供肌内注射使用。 对于不溶或难溶于水或在溶液中不稳定的药物，常用非水溶剂制备注射液，包括：乙醇、甘油、丙二醇、PEG、苯甲酯苄酯、二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油等。 四、注射剂的附加剂

第四节 注射剂的制备 一、注射剂车间的设计与生产管理 二、注射剂的容器及处理方法 三、注射液的配制与滤过 四、注射液的灌封 第四节 注射剂的制备 一、注射剂车间的设计与生产管理 二、注射剂的容器及处理方法 三、注射液的配制与滤过 四、注射液的灌封 五、注射剂的灭菌和检漏

    超声波洗瓶机产品，自动化程度高，适合于1-20ml规格的安瓿、2-100ml西林瓶、模子瓶、口服液瓶等。

BXSZ1/20-B(A)型安瓿洗烘灌封联动机组 本联动机组由QCA16（12）/1-20型安瓶超声波清洗机、SZA620（420）/38（27）型杀菌干燥机、DGA8（6）/1-20型安瓶灌封机叁台单机及其控制箱所组成，分为清洗、干燥灭菌、灌装封口叁个工作区，每个单机都有其特定的功能，可单机使用，也可联动生产，联动生产时可完成淋水、超声波清洗、冲洗、冲气、预热、烘干灭菌、冷却、灌装、充氮、封口等二十个生产工序，可用于制药厂针剂车间安瓿瓶针剂的生产。

远红外隧道烘箱广泛用于各种安瓿瓶、易拉瓶、西林瓶及其它玻璃容器的干燥灭菌，也可供化工、电子、食品等行业烘烤之用。

六、注射剂的质量检查 （一）澄明度检查： 注射液中微粒注入人体后，可堵塞毛细血管形成血栓，形成肉芽肿等危害，此外，微粒还可引起过敏反应、热原样反应。澄明度检查，不但可保证用药安全，而且还可以发现生产中的问题，如白点多系原料或安瓿产生；纤维多因环境污染所致；玻屑往往因圆口、灌封不当所致，目前工厂生产仍为目力检查法。 ①取供试品，在黑色背景，20W照明荧光灯光源下，用目检视。 ②国外已应用一种“Autoskan”自动检查机，该机配有电视摄像机，可自动剔除不合格产品。

YB-Ⅱ澄明度检测仪 仪 器 特 点 1 采用澄明度专用荧光灯管，光色接近自然光， 2 仪器本身自带简易照度计，可随时调整光源照度 3 本仪器设计有检测时限装置，便于严格执行标准中时限要求。

（二）热原检查 药典规定：注射剂必须通过热原检查。 （三）无菌检查：任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制剂的灭菌质量。 （四）降压物质检查：以猫为实验动物，生物制品必做此项检查。 此外，注射剂的装量检查、鉴别、含量测定、pH值的测定、毒性试验、刺激性试验等按具体品种要求进行检查。

AFJ安瓿注射翻检机  本机符合“GMP”要求，专供安瓿瓶注射液检验之用。整机具有自动进、出瓶，机械手翻动等功能，经放大镜进行目检，剔除漏气、焦尖等不合格品，后经送瓶轮输出，全部动作采用气动工作。减少劳动强度、场地污染，提高监测效果。

第五节 输液 一、概述 输液（infution solution）是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂的一个分支。 （一）种类 第五节 输液 一、概述 输液（infution solution）是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂的一个分支。 （一）种类 1、电解质输液：用以补充水分、电解质、纠正体内酸碱平衡。 2、营养输液：包括糖类输液，复方氨基酸输液、脂肪乳剂输液。

3、胶体输液：用于调节体内渗透压，有多糖类、明胶类、高分子聚合物等。 4、含药输液：含有治疗药物的输液。 （二）质量要求 ①无菌 ②无热原 ③澄明度 ④含量、色泽、PH值 ⑤渗透压：等渗或偏高渗 ⑥不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质 ⑦不得添加任何抑菌剂

临床上用渗量（osm）或毫渗量（mosm）作为体液渗透压的单位，1osm= 1000mosm。 （三）注射剂（输液）的渗透压调节 1、临床上输液渗透压的计算 临床上用渗量（osm）或毫渗量（mosm）作为体液渗透压的单位，1osm= 1000mosm。 1毫渗量为1毫摩尔分子（非电解质）或1毫摩尔离子（电解质）所产生的渗透压，如1mmol葡萄糖=1mosm，1mmol Na+=1mosm，1mmol Mg2+=1mosm。 正常人体液（包括血浆）的渗透压平均为298mosm（mmol/L），正常范围为280-310mmol/L（离子浓度用mmol/L表示比较方便）。因此，从临床的观点凡输液的渗透压为298（mmol/L），则认为与血浆等渗。如0.9%的NaCl注射液和5%的葡萄糖溶液就是等渗溶液。

2、注射剂渗透压的调节 （1）冰点降低数据法 血浆的冰点为－0.52℃，因此任何溶液，只要其冰点降低为－0.52℃，即与血浆等渗。等渗调节剂的用量通过以下公式计算： W=(0.52-a)/b W－等渗调节剂的百分含量(％,g/ml) a－药物溶液的冰点下降度数 b－等渗剂1%水溶液的冰点下降度数

例： 配制1.5%盐酸普鲁卡因溶液500ml，需要多少克氯化钠使其成为等渗？（1%盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12℃） 由题意知： 1.5%盐酸普鲁卡因溶液冰点降低数: a = 0.12 × 1.5 = 0.18 ℃ W = (0.52-a)/b = (0.52-0.18)/0.58 = 0.586﹪ 所以配制500ml需加NaCl: 0.586﹪× 500 = 2.93g

（2）氯化钠等渗当量： 即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。 例：头孢噻吩钠的NaCl等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，致使其等渗，需加入多少克NaCl？ 由于0.9%的NaCl注射液就是等渗溶液，所以： 需加入NaCl 的质量为：0.9－2%×100×0.24=0.42g

（3）等渗溶液与等张溶液 等渗溶液：渗透压与血浆相等的溶液，是个物理化学概念。 等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液，是个生物学概念。 等渗不一定等张，但多数药物等渗时也等张，如0.9%的NaCl aq，既是等渗溶液又是等张溶液。在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，为了用药安全，亦应进行溶血试验，必要时加入等张调节剂，以防止溶血。

二、输液存在的问题及解决方法 当前输液生产中主要存在三个问题，即细菌污染、热原反应和澄明度问题。 （一）染菌：有些输液染菌后外观有变化，也有些即使含菌数很多，但外观上没有任何变化。如果使用这种输液会造成严重后果。染菌的原因主要是生产过程中严重污染。另外，即使最后经过灭菌，大量细菌尸体存在，也能引起发热反应。因此，根本办法是尽量减少生产过程中的污染，同时严格灭菌，严密包装。 （二）热原反应：很大一部分热原反应由输液器和输液管道引起。因此，一方面要加强生产过程的控制，同时更应重视使用过程中的污染。安装终端过滤器（0.8μm孔径的薄膜）是解决使用过程中微粒污染的重要措施。

（三）澄明度与微粒的问题 1、异物与微粒的危害 2、微粒产生的原因及解决办法 （1）工艺操作中的问题：加强工艺管理，采用层流净化空气，微孔滤膜滤过和联动化。 （2）橡胶塞与输液容器质量不好，提高质量。 （3）原辅料质量：严格控制质量，国内已制订了输液用原辅料质量标准。

第六节 眼用制剂概述 （一）滴眼剂的概述及发展 滴眼剂（eye－drop）为直接用于眼部的外用液体制剂。 第六节 眼用制剂概述 （一）滴眼剂的概述及发展 滴眼剂（eye－drop）为直接用于眼部的外用液体制剂。 包括：水溶液、油溶液；水性混悬液、胶体溶液；片剂→临用时制成水溶液。 眼用新剂型：眼用膜剂、眼用凝胶、接触眼镜 按用法分为：滴眼剂 工业生产； 洗眼剂 医院自制。

（二）质量要求：与注射剂类似。 1、PH值：5.0~9.0 为避免过度的刺激性和使药物稳定，有时选用适当的缓冲溶液作眼用溶剂，如磷酸盐和硼酸盐缓冲液。 2、渗透压：0.6~1.5% 的NaCl aq。眼球对渗透压的感觉不如对PH值敏感。眼泪的冰点降低值与血液相同。 3、无菌：用于眼外伤，手术后用药的眼用制剂要求绝对无菌，且不允许加入抑菌剂；一般滴眼剂要求没有致病菌，多剂量剂型要加抑菌剂。抑菌剂要作用迅速。 4、澄明度：要求比注射剂要低些。 5、粘度的调整：粘度适当增大可延长药物在眼内的停留时间，减少刺激作用，增加药效。如0.3%的Mc aq对角膜接触时间可延长3倍。 6、稳定性：应引起注意，如很多眼用药物是不稳定的，例如毒扁豆碱、后马托品、乙基吗啡。 7、刺激性实验：新的滴眼剂必须进行这项实验。