非PCI冠心病患者的他汀治疗 郭丽君 北京大学第三医院 心内科

动脉粥样硬化斑块的发生和发展 内皮损伤 细胞黏附分子表达增加 单核细胞和T淋巴细胞趋化 炎性细胞进入内皮下 巨噬细胞吞噬氧化LDL The primary event in atherosclerosis is thought to be damage caused to the endothelium of arterial walls, resulting in endothelial dysfunction. This damage may be caused by a variety of factors; haemodynamic forces (shear stress caused by e.g. hypertension), a number of vasoactive substances, mediators (cytokines) from blood cells, cigarette smoke, atherogenic diet, elevated glucose levels and oxidised LDL cholesterol.1 Initially, damage causes the endothelial cells to express cellular adhesion molecules such as cytokines (interleukin-1, IL-1; tumour necrosis factor alpha, TNF-alpha), chemokines (monocyte chemoattractant factor 1, MCP-1; IL-8) and growth factors (platelet-derived growth factor, PDGF; basic fibroblast growth factor, bFGF).1 This ‘sticky’ surface encourages inflammatory cells such as monocytes and T lymphocytes to attach to the endothelial surface. Once attached they migrate through the intact endothelium into the subendothelial space. Many of the monocytes differentiate into macrophages and take up oxidised LDL, which is more atherogenic than native LDL; these macrophages then become foam cells.1 Oxidised LDL promotes death of endothelial cells and an inflammatory response resulting in impairment of normal function of the endothelium. In addition, it modifies the response to angiotensin II, resulting in vasodilatory impairment, and induces a prothrombic state by affecting platelets and coagulation factors. Thus, the endothelium responds to damage by inducing a protective response which will eventually lead to the formation of fibrofatty and fibrous lesions, the atherosclerotic plaque, preceded and accompanied by inflammation.2 References 1. Koenig W. Eur Heart J Supplements 1999:1:T19–26. 2. Ross R. Nature 1993;362:801–809. 巨噬细胞吞噬氧化LDL 泡沫细胞形成 脂纹，脂质斑块形成

对冠心病发病自然史的认识 从十几岁开始 纤维 斑块 复合病变破裂 动脉粥样化 内皮功能不全 从30岁开始 从40岁开始 平滑肌细胞和胶原 泡沫 细胞 脂质 条纹 中间阶 段损伤 纤维 斑块 复合病变破裂 动脉粥样化 Atherosclerosis is a complex disease. Atherosclerotic plaques can be subdivided in accordance with their age and state of development. It is the newly formed lesions with a large lipid core, thin capped, which are fragile and therefore likely to rupture and lead to an acute ischemic event. 内皮功能不全 从十几岁开始 从30岁开始 从40岁开始 平滑肌细胞和胶原 栓塞 出血 主要为脂肪积聚 Modified from Pepine, CJ, Am J Card, 1998

ACS患者存在多处破裂的斑块 80% 患者存在一个以上的斑块

冠脉弥散病变

冠脉弥散病变

很多冠心病患者无法接受PCI 严重或弥漫病变 复杂病变 存在PCI禁忌症 合并其他脏器疾病 患者或家属拒绝接受PCI ……

血管生物学，狭窄与危险性- PCI治疗的悖论 维持斑块的生物学稳定性是治疗的关键 狭窄严重的斑块急性改变少见 轻中度狭窄斑块时常呈多发性 轻中度狭窄斑块引发大多数临床事件 PCI能够治疗所有的高危斑块吗？ PCI改变了冠心病的自然史吗？ Stenting symptomatic stenoses combined with high-dose statin therapy is currently best CAD management strategy

他汀在非PCI冠心病患者中发挥重要作用 他汀治疗有助于控制缺血症状 他汀治疗有助于改善远期预后

(阿托伐他汀20mg/日为起始剂量，滴定至LDL-C<77mg/dl，最大可用至80mg/日) 非PCI患者短期强化他汀治疗研究 入选患者（n=60） 常规治疗组 (LDL-C<116mg/dl) 非PCI 冠心病患者 强化治疗组 (阿托伐他汀20mg/日为起始剂量，滴定至LDL-C<77mg/dl，最大可用至80mg/日) 12周 开放、随机、对照研究 评估多巴酚丁胺超声心动图测得的心肌缺血、血管功能（肱动脉反应）、颈动脉内中膜厚度（CIMT）和问卷测得的症状状态 Am J Med. 2003;114:445–453

短期他汀强化治疗 显著减少非PCI 患者心肌缺血范围 平均心肌缺血节段数目* *多巴酚丁胺诱导的超声心动图测得的心肌缺血节段 Am J Med. 2003;114:445–453

短期阿托伐他汀强化治疗 使患者自述的体力活动受限得到显著改善 P=0.03 体力活动受限问卷得分* * 分值在0－100之间，分值越高代表功能水平越高 Am J Med. 2003;114:445–453

早期随机对照研究中，短期阿托伐他汀治疗改善心肌缺血与其改善内皮功能有关 阿托伐他汀使血流介导的血管舒张得到显著改善 P=0.004 血流介导的血管舒张百分比* * 正常为≥7% Am J Med. 2003;114:445–453

DUAAL研究： 评估强化他汀治疗对心肌缺血的影响 入选患者： 稳定型心绞痛 N=331 DUAAL研究的实验设计：共随访26周。 随机分为：氨氯地平组、阿托伐他汀组、两药合用组。 随访2周内，各组患者均给予安慰剂； 2-6周，3组患者分别给予5mg氨氯地平、10mg阿托伐他汀、5mg氨氯地平+10mg阿托伐他汀； 6周时开始，3组分别给予10mg氨氯地平、80mg阿托伐他汀、10mg氨氯地平+80mg阿托伐他汀 在不同时间点，分别给予AECG（动态心电图）、ET（运动试验）和生物标记物检查。如图所示。 主要终点：治疗26周48小时AECG（动态心电图）监测的短暂性心肌缺血发作次数 European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010

DUAAL主要结果(客观依据:AECG监测结果)： 阿托伐他汀组比用药前显著减少缺血事件次数 10 **P<0.001，与基线相比 5.0 (中位数, 25-75%百分位) 缺血性事件次数 5 ** ** 这是DUAAL研究的主要结果。 AECG检测显示：18周和26周各组患者缺血事件均显著下降。与基线相比，P值均小于0.001。 可以看到，立普妥单药组患者用药后，其缺血事件显著下降。其效应与氨氯地平组相似。 0.0 0.0 基线 18周 26周 European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010

阿托伐他汀在常规抗缺血治疗基础上 辅助减少短暂性心肌缺血发作(AECG监测结果) 平均缺血事件次数 总缺血持续时间 缺血事件消失患者比例 5 ＞50% 66% 75% DUAAL研究的结果显示：立普妥在常规抗缺血治疗的基础上，能辅助减少短暂性心肌缺血发作。 随访26周时，所有患者平均缺血事件次数下降66%；总缺血持续时间下降75%；缺血事件小时患者的比例超过50% European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010

DUAAL研究随机双盲的患者日记（主观症状）： 阿托伐他汀显著减少患者自述的心绞痛发作次数 6 加用阿托伐他汀 更好地改善患者 生活质量 **P<0.001，与基线相比 5 4.6 4 平均每周心绞痛发作次数 3 ** 2 1.6 ** 刚才是通过AECG检测的缺血事件发生的情况。 同时，患者的心绞痛记录显示：三组患者的心绞痛患者的发作次数均显著减少。 加用立普妥更好地改善患者的生活质量。 1.2 1 基线 18周 26周 European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010

2010年SFDA批准阿托伐他汀（立普妥） 可直接用于冠心病患者以降低心绞痛风险

他汀抗心肌缺血与多效性作用有关 如此快速的获益似乎不是依赖于动脉狭窄的良性重建，同时与 LDL-C 的降低程度也无关 已知他汀能够降低血管炎症和氧化应激，改善内皮功能。这些作用可能有助于调整冠脉血流，因为冠脉血流异常会引起短暂性心肌缺血。 European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010

他汀---迅速出现的多效性 改善内皮功能 抗栓 抗炎 扩张冠脉微血管 他汀 多效性 （3小时以内） 8 （3-24小时）3 ARMYDA-EPCs：2 EPC（服药後术前，术后8小时、12小时）↑ ↑ 改善内皮功能 持续TXA2合成： 3 阿司匹林+阿托伐他汀 <阿司匹林 (P=0.03) 他汀 多效性 抗栓 （24小时以内）5,6 抗炎 （3-24小时）3 ARMYDA-CAMs：1 ICAM-1 ↓↓ E-Selection ↓↓ CRP↓↓ 扩张冠脉微血管 扩张冠脉微血管： 4 冠脉血流速度储备↑ （24小时以内）7 1 J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6; 2 Poster in ESC 2009 [P3175] 3 Am J Cardiol 2009; 104: 1618-1623; 4 Am J Cardiol 2005 5 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50 ； 6 Lab Invest 2000;80:1095-1100； 7 Circ Res.2003;93: e98–103; 8 Circulation 1998;97:1129-1135; 2.

CRP水平增高可抑制血管舒张，降低血流量 男性 (N=60)：稳定性心绞痛 (N=26)＋ACS发作5天内的患者(N=34) 80 r=-0.46 P=0.001 60 乙酰胆碱诱导的前臂血流（AUC） 40 在上个系列中，我们已经知道CRP水平是一种敏感的炎性指标，在冠心病患者和貌似正常的人群中均与长期预后有关。另一方面，血管内皮功能调节的异常也与冠脉事件的发生有关。所以在该研究中，作者企图验证CRP水平升高与血管反应活性所代表的内皮功能有关。 研究共计入选了60名男性患者，其中26名为稳定性心绞痛患者，34名为ACS发作后5天内的患者。如图所示，乙酰胆碱诱导的前臂血流以曲线下面积（area under the curve, AUC）表示，我们可以看到它与CRP水平间存在负相关。 这提示内皮功能的改变可能联系了全身炎症反应和缺血性冠脉事件。 20 1 2 3 4 5 CRP水平（mg/dL） Fichtlscherer S. et al. Circulation 2000;102;1000 21

DUAAL证实： 阿托伐他汀抗缺血作用与抗炎作用有关 阿托伐他汀减少TMI与CRP降低正相关 TMI发作次数自基线改变 Relationship between transient ischaemia and high-sensitivity C-reactive protein： In the patients who received atorvastatin, a reduction in TMI was accompanied by a decrease in high-sensitivity C-reactive protein [median 20.8 mg/L, P , 0.001 (Pearson’s correlation coefficient 0.17, P ?0.13) in the atorvastatin arm; and 20.4 mg/L, P ,0.001 (Pearson’s correlation coefficient 0.21, P ?0.05) for amlodipine + atorvastatin]. This was not observed in those patients who received amlodipine monotherapy, in whom there was no systematic change in high-sensitivity C-reactive protein associated with ischaemia reduction [median 0.2 mg/L, P ?0.113 (Pearson’s correlation coefficient 20.02, P ?0.84); Figure 7]. Hs-CRP 水平自基线改变(mg/L) European Heart Journal Advance Access published May 21, 2010

综上所述： 他汀改善心肌缺血与抗炎和改善内皮功能有关 他汀多种多效性作用的获益，是改善内皮功能和降低炎症反应的共同结果。 Vascular Health and Risk Management 2007:3(5);567-577

他汀在非PCI冠心病患者中发挥重要作用 他汀治疗有助于控制缺血症状 他汀治疗有助于改善远期预后

LCAS: 氟伐他汀减轻斑块狭窄 Baseline october 6, 1992 Follow-up april 10, 1995 64%狭窄 Follow-up april 10, 1995 31%狭窄 Herd et al, Am. J. Card., 1997

他汀改善冠心病患者远期预后 已是不争的事实 美国Cleveland Clinic 中心心脏病学专家 Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564

现有证据支持 冠心病患者他汀治疗要早、严、长 MIRACL 严 PROVE IT TNT IDEAL 长 PROVE IT TNT IDEAL

2006荟萃分析：入选CHD或ACS至少1000例以上病例，评估强化他汀 vs. 标准他汀治疗的研究共4项，患者数27,548 冠心病患者强化他汀治疗已成主流 多项研究一致证实： 强化他汀 vs. 标准他汀更多获益 国内外指南一致推荐 冠心病患者应强化他汀治疗 中国成人血脂异常防治指南(2007) 中国稳定性心绞痛防治指南(2007) 中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2010） 不稳定性心绞痛和非ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南（2007） NCEP ATPIII ACC/AHASTE和NSTE的MI患者执行概要(2008) ACC/AHA冠心病二级预防指南（2006） 欧洲稳定性心绞痛防治指南（2006） …… 风险降低 高剂量更好 高剂量更差 2006荟萃分析：入选CHD或ACS至少1000例以上病例，评估强化他汀 vs. 标准他汀治疗的研究共4项，患者数27,548 J Am Coll Cardiol 2006;48:438–45

ACS患者需要尽早强化他汀治疗， 以“冷却斑块” 以稳定、逆转斑块，降低心血管事件和死亡风险

MIRACL: ACS后3天启动阿托伐他汀80mg治疗 显著降低近期缺血事件再发率 主要终点发生率* 20 15 10 5 安慰剂 n=1548 16% 阿托伐他汀 (80 mg) n=1538 P=.048 累积发生率 (%) 曲线在1个月就分离 Compared with placebo, atorvastatin 80 mg significantly reduced the recurrence of ischemic events in patients with ACS by 16% during the 16 weeks of follow-up (P=.048)1 The greatest reduction in risk was for recurrent symptomatic ischemia requiring rehospitalization (26%; P=.02)1 Reference: 1. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. JAMA. 2001;285:1711-1718. 4 8 12 16 随机后时间（周） *主要终点：死亡、非致死性AMI，心脏骤停复苏，需紧急主要治疗的再发症状性心肌缺血 Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

2010最新证据：非PCI NSTE-MI患者 入院后1天内开始强化他汀治疗显著改善远期预后 随机、对照、开放、盲终点研究 NSTE-MI患者，冠脉造影证实为严重或复杂CHD，无法行PCI，n=290 入院后随机给予阿托伐他汀80mg或常规治疗，开始治疗时间平均为发病后23.6小时 随访12个月，主要终点：心血管死亡，非致死性MI，阻塞性卒中 0.4 0.3 常规治疗 44% 0.2 死主要心血管事件 (%) 阿托伐他汀80mg P=0.027 0.1 0.0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 420 时间（天） Current Medical Research & Opinion Vol. 26, No. 6, 2010, 1277–1284

指南强调： 心梗患者要于出院前尽早给予较大剂量他汀治疗 中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2010） 除调脂作用外，他汀类药物还具有抗炎、改善内皮功能、抑制血小板聚集的多效性，因此，所有无禁忌证的STEMI患者人院后应尽早开始他汀类药物治疗，且无需考虑胆固醇水平(I,A)。 中国UA和NSTE-MI诊断与治疗指南（2007） 目前已有较多的证据显示，在ACS 早期给予他汀类药物，可以改善预后，降低终点事件，这可能和他汀类药物抗炎症及稳定斑块作用有关。因此ACS 患者应在24h 内检查血脂，在出院前尽早给予较大剂量他汀类药物。

Schwartz GG： 强化他汀治疗应该在事件发生后坚持2年 由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，因此，对于绝大多数ACS患者，这种强化他汀治疗应该考虑在事件发生后坚持2年。 即使不使用最高剂量(阿托伐他汀80mg/日)，阿托伐他汀40mg/日也已经是一种较强的强化治疗 对于极高危患者而言， MIRACL的主要研究者Schwartz教授认为： 即使不使用最高剂量(阿托伐他汀80mg/日)，阿托伐他汀40mg/日也已经是一种较强的强化治疗 由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，因此，对于绝大多数ACS患者，这种强化他汀治疗应该考虑在事件发生后坚持2年。 Schwartz GG MIRACL主要研究者 Am Heart J. 2005;149:377-380

指南强调： ACS患者出院后要坚持强化他汀治疗 中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南（2010） STEMI患者出院后应坚持使用他汀类药物，将低密度脂蛋白胆固醇控制在<2.60mmol/L(100mg/dl)，并可考虑达到更低的目标值〔LDL-C<2.08mmol/L(80mg/dl)] 。达标后不可停药，也不宜盲目减小剂量。 中国UA和NSTE-MI诊断与治疗指南（2007） ACS 患者包括血管重建治疗的患者，出院后应坚持口服他汀类降脂药物和控制饮食，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值<2.59mmol/L（l00mg/dl），高危患者可将LDL-C 降至2.07 mmol/L（80mg/dl）以下（证据水平A）。

我国他汀序贯治疗策略建议

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