乳腺癌辅助化疗进展

全球乳腺癌发病概况 乳腺癌：是全世界最常见的女性肿瘤 2002年, 全球约 1,151,298 新发乳腺癌病例被确诊； 410,712 人死于乳腺癌（每小时因乳腺癌死亡48人）

中国乳腺癌发病概况 每年约有20多万新发乳腺癌病例 2002年全国乳腺癌年龄标化发病率:18.7/100,000；死亡率: 5.5/100,000 发病率：城市＞农村 高发年龄段：45－50岁

京津沪乳腺癌发病率增长趋势 （每100,000人） 上海 北京 天津 80年代* 21.5 22.4 21.2 90年代* 30.1 27.8 25.5 2000年** 56.2 43.8 42.25 *李连弟，饶克勤，中国市、县恶性肿瘤的发病与死亡，北京：中国医药科技出版社，2001：26 * * 乳腺癌居京津沪女性恶性肿瘤发病首位 首都医药 2005，7：36-8

近15年来乳腺癌 发病率上升 死亡率下降

死亡率下降的原因 早期诊断 综合治疗

各期乳腺癌治疗原则 I期：手术治疗（改良根治或保乳手术），目前趋向保乳＋放疗。对高危病人可考虑术后化疗 II期：先手术，术后化疗，选择性放疗。 III期：一般先行化疗，然后手术，术后化、放疗。 以上各期病人，如果受体阳性，则在化放疗结束后给予内分泌治疗 IV期：采用化疗和内分泌治疗为主的综合治疗

淋巴结阴性乳腺癌患者的预后因素 患者年龄<35岁 肿瘤直径>1cm 核分级为III级 脉管瘤栓 ER阴性 HER-2过度表达

淋巴结阳性乳腺癌 一般应考虑术后辅助化疗 对70岁以上患者辅助化疗的疗效尚未确定

联合化疗降低年复发和死亡危险度的作用 亚组 复发(%) 死亡 (%) 年龄 <50, ER阴性 (n = 1,398) 40 ± 7 35 ± 9 Age <50, ER阳性 (n = 1,115) 33 ± 8 20 ± 10 Age 50, ER阴性 (n= 3,240) 30 ± 5 17 ± 6 Age 50, ER阳性 (n = 6,793) 18 ± 4 9 ± 5 Overview of the definitive impact of chemotherapy on the reduction of recurrence and death for women with breast cancer, stratified by age and estrogen-receptor status. These data were obtained before taxanes were routinely available. References Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet. 1998:352:930-942. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet. 1998;352:930-942.

化疗药物与方案的选择

乳腺癌辅助化疗进展 紫杉类药物10,11,13 CMF1 Dose5,6 Meta-analysis12 1960’s 1970’s 1980’s 1990’s 2000 2002～ 手术 蒽环类药物 AC2, CAF3,FEC4 CEF1207, 15 FEC1008 EC9 DI14 Sequene 生物治疗 紫杉类药物10,11,13 1 Bonadonna 1976 2 B-15, B-23 1990, 2000 3 SECSG 1994 4 Coombes 1996 5 Bonadonna 1995 6 Wood 1994 7 MA-05 1998 8 FASG 2001 9 Belgium 2001 10 CALGB 2000 11 B-28 2000 12 EBCTCG 1998, 2000 13 TAC vs FAC 14 CALGB 9741 15 MA.05 10 years!

CMF方案中位随访28.5年的结果。 左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变量分析：风险比 0.71；95％CI 0.56-0.91; P=0.005）；右图：总生存曲线。风险比 0.79（0.63-0.98; P=0.04）

淋巴结阴性与ER阴性病人的20年随访结果。 左图：单纯手术（45例）与CMF（IV）方案（45例）的无复发生存曲线。风险比 0.65 （95％CI 0.47-0.90; P=0.009）； 右图：总生存率。风险比 0.65（0.47-0.92; P=0.01）

CMF方案奠定了辅助化疗在乳腺癌治疗中的作用和重要地位

确定是否选择含蒽环类药方案的 临床试验 研究 方案 结果 NSABP 15-B CMF×6, CA×4 CA=CMF 研究 方案 结果 NSABP 15-B CMF×6, CA×4 CA=CMF NCI of Canada CEF×6, CMF×6 CEF优于CMF SWOG CAF ×6, CMF×6 CAF优于CMF

蒽环类药物是乳腺癌 术后辅助化疗的基石

评估紫杉类与蒽环类方案辅助治疗乳腺癌的5个随机临床试验：5年DFS 和OS CALGB 9344 (n = 3170) NSABP B28 (n = 3060) PACS 01 (n = 1999) NSABP B27* (n = 2411) BCIRG 001 (n = 1491) AC AC-P FEC FEC-T AC-T FAC TAC 5-year DFS (%) 65 70 72 76 73 78 67 68 75 5-year OS (%) 77 80 85 87 91 81 83 RR for recurrence 0.83 P = .0023 P = .008 P =.041 0.86 P = .10 0.72 P = .001 RR for mortality 0.82 P = .0064 0.94 P = 0.46 0.77 P = .05 P = .57 0.70 泰素和泰索帝辅助治疗BC的疗效孰优孰略，含紫杉类/蒽环类联合方案是否优于序贯方案，这些问题均需要进一步的临床研究加以阐述。 * 比较Arm I 和Arm II

含紫杉醇的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是受体阴性患者的疗效。 含多西他赛的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是1～3个淋巴结阳性患者的疗效 含紫杉醇的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是受体阴性患者的疗效。 含多西他赛的联合或序贯方案提高了乳腺癌，特别是1～3个淋巴结阳性患者的疗效

剂量密集方案动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌病人，术后辅助化疗应采用每3周为一个周期”的传统观点 －Dr. Piccart

Her-2 Her-2是一种原癌基因，该基因与乳腺癌细胞增殖有关。 约25～30%的乳腺癌Her-2过度表达。 成为乳腺癌治疗的理想靶点。

HER2 状态: 预示肿瘤对治疗的反应 HER2 HER2阳性状态与乳腺肿瘤的预后差相关 HER2是肿瘤复发和总生存期长短的独立预后因子

HER2 状态: 预示肿瘤对治疗的反应 内分泌治疗 HER2阳性患者相对耐药 CMF方案 HER2阳性患者相对耐药 蒽环类 对蒽环类相对敏感 蒽环类 对蒽环类相对敏感 紫杉类药物 相对敏感 首先,HER2状态可以预示肿瘤对治疗的反应程度.如: 1.对内分泌(TAM),CMF方案相对耐药 2.对大剂量蒽环相对敏感 3. 赫赛汀与紫杉类药物联用疗效显著

HER2阳性状态的患者无病生存期亦缩短 淋巴结阳性 淋巴结阴性 0 12 24 36 48 60 72 无扩增 累计生存率 无病生存概率 100 80 60 40 20 无病生存概率 死亡时间 (月数) HER2 基因 <3 拷贝数 HER2基因 ³ 3 拷贝数 对数秩检验 p=0.001 1.00 0.75 0.50 0.25 0 24 48 72 96 120 144 无扩增 扩增 基因扩增: >10 拷贝数 无基因扩增: <3拷贝数 临界值: 不包括 死亡时间 (月数) Log rank p<0.001 累计生存率 0 12 24 36 48 60 72 Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936–42 Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413–428

HER2成为早期乳腺癌预后判断的首要指标 淋巴结阳性 高风险 HER2 阳性 H E 淋巴结阴性 中风险 R 2状态 HER2 阴性 低风险

赫赛汀® (曲妥珠单抗): 人源化抗HER2单克隆抗体 高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和特 异性 95% 人源化, 5% 鼠抗，显著 降低免疫原性(HAMA) 全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体，为HER2癌基因阳性的 肿瘤患者带来了新的希望！ Trastuzumab是包含了完整的muMAB 4D5抗原决定簇的人类IgG1κ的人体球蛋白

stimulates ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) Herceptin® : 作用机制 Fc receptor Killer cell Macrophage Herceptin® stimulates ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)

赫赛汀®为HER2阳性的乳腺癌提供了新的靶向治疗手段 1985 1990 1992 1993 1995 1998 2000 2002 2004 2006 HER2 cloned muMAb 4D5 Phase I Phase II Phase III 美国上市 欧洲上市 中国上市 MBC 新适应症 辅助治疗 1992-1995赫赛汀®单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌 1995-1998FAD批准赫赛汀®与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌 2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀®二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市 2004年欧盟批准赫赛汀®一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症 2006年欧盟批准赫赛汀®用于早期乳腺癌辅助治疗 1985年HER2作为治疗靶点首次被克隆，曲妥珠单抗研发及I期至III期临床研究罗氏投入了超过9亿美金的研发资金。基于赫赛汀®良好的临床试验结果，在短短的一年间被FDA和欧盟获准应用于临床治疗，目前已在全球90多个国家上市，超过130000患者从治疗中获益。 中国注册临床（M77043)亦获得SDA批准，于2002年9月在中国上市。 关键临床结果主要为II期的多中心单药临床和III期多中心联合化疗临床试验 目前赫赛汀®已获准一线联合紫杉醇或多西紫杉醇治疗未接受过化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌和单药治疗已接受过一个或多个化疗方案的HER2过度表达的转移性乳腺癌。

适合中国国情的HER2检测推荐 + - - + + IHC 肿瘤标本 （石蜡包埋） CISH/FISH 0/1+ 3+ 2+ 重新检测 CISH/FISH 重新检测 赫赛汀® 治疗 作为赫赛汀®治疗的靶点，用赫赛汀®成功治疗HER2阳性患者的前提是对HER2过度表达/扩增进行准确可靠的检测。 目前最常用的两个检测HER2的方法是免疫组织化学法（IHC）和荧光原位杂交法（FISH），IHC检测HER2蛋白的过度表达，FISH检测HER2基因的扩增。 通常用患者的肿瘤石蜡包埋标本用IHC方法进行初筛，临床研究证实，IHC 3+和的FISH阳性病人是赫赛汀®治疗最合适的对象，IHC 2+的病人建议用FISH重新检测，据国外检测资料，IHC 2+的病人中FISH阳性的比例约为20%-24%。 赫赛汀®是目前唯一经FDA批准应用于临床的抗HER2人源化单抗。 - + IHC: 免疫组织化学法 CISH: 显色原位杂交法 FISH: 荧光原位杂交法 赫赛汀® 治疗 赫赛汀® 治疗 +

证实赫赛汀®提供最佳的生存优势两个关键性临床 AC 赫赛汀® + AC 紫杉醇 赫赛汀® + 紫杉醇 H0648g Slamon (n=469) M77001 Marty 多西紫杉醇 赫赛汀® +多西紫杉醇 两个关键性临床研究H0648g和M77001的研究方案 (n=188) AC: 环磷酰胺, 表阿霉素

赫赛汀®一线联合紫杉醇生存优势显著(H0648g) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 生存期 赫赛汀® + 紫杉醇 紫杉醇 生存概率 30个月中位随访期后，赫赛汀®加紫杉醇亚组中位生存期延长达7个月。 ­ 40% 18月 25月 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 时间 (月) 7个月 Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783–92

赫赛汀®一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期 1.0 赫赛汀® + 多西紫杉醇 多西紫杉醇 0.8 0.6 生存概率 0.4 P = 0.0325 0.2 8.5 个月 22.7月 31.2月 1.在最后一例患者入组后随访12个月，赫赛汀®联合多西紫杉醇组显示显著改善所有临床结果。尤其值得注意的是赫赛汀®联合多西紫杉醇使中位生存期从22.7个月提高到31.2个月（p=0.0062）超过对照组8.5个月,2004年被欧盟批准作为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的又一标准方案 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 时间 (月) Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.

HER2阳性转移性乳腺癌，越早使用赫赛汀®获益越多 化疗方案 有效率 (%) TTP(月) 生存期(月) 紫杉醇 17 3.0 18 赫赛汀® +紫杉醇1,2 49 7.1 25 多西紫杉醇 34 5.7 22.7 赫赛汀® +多西紫杉醇3 61 10.6 31.2 赫赛汀® 二线/三线治疗 18 3.3 16.4 将赫赛汀®二/三线单药结果与赫赛汀®一线单药及联合紫杉醇治疗结果相比较时，这些资料说明对MBC患者一线给与赫赛汀®可使患者更多获益。也就是说， 越早使用效果效果越好。 赫赛汀® 一线单药治疗4 35 3.5 24.4 1 Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783–792. 2 Baselga J. Oncology. 2001;61(Suppl. 2):14–21. 3 Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 239 4Vogel C, et al. J Clin Oncol 2002;20:719–26.

赫赛汀®辅助治疗突破性的临床数据 2005 ASCO 相关复发风险降低 (%) 22% 28% HER2+ & HER2- 31% 42% AC  T vs AC Henderson 2003 22% DAC vs FAC Martin 2005 28% HER2+ & HER2- CEF vs CMF Levine 2005 31% 三苯氧胺 vs 对照组 Fisher 2004 42% 化疗赫赛汀 vs 化疗 Piccart 2005 2005 ASCO 46% HER2+ 化疗+赫赛汀 vs 化疗 Romond 2005 52% 10 20 30 40 50 相关复发风险降低 (%)

赫赛汀®辅助治疗HERA研究无进展生存时间(ITT) Patients( %) 100 1 year trastuzumab 80 Observation 6.3% 60 3-year DFS 40 Events HR 95% CI p value 218 80.6 0.64 0.54, 0.76 <0.0001 20 321 74.3 This is the DFS analysis with a median FU of 2 yrs, analysed by ITT- It continues to show a highly significant benefit for trastuzumab with a HR of 0.64 (hit botton) and an absolute DFS gain of 6.3% at 3 yrs (Note the y axis goes from 0 to 100) 6 12 18 24 30 36 Months from randomisation No. at risk 1703 1591 1434 1127 742 383 140 1698 1535 1330 984 639 334 127

HERA研究DFS风险(ITT) 观察组和赫赛汀®一年治疗组 This slide gives a different way of looking at the data and shows the annualised DFS hazards for both groups taken from the point of randomisation It shows an increase in risk during the first year for the Observation group that then falls off especially after the end of the 2nd year Trastuzumab suppresses this increased early risk and the most striking difference in the Hazard Rates is in this 1st year This encourages us to believe that the 2 year arm was at the very least a question worth asking It shoulod be noted however that at all points out to 3 years –the furthest we can go so far- the trastuzumab arm continues to do better than the observation ie there remains less chance of recurrence or another DFS event ( don’t say- US trials show divergence continues but theirs is Distant Recurrence – their observation arm continues bad) Months since randomisation

赫赛汀®辅助治疗HERA研究总生存时间(ITT) Median FU 2 yrs 1 year trastuzumab Patients( %) 100 2.7% Observation 80 60 3-year OS 40 Events HR 95% CI p value 59 92.4 0.66 0.47, 0.91 0.0115 20 90 89.7 This shows the updated Overall S by ITT, which showed only a non-significant trend last year, With a median 2 year FU this now shows- a highly significant OS benefit for trastuzumab with a HR of 0.66 (hit button) and an absolute 3yr gain of 2.7% 6 12 18 24 30 36 Months from randomisation No. at risk 1703 1627 1498 1190 794 407 146 1698 1608 1453 1097 711 366 139

赫赛汀®辅助治疗北美临床N9831/B31无进展生存时间 Patients (%) 100 AC PH 90 87% 85% AC P 18% 80 75% 2-year median follow-up 70 67% n Events AC PH 1672 133 60 AC P 1679 261 HR=0.48; p<0.0001 50 1 2 3 4 5 随机分组后年 Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684

赫赛汀®辅助治疗北美临床N9831/B31总生存时间 ACTH 94% 91% 87% 92% ACT N Deaths ACT 1679 92 ACTH 1672 62 HR=0.67, 2P=0.015 Years From Randomization

乳腺癌辅助化疗（结论） 化疗改善无病生存和总生存率 联合化疗优于单药化疗 多周期优于单周期化疗 化疗时间6个月以上不能增加疗效 蒽环类联合方案优于CMF方案 紫杉类联合方案对一些病人疗效更好。 对HER-2阳性乳腺癌，应考虑化疗联合曲妥珠单抗 Chemotherapy clearly improves disease-free survival and overall survival for women with breast cancer. However, the safe administration of chemotherapy is resource intensive and requires complex services that may not be available. In the neoadjuvant setting, taxanes have been shown to increase pathologic response rates seen with anthracyclines, indicating that these newer drugs may be more effective in increasing survival. Other potential agents for breast cancer chemotherapy may include gemcitabine, capecitabine (oral agent), and cisplatin compounds.

乳腺癌辅助化疗的未来方向 基于循证医学证据的规范化治疗 基于病人基因型或表型的个体化治疗 生物靶向治疗联合化疗

谢谢！