药 理 学 Pharmacology 药理教研室

第三十九章 四环素类及氯霉素类抗生素

第三十九章 四环素类及氯霉素类抗生素 第一节 四环素类 第二节 氯霉素类

第一节 四环素类 四环素类基本化学结构相同，均具有菲烷的基本骨架，仅在5、6、7位上的取代基有所不同。为两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其盐酸盐。 天然四环素类 四环素、金霉素、土霉素和地美环素 半合成四环素类 美他环素、多西环素、米诺环素

第一节 四环素类 抗菌谱与抗菌作用 广谱抗菌（速效抑菌药，高浓度杀菌） G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球菌、炭疽 杆菌、破伤风杆菌 第一节 四环素类 抗菌谱与抗菌作用 广谱抗菌（速效抑菌药，高浓度杀菌） G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球菌、炭疽 杆菌、破伤风杆菌 G-菌：脑膜炎奈瑟菌、大肠埃希菌、痢疾杆菌、 肺炎杆菌、流感杆菌 四体：支原体、衣原体、立克次体、螺旋体 某些原虫：阿米巴原虫 无效：铜绿假单胞菌、伤寒杆菌、结核杆菌、 真菌、病毒 抗菌活性：米诺环素> 多西环素>美他环素>地美环素>四环素> 土环素

第一节 四环素类 【抗菌机制】 1.抑制细菌蛋白质合成 与核蛋白体30S亚基结合，阻止aa-tRNA进入A位→阻碍肽链延长和蛋白质合成 第一节 四环素类 【抗菌机制】 1.抑制细菌蛋白质合成 与核蛋白体30S亚基结合，阻止aa-tRNA进入A位→阻碍肽链延长和蛋白质合成 30S亚基 四环素类 50S亚基 大环内酯类、林可霉素类、氯霉素 2.膜通透性增加→使胞内重要物质（核苷酸）外漏---抑菌 四环素不再作为首选；土霉素用于治疗肠阿米巴痢疾，对肠外阿米巴病无效；金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼等。

第一节 四环素类 耐药性 渐进型耐药 耐药菌株：金葡菌、A型链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等 耐药机制： 第一节 四环素类 耐药性 渐进型耐药 耐药菌株：金葡菌、A型链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等 耐药机制： 药物促进细菌核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，从而保护细菌的蛋白质合成过程不受影响 药物致外膜孔蛋白减少，阻止该类药物进入菌体内。 细菌产生四环素泵出基因 细菌产生灭活酶，使药物灭活。 四环素不再作为首选；土霉素用于治疗肠阿米巴痢疾，对肠外阿米巴病无效；金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼等。

第一节 四环素类 天然四环素类抗生素 四环素、土霉素 抗菌特点： 对G+菌抑制作用强于G-菌； 快速抑菌剂，极高浓度时杀菌； 第一节 四环素类 天然四环素类抗生素 四环素、土霉素 抗菌特点： 对G+菌抑制作用强于G-菌； 快速抑菌剂，极高浓度时杀菌； 对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。

第一节 四环素类 【体内过程】 吸收 口服吸收不规则，易受以下因素影响： 第一节 四环素类 【体内过程】 吸收 口服吸收不规则，易受以下因素影响： 碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低药物的溶解度，影响吸收,而酸性药物如维生素C可促进四环素吸收。 食物中的Mg2+、Ca2+、Al3+、Fe2+等多价阳离子，能与四环素形成难溶性的络合物，使吸收减少。 铁剂使其吸收率下降40～90%，故需同时服用两药时，应间隔2～3h。 服药量超过0.5g以上，血药浓度并不随剂量增加而提高，只是增加粪便中的排泄量。

第一节 四环素类 【体内过程】 分布 广泛分布于各组织中，可进入胎儿 循环及乳汁中，胆汁中的浓度为血药浓度 第一节 四环素类 【体内过程】 分布 广泛分布于各组织中，可进入胎儿 循环及乳汁中，胆汁中的浓度为血药浓度 的10～20倍，易沉积在新形成的牙齿和骨 骼内。 代谢和排泄 20%～50%由肾脏排泄，可用 于泌尿系统感染的治疗。

第一节 四环素类 【临床应用】 四体感染，多为首选 立克次体： 斑疹伤寒、 Q热、恙虫病 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 第一节 四环素类 【临床应用】 四体感染，多为首选 立克次体： 斑疹伤寒、 Q热、恙虫病 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 衣原体：鹦鹉热，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼 螺旋体：回归热 细菌性感染 G-菌：布鲁菌病、霍乱、鼠疫--首选多西环素 G+菌：不及青霉素 阿米巴原虫（肠内）：土霉素 Q热是由伯纳特立克次体引起的急性自然疫源性疾病。临床以突然起病，发热，乏力，头痛，肌痛与间质性肺炎，无皮疹。 病因　（一）传染源：家畜是主要传染源，如牛、羊、马、骡、犬等，次为野啮齿动物，飞禽（鸽、鹅、火鸡等）及爬虫类动物。（二）传播途径。 　1．呼吸道传播：是最主要的传播途径。　2．接触传播：与病畜、蜱粪接触，病原体可通过受损的皮肤、粘膜侵入人体。　　3．消化道传播：饮用污染的水和奶类制品也可受染。 　　（三）人群易感性：普遍易感。 症状 　　潜伏期12～39天，平均18天。起病大多急骤，少数较缓。 　　（一）发热：初起时伴畏寒、头痛、肌痛、乏力、发热在2～4天内升至39～40℃，呈弛张热型，持续2～14天。 　　（二）头痛：剧烈头痛是本病突出特征，多见于前额，眼眶后和枕部，也常伴肌痛，尤其腰肌、腓肠肌为著，亦可伴关节痛。 　　（三）肺炎：约30～80%病人有肺部病变。 　　（四）肝炎：肝脏受累较为常见。患者有纳差、恶心、呕吐、右上腹痛等症状。 检查 　　1．血象：血细胞计数正常，中性粒细胞轻度左移，血小板可减少，血沉中等程度增快。 　　2．血清学。 　　（1）补体结合试验。 　　（2）微量凝集试验。 　　（3）免疫荧光及EliSA检测Q热特异性IgM（抗Ⅱ相抗原），可用于早期诊断。 　　3．病原分离。 治疗 　　四环素族及氯霉素对本病有特效。每日2～3克分次服用。服药48小时内退热后减半，继服一周，以免复发。复发病例再服药仍有效。亦可服强力霉素200mg，每日1次，疗程10天。对Q热心内膜炎者，可口服复方磺胺甲基异恶唑，每日4片，分二次，连用4周，也有疗程需达4个月者。或用四环素和林可霉素联合治疗。也可以Ⅰ相抗体是否下降来决定药物疗程。有心脏瓣膜病变者，可行人工瓣膜置换术。

第一节 四环素类 【不良反应】 1.胃肠道反应 2. 二重感染（superinfections，菌群交替症） 第一节 四环素类 【不良反应】 1.胃肠道反应 2. 二重感染（superinfections，菌群交替症） 正常人口腔、鼻咽、胃肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态。广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成新的感染。多见于儿童、老人、体质衰弱者以及使用肾上腺皮质激素或免疫抑制药的病人。 真菌病（白假丝酵母菌）---抗真菌药 伪膜性肠炎（难辨梭菌）---万古霉素、甲硝唑 剧烈的腹泻、肠壁坏死、体液渗出甚至休克死亡

第一节 四环素类 3.对骨骼、牙齿生长的影响： 四环素牙（四环素－钙－磷酸盐） 沉积到胎儿或幼儿的骨骼中，抑制骨质生成 第一节 四环素类 3.对骨骼、牙齿生长的影响： 四环素牙（四环素－钙－磷酸盐） 沉积到胎儿或幼儿的骨骼中，抑制骨质生成 长期服用四环素可抑制婴、幼儿的骨骼发育。 孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素 类药物。 4.其它：肝肾毒性、过敏反应（光敏反应）、前庭反应） 四环素与牙齿中沉积的钙离子结合，造成恒齿永久性棕色色素沉着，即四环素牙或牙齿黄染，牙釉质发育不全

第一节 四环素类 半合成四环素类抗生素 多西环素（强力霉素） 特点： 强效、速效、长效 口服吸收迅速完全，不易受食物影响 第一节 四环素类 半合成四环素类抗生素 多西环素（强力霉素） 特点： 强效、速效、长效 口服吸收迅速完全，不易受食物影响 抗菌谱同四环素，但抗菌活性强（2~10倍）。 对土霉素或四环素耐药的金葡菌仍敏感。 由于显著的肝肠循环，t1/2长达14～22h，每日用药1次即可。 适应症 ：是四环素类药物中首选药物； 特别适合肾外感染伴肾衰竭者以及胆道系统感染。 不良反应：胃肠反应常见，二重感染少见，静脉注射时，可能出现舌头麻木和口腔异味感。

第一节 四环素类 米诺环素(二甲胺四环素) 特点： 长效、高效，抗菌活性最强。 第一节 四环素类 米诺环素(二甲胺四环素) 特点： 长效、高效，抗菌活性最强。 脂溶性高，不受牛奶和食物影响.组织穿透力强，在脑脊液的浓度高。 对四环素、青霉素耐药的金葡菌、链球菌、大肠埃希菌仍敏感 主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病，及上述耐药菌感染 不良反应与其他四环类基本相同，但能引起可逆性前庭反应，包括恶心、呕吐、头昏、及运动失调等，常在开始服药时出现，停药后24～48h可消失。 恶心、呕吐、眩晕、运动失调等。

第一节 四环素类 曾经广泛应用。由于耐药性，临床应用已减少 四环素偶用于某些感染性疾病 金霉素已被淘汰 土霉素基本不用 第一节 四环素类 四环素优点： 口服 广谱 缺点 广泛耐药性 不良反应较多 曾经广泛应用。由于耐药性，临床应用已减少 四环素偶用于某些感染性疾病 金霉素已被淘汰 土霉素基本不用 半合成四环素：广谱和强效 耐药菌株尚少 目前已基本取代四环素

第二节 氯霉素类 氯霉素类Chloramphenicol 特点：广谱 骨髓造血系统毒性极大，少用

第二节 氯霉素类 抗菌谱（广谱，G- 菌>G+菌） G+菌：不及青霉素、头孢菌素 第二节 氯霉素类 抗菌谱（广谱，G- 菌>G+菌） G+菌：不及青霉素、头孢菌素 G-菌：一般为抑菌药，高浓度时有杀菌作用，对流感杆菌、脑膜炎球菌、肺炎链球菌作用强，为杀菌药。 四 体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效 对结核杆菌、真菌、病毒和原虫无效

第二节 氯霉素类 作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用 第二节 氯霉素类 作用机制 与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸，从而抑制蛋白质合成。 作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用 作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用

第二节 氯霉素类 基因突变 质粒介导 钝化酶----乙酰转移酶 细菌细胞膜通透性改变 体内过程 口服吸收良好，t1/2约2.5h。 第二节 氯霉素类 耐药性 基因突变 质粒介导 钝化酶----乙酰转移酶 细菌细胞膜通透性改变 体内过程 口服吸收良好，t1/2约2.5h。 体内分布广泛，在脑脊液中浓度较高 。 主要在肝脏与葡糖醛酸结合，失活。 10%的原形经尿排泄，在泌尿系统可达到有 效治疗浓度。

第二节 氯霉素类 耐药菌诱发的严重感染：无法使用青霉素类药物的脑膜炎患者、耐药的流感嗜血杆菌感染，可选用氯霉素 伤寒 不作为首选药。 第二节 氯霉素类 临床应用 耐药菌诱发的严重感染：无法使用青霉素类药物的脑膜炎患者、耐药的流感嗜血杆菌感染，可选用氯霉素 伤寒 不作为首选药。 立克次体感染 患严重立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病）的8岁以下儿童、孕妇或对四环素类药物过敏者可选用。 与其他抗菌药物联合治疗腹腔或盆腔厌氧菌感染。 眼科局部用药---沙眼、结膜炎

第二节 氯霉素类 不良反应 （本品毒性大，严格控制使用） 1.血液系统毒性 第二节 氯霉素类 不良反应 （本品毒性大，严格控制使用） 1.血液系统毒性 可逆性血细胞减少（贫血、粒细胞减少、血小板、减少），与剂量和疗程有关。及时停药可以恢复。 再障---与剂量和疗程无关，少见但死亡率高 注意：①严格掌握适应症。②应用期间应定 期监测血象，发现异常立即停药。③剂量每 日不超过1g，疗程一般不超过5～7日，避免 反复应用。

第二节 氯霉素类 2.灰婴综合征（gray syndrome） 第二节 氯霉素类 2.灰婴综合征（gray syndrome） 新生儿、早产儿其肝代谢（缺乏葡萄糖醛酸基转移酶）及肾排泄功能不完善→氯霉素蓄积→循环衰竭、呼吸困难、皮肤苍白发绀。出现症状后约40%患者在 2-3d内死亡。 新生儿、早产儿禁用。 3.其他： 过敏反应：皮疹、药热、血管神经性水肿 神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视。 溶血性贫血：缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶所致 二重感染：比四环素少见

第二节 氯霉素类 【应用注意】 监测血象，治疗前、后及治疗中要系统定期检查血象，发现异常，应立即停药。 第二节 氯霉素类 【应用注意】 监测血象，治疗前、后及治疗中要系统定期检查血象，发现异常，应立即停药。 氯霉素为肝药酶抑制剂，可减少华法林、甲苯磺丁脲、苯妥英钠和氯磺丙脲的代谢，使它们的血药浓度升高，甚至造成中毒。 对肝肾功能不良、G-6-PDH缺陷者应慎用。婴儿、孕妇、乳妇禁用。 用药时间不宜过长，一般不超过二个月，能达到防止感染复发即可。

小结 本章要点： 名词解释：①二重感染，②灰婴综合征。 四环素类药物的抗菌机制、抗菌作用特点、临床应用及不良反应。 氯霉素的抗菌作用特点、临床应用及不良反应。

第三十九章 四环素类及氯霉素类抗生素 常用制剂和用法 盐酸吗啡 盐酸哌替啶 枸橼酸芬太尼 盐酸美沙酮 盐酸喷他佐辛 盐酸曲马朵 盐酸罗通定 硫酸罗通定 纳洛酮

第三十九章 四环素类及氯霉素类抗生素 ＴＨＥ　ＥＮＤ THANK YOU