Hepatic insufficiency 肝功能不全 Hepatic insufficiency 新疆医科大学 病理生理学教研室

病例1 患者，男，47岁，7年前常规体检发现为乙肝病毒携带者，平时常有肝隐痛不适，未进行系统治疗。10天前劳累后出现肝区疼痛，烦躁，不吃、不喝、不睡，3天前突然呕出大量暗红色血块，急症入院。 体检：体温37.8℃，心率96次/分，血压12/8kPa(90 /60mmHg),重病面容，皮肤轻度黄染，上胸部有数个蜘蛛痣，腹呈蛙腹状，腹壁静脉充盈，移动浊音（+），肝、脾触诊不满意，双下肢凹陷性水肿。 实验室检查：RBC 2.98×1012/L,Hb 88g/L（10g/dl），WBC9.6×109/L,分类正常，HBsAg(+),丙氨酸氨基转移酶188U/L, 白蛋白14.4g/L，球蛋白39.6g/L，血氨96μmol/L，K +4mmol/L ,CL –103mmol/L，血气分析：PH7.48，PaCO23.55kPa（26.6mmHg），HCO3-19.3mmol/L。 入院后经止血不再呕血，因有低蛋白血症和贫血而给予输血，家人给予高蛋白饮食。5天后病人突然出现意识模糊，言语错乱，1天后昏迷。经乳果糖灌肠、静滴左旋多巴和复方支链氨基酸，2天后神志恢复。其后常有类似发作，有时因饮用鸡汤而引起，发作间歇神志清楚，对发作情况无法回忆，以后又排黑便4次。3周后病人又大量呕血，经抢救无效而死亡。 [讨论题] 1.正常的肝功能主要有哪些？此病人有哪些肝功能损害表现？其依据是什么？ 2.病人出现精神神经症状的原因是什么？诱因有哪些？ 3.病人的血氨为什么会升高？其危害是什么？ 4.病人出现了哪些类型的酸碱平衡紊乱？你是如何判断的？ 5.病人的饮食是否合理？为什么？ 6.对病人治疗的病理生理学依据是什么？

目 录 第一节概 述 1 第二节肝性脑病 2 第三节肝肾综合征 3

第一节 概 述

概 述 肝脏的功能 物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。 分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。 参与凝血和抗凝血的调节 概 述 肝脏的功能 物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。 分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。 参与凝血和抗凝血的调节 免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。 生物转化: 药物、毒物、激素等。

概 述 肝脏功能障碍 物质代谢障碍 低血糖 低蛋白血症

概 述 肝脏功能障碍 胆汁分泌和排泄障碍 高胆红素血症 肝内胆汁淤积症

概述 肝功能障碍 凝血障碍：出血。 免疫功能障碍： 1.枯否细胞障碍而引起的肠源性内毒素血症； 2.容易招致细菌感染 。

概 述 肝脏功能障碍 生物转化功能障碍 药物代谢障碍 毒物代谢障碍：氨、胺、GABA等代谢障碍而引起肝性脑病。 激素灭活障碍

概 述 肝功能衰竭 肝功能不全（hepatic insufficiency) 各种病因→肝细胞严重损伤→各种功能严重障碍 概 述 肝功能衰竭 肝功能不全（hepatic insufficiency) 各种病因→肝细胞严重损伤→各种功能严重障碍 肝功能衰竭（hepatic failure) 肝功能不全的晚期阶段 ※常伴有肝性脑病和肝性肾衰

肝 性 脑 病 (hepatic encephalopathy，HE) 概念(concept) 严重肝脏疾病引起的精神神经综合征。Neuropsychiatric symptoms occuring in patients with acute or chronic liver diseases。 继发性，症状继发于严重肝脏疾病； 同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HE； HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷是最后阶段。

昏睡 震颤 抽搐 凝视 嘈杂、辱骂、暴力 昏迷

临床表现： 一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺），可有扑翼样震颤 二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主 三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主 四期（昏迷期）：神志完全丧失，不能唤醒

原因与分类(etiology and classification) 内源性 外源性 重症肝炎、中毒、 亚急性肝黄萎缩等 肝硬化 病因 诱因 没有 大多数病例有 病程 急性发作 慢性、反复发作 血氨 常不升高 常升高 预后 不良，死亡率达80% 较好

1998年世界胃肠病学大会将肝性脑病重新分为三类 A型——急性肝衰竭相关的脑病 B型——门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病 C型——肝硬变伴门脉高压和门体分流相关的脑病 C型又分三个亚型：间歇型；持续型；轻微型。

(severe liver diseases) ？ 脑病 (encephalopathy) 严重肝病 (severe liver diseases)

发病机制(pathogenesis) 氨中毒学说（ammonia intoxication) 假神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis) 氨基酸失衡学说(amino acid imbalance) r-氨基丁酸（GABA)及其受体的作用(the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor complex 协同作用学说(synergistic actions of multiple toxins)

氨中毒学说(ammonia intoxication) 血氨增高的原因(causes of increased blood ammonia) 氨生成增加(increased synthesis) 1.肠道产氨(intestinal)↑ 出血、肠粘膜淤血水肿、细菌丛生、氮质血症。 2.肌肉产氨(muscular)↑ 躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解↑ 3.肾脏产氨(renal)↑ 肾功能障碍

（reduction in absorption of ammonia) 血氨清除减少 （reduction in absorption of ammonia) 1.鸟氨酸循环障碍 2.门--体分流 氨绕过肝脏 氨+CO2 氨甲酰 磷酸盐 尿素 琥珀酰精氨酸 精氨酸 鸟氨酸 瓜氨酸 酶 肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性

Normal metabolism urea NH3 protein NH3

Liver failure 肝衰竭 Blood NH3↑ × urea NH3 protein NH3

× Liver failure 肝衰竭 urea NH3 protein NH3 Shunting Circulation 门- 体分流 ↑ × urea NH3 protein NH3

× NH3↑ Liver failure 肝衰竭 urea NH3 protein NH3 Shunting Circulation 门- 体分流 Blood NH3↑ ↑ × urea NH3 protein NH3

氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS) 氨中毒学说 氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS) 1.干扰脑能量代谢 (disturbing energy metabolism) 2.干扰脑内神经递质 (disturbing cerabral neutrotransmitter) 3.干扰神经细胞膜离子转运 (disturbing membrane ion transport)

1.干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism) NH3 -酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺 NADH NAD ATP （1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生 （2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生 （3）ATP消耗过多。

ATP ? encephalopathy

2.干扰脑内神经递质—神经介质成分改变 × × 丙酮酸 乙酰辅酶A 乙酰胆碱↓ 胆碱 ＋ 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸 α-酮戊二酸 谷氨酸↓ NH3↑ × 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸 α-酮戊二酸 谷氨酸↓ 谷氨酰胺↑ ＋NH3↑ ATP NADH NAD γ-氨基丁酸↑ NH3↑ ×

脑功能 抑 制 disturbed brain function 脑内神经递质异常(abnormal neutrotransmitter) 抑 制 disturbed brain function 兴奋性递质 (exciting neutrotransmitter)↓ 抑制性递质 (inhibiting neutrotransmitter)↑

3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport) NH3 Na+-K+-ATP酶 Na+ K+ 细胞

假性神经递质学说(FNT hyputhesis) (false neurotransmitter, FNT)

CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2 HO HO CHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO HO

苯乙醇胺 去甲肾上腺素 phenylethanolamine noradrenaline 羟苯乙醇胺 多巴胺 octopamine CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2 HO 苯乙醇胺 phenylethanolamine 去甲肾上腺素 noradrenaline HO CHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO HO 羟苯乙醇胺 octopamine 多巴胺 dopamine

FNT形成的机制(mechanism of FNT synthesis)

brain liver gut Normal metabolism 酪胺 苯乙胺 MAO 酪氨酸 酪胺 Tyrosine phenylalanine Tyramine phenylethylamine 苯乙胺 苯丙氨酸

Liver failure Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine phenylethylanine Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine

Liver Failure 肝衰竭 Shunting 门- 体分流 酪胺 ↑ 苯乙胺 Tyrasine tyramine phenylethylamine ↑ 苯乙胺 Liver Failure 肝衰竭 Shunting 门- 体分流 Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine

Liver failure Shunting 肝衰竭 门- 体分流 羟苯乙醇胺 -羟化酶 苯乙醇胺 酪氨酸 酪胺 Octopamine phenylethanolamine -羟化酶 苯乙醇胺 Liver failure 肝衰竭 Shunting 门- 体分流 酪氨酸 酪胺 Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine 苯丙氨酸 苯乙胺

部位？ FNT↑ FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy) Disturbing neurotransmission 神经冲动传递受阻 replacing NNT （取代） FNT↑

FNT取代NNT的部位 网状结构上行激动系统 昏迷 纹状体 朴翼样震颤

血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis) healthy： 支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 ～3.5 branched aa / aromatic aa＝3.0～3.5 （BCAA) (AAA) Liver failure: BCAA↓ / AAA↑＝0.6～1.2

氨基酸失衡的机制(pathogenesis of AA imbalance) AAA catabolis↓ liver failure 肝衰竭 bloodAAA↑ 胰高血糖素glucagon↑ catabolism↑ 胰岛素insulin↑ Blood BCAA↓ utilization BCAA↑

氨基酸失衡引起脑病的机制(detrimental effect of aa imbalance on encephalopathy)

AAA↑ BCAA↓ 苯丙aa 酪aa 色aa × 酪胺 羟苯乙醇胺 苯乙胺 苯乙醇胺 5-羟色氨酸 5-羟色胺↑ 血脑屏障 脱羧 脱羧 多巴 多巴胺↓ 去甲肾上腺素↓ × 酪胺 羟苯乙醇胺 脱羧 -羟化 苯乙胺 苯乙醇胺 脱羧 -羟 化 5-羟色氨酸 5-羟色胺↑ 羟化 脱羧

1. Cerebral FNT↑ 2. Cerebral NNT↓ 3. Cerebral 5-HT↑ 氨基酸失衡引起脑病的机制 1. Cerebral FNT↑ 2. Cerebral NNT↓ 3. Cerebral 5-HT↑ 5-HT既是抑制性介质， 又是假性神经介质！

γ-氨基丁酸学说GABA/benzodiazepines(BZ) receptor complex and hepatic encephalopathy

γ-氨基丁酸学说 GABA是最主要的抑制性神经介质。 liver failure，GABA ↑ ： 1. Increased GABA in blood and brain 肠道来源 GABA 在肝内清除 BBB 对 GABA的通透性↑ →increased GABA in brain 2. 脑突触后膜 GABA 受体↑

Cl- R 囊泡 GABA GABA作用示意图

综合学说 血氨增高 +谷氨酸 胰高血糖素↑ 胰岛素↑ 谷氨酰胺↑ GABA 转 氨酶活性↓ 促进AAA 进入脑内 FNT、5-HT↑ 正常递质↓ 氨基酸失衡 脑内GABA↑

影响肝性脑病（HE）发生的因素 1.神经毒素：氨、硫醇、酚、短链脂肪酸、FNT、 2.诱发因素：上消化道出血、感染、碱中毒、 GABA等 镇静剂、电解质紊乱等。 诱发因素通过下列途径发挥作用： （1）协同作用 短链脂肪酸+氨； 低血糖+氨 （2）BBB通透性增加 缺氧、缺血、碱中毒、感染等 （3）脑的敏感性增高 HE患者，脑对毒物敏感性增加。 上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？

肝性肾功能衰竭 概念 严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。 1.肝硬化 功能性肾衰 2.重症肝炎 急性肾小管坏死 类型 1.肝性功能性肾衰竭 1.肝硬化 功能性肾衰 2.重症肝炎 急性肾小管坏死 类型 1.肝性功能性肾衰竭 肾小管正常、肾血流量 、GFR 2.肝性器质性肾衰竭 多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死。

肝性功能性肾衰竭发病机制 ？ 肾血管收缩 肝衰 肾血流量↓ G F R↓ 少尿、 内环境紊乱

肾血管收缩的原因 1. 交感神经兴奋 血容量↓ 有效循环血量↓ 2. RAS活动↑ 主要由于肾素分泌↑ 3. 激肽系统活动↓ 4. 前列腺素合成↓ 5. 内毒素血症 直接作用、TXA2 ↑ 6. FNT ↑，使肌肉内脏血流↑ 扩张血管力量削弱

防治原则 1.病因防治：预防肝功能进一步恶化； 人工肝；肝移植等。 2.肝性脑病治疗原则 3.肝性功能性肾衰竭治疗原则 针对发病机制 降低血氨：肠道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等。 L-多巴：进入CNS后生成NNT；改善肾功能。 氨基酸治疗：输入富含BCAA的溶液。 预防诱因：防止出血、感染、电解质紊乱、蛋白摄入过多等。 3.肝性功能性肾衰竭治疗原则 药物：八肽加压素--升压、改善肾血流 ； 手术：腹腔--颈静脉分流术。

小结 各种致肝损害因素作用于肝脏后，一方面可引起肝脏组织变性、坏死、肝纤维化及肝硬化等结构的改变，另一方面还能导致肝脏的合成、分泌、排泄、生物转化及免疫等多种功能障碍，出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、顽固性腹水及肝性脑病等一系列临床综合征，称为肝功能不全。 继发于严重肝脏疾病的神经和精神综合症称为肝性脑病，是肝功能不全的最严重并发症，也是最常见的死亡原因，临床出现一系列神经精神症状。 其发病机制迄今尚未完全阐明，目前提出氨中毒、假性神经递质、氨基酸失衡及γ-氨基丁酸等多种学说。

典型病例 患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨88 mol/L。 入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPa，第6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院47天，症状基本消失出院。 请分析2次“神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况。

思考题 肝功能衰竭患者为何发生氨清除不足？ 试述肝功能衰竭患者氨生成增多的机制。 氨升高对脑有何毒性作用？ 肝硬变伴有消化道出血病人发生肝性脑病可能的机制是什么？ 假性神经递质是如何形成的？它们在肝性脑病发病中有何作用？ 简述肝性脑病的血浆氨基酸失衡学说。 肝性脑病发病机制中高血氨和血浆氨基酸失衡之间的关系。 肝性腹水的发生机制是什么？

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