酸催化缩合反应 有机合成化学 陇东学院化学化工学院 有机化学课程组.

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酸催化缩合反应 有机合成化学 陇东学院化学化工学院 有机化学课程组

第三章酸催化缩合反应(5学时) 3 1 3.1.2 醛酮及其衍生物的反应 2 3.1.3 Mannich 反应 3 3.1.4 烯胺 4 3 3.1.1Friedel-Crafts反应 3 1 3.1.2 醛酮及其衍生物的反应 2 3.1.3 Mannich 反应 3 3.1.4 烯胺 4 3 5 3.1.5 a-皮考啉反应 3.1.6 Prins 反应 6

3.1 酸催化缩合反应 一、定义 一般来说,缩合是指两个或两个以上分子经由失去某一简单分子(H2O,HX,ROH,NH3,N2 )形成较大的单一分子的反应。酸催化缩合反应包括芳烃、烯烃、醛、酮和醇等在催化剂无机酸或Lewis 酸催化作用下,生成正离子并于亲核试剂作用,从而生成碳-碳或碳-氮等反应。

3.1.1Friedel-Crafts反应 1. Friedel-Crafts烷基化反应 芳烃的烷基化试剂: 卤代烃、烯烃、醇、醚、醛和酮 常用的催化剂: 无机酸(如硫酸、盐酸等)和Lewis酸(AlCl3, BF3, FeCl3 ,ZnCl2,SnCl4)反应过程中,在形成新的碳-碳键的同时,将烃基引入到芳环上并失去简单的分子。

3.1.1Friedel-Crafts反应 例如

3.1.1Friedel-Crafts反应 用甲醛和氯化氢作试剂在酸催化剂下进行烷基化反应可以在芳环上引入氯甲基。例如

3.1.1Friedel-Crafts反应 注意: 1、用于Friedel-Crafts(F-C)烷基化反应易生成多取代物。当所用的烷基化试剂的碳原子数为三个以上时,烷基化往往发生异构化,其原因是碳原子正离子发生重排的结果。 2、芳环上连有吸电子基团(如-NO2、-CN、COCH3等)时,烷基化反应很难发生,甚至不发生。

3.1.1Friedel-Crafts反应 分子内F-C烃基化反应可芳环稠合

3.1.1Friedel-Crafts反应 类似于芳烃,烯烃也能发生F-C烃基化反应,只是它的应用不如芳烃广泛。如氯代叔丁烷和乙烯在AlCl3存在下,反应得到新己基氯,反应如下 反应机理可能为

3.1.1Friedel-Crafts反应 在酸催化剂下使异丁烯和叔丁烷反应是制备高辛烷值汽油的一个较便宜的方法。反应如下 反应机理

3.1.1Friedel-Crafts反应 2.F-C酰基化反应 芳烃及其衍生物通过酰化反应可以制得醛、酮、羧酸、胺等化合物,但主要用于酮和醛的合成。它在形成新碳-碳键的同时,将酰基引到了芳环上。

3.1.1Friedel-Crafts反应 1)用F-C反应合成酮 常常使用羧酸衍生物酰卤和酸酐作酰化剂。例如

3.1.1Friedel-Crafts反应 酰基是第二类定位基,因此,在一般情况下只能引入一个酰基。但活性高的芳环可以引入两个酰基。例如

3.1.1Friedel-Crafts反应 硝基苯不起酰化反应,可以用作酰化反应的溶剂,而邻硝基苯甲醚则容易酰化。例如

3.1.1Friedel-Crafts反应 卤代芳烃的酰化反应比苯速率慢,产率不够高。例如

3.1.1Friedel-Crafts反应 在活泼的芳环上发生酰化反应的其它方法有:用腈或酰胺作酰化剂的酸催化反应。例如

3.1.1Friedel-Crafts反应 分子内的F-C酰基化反应同样是芳环上的亲电取代反应,一般用于芳环稠合。例如

3.1.1Friedel-Crafts反应

3.1.1Friedel-Crafts反应 在非常稀的溶液中进行反应也可以得到更大的环,例如

3.1.1Friedel-Crafts反应 烯烃的酰基化反应是通过酰氯或酸酐在Lewis酸作用下发生的。亲电部分是酰基正离子。例如

3.1.1Friedel-Crafts反应 酰基碳正离子对烯烃加成新的碳正离子,后者与亲核试剂作用形成B-卤代酮或失去一个质子形成不饱和酮。例如 烯烃的酰基化反应在合成上最突出的例子是合成(±)硫辛酸。

3.1.1Friedel-Crafts反应 2)F-C反应合成醛 用甲酰氯作酰化剂进行F-C反应,可得到芳醛。但在常温下制备甲酰氯时,总是得到一氧化碳和氯化氢。实践证明,在三氯化铝和氯化亚酮存在的情况下,用一氧化碳和氯化氢的混合物,可以使芳烃酰化得到芳醛。例如

3.1.1Friedel-Crafts反应 一氧化碳和氯化氢的等物质的量混合物可由甲酸和氯磺酸作用制得。例如 上述反应有效的进攻试剂为CO和HCl在Lewis酸作用下所生成的甲酰基正离子,反应机理如下

3.1.1Friedel-Crafts反应 甲酰氟在常温下是稳定的,可以用作酰基化剂。例如

3.1.1Friedel-Crafts反应 酚、酚醚或活泼的芳环上,可以用氰氢酸与氯化氢或由甲基二氯甲基醚与四氯化钛作用制得的正离子作酰化剂制得芳醛。例如

3.1.1Friedel-Crafts反应

3.1.1Friedel-Crafts反应 氢氰酸有剧毒,使用不便,可以用氰化锌来代替。例如 该反应机理是先生成反应中间体 ,即

3.1.1Friedel-Crafts反应 由于HN=CHCl的反应活性不及HCOCl,所以,该反应只能将酰基引入酚类、酚醚以及多烷基苯等芳环上有供电子基团的芳烃中。

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应 醛或酮用无机酸催化时,可以发生自身缩合 或交叉缩合,酸的作用有两点: 第一,提高羰基对亲核试剂的加成活性; 第二,促使羰基化合物的烯醇化。 1、以乙醛和丙酮自身缩合为例

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应 反应通过烯醇化结构对羰基碳的加成作用,作用过程表示如下

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应 为它的催化过程

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应 某些醛在催化下可直接环化。如乙醛用硫酸催化得 三聚乙醛和少量四聚体。反应过程表示如下

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应 2.交叉缩合    含有a-H的羰基化合物和不含a-H的羰基化合物,以1:1的比例在无机酸催化下缩合反应,可得产率高的单一产物。例如,苯乙酮和水杨醛的缩合反应式如下

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应   两个羰基化合物之中一个羰基化合物在酸存在下稀醇化,另一个羰基则更加极化,经过加成,失水得到产物。例如

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应 氧鎓盐是花色素及花色素的合成原料。

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应 含有a-H的硝基化合物、氰基化合物在反应条件下,也能发生缩合,生成a,B-不饱和硝基化合物和a,B-不饱和氰基化合物。例如

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应 3.酮与酰卤或酸酐的缩合 用三氟化硼催化剂以避免水对酸酐或酰卤的水解。例如

3.1.2 醛酮及其衍生物的反应   对于不对称酮的酰化,用三氟化硼作催化剂往往在次甲基上反应。例如

3.1.3 Mannich 反应 1. Mannich 反应 具有烯醇式或潜在烯醇式结构的化合物(如某些炔类化合物)与醛(通常为甲醛),在酸催化下,与第一、第二胺反应,生成胺甲基化衍生物的反应,叫做Mannich反应或曼尼希反应。该反应广泛用于有机合成。例如

3.1.3 Mannich 反应 反应一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进行。反应液经碱中和得到游离酮,是有机合成的中间体。例如

3.1.3 Mannich 反应 除具有活泼氢(a-H)的醛、酮可发生Mannich反应外,其他化合物如B-二元酸、B-氰基酸、B-酮酸,甚至a-甲基吡啶、B-萘酚、呋喃、吡咯和它们的衍生物也能发生Mannich反应。例如

3.1.3 Mannich 反应 苯乙炔可发生Mannich反应

酸的第二个作用是使含有活泼氢的化合物烯醇化,例如 3.1.3 Mannich 反应 以苯乙酮为例,讨论Mannich反应历程。反应是在H+催化下进行的,酸使羰基更加激化,并且催化了甲醛和胺的加成。反应过程表示如下 酸的第二个作用是使含有活泼氢的化合物烯醇化,例如

3.1.3 Mannich 反应 烯醇化和物和甲醛、胺的加成脱水物进行加成反应。反应式表示如下

3.1.3 Mannich 反应 用二烃基酮、芳醛和芳胺在一定条件下也能发生Mannich反应,合成相应的Mannich碱,产率达到61%~90% [6]。例如

3.1.3 Mannich 反应 如果原料是酮,催化还原a,B-不饱和羰基化合物可以得到比原料多一个碳原子的酮.

3.1.3 Mannich 反应 2.Mannich碱或季铵盐的转换 由类烯醇式芳香族化合物发生Mannich反应所得的Mannich碱是苄基型化合物,对亲核取代反应十分敏感,利用这一性质将Mannich碱转变为别的基团(一般为季铵盐),反应更容易进行.例如

3.1.3 Mannich 反应 将绿竹碱用硫酸二甲酯甲基化,可制备多种化合物,若以 氰根离子取代,继而水解可得B-吲哚乙酸.反应表示如下

3.1.3 Mannich 反应 吲哚的Mannich季铵碱盐,与乙酰氨基丙二酸酯作用,失去N(CH3)3,经水解、酸化、和脱羧。生成色氨酸。反应表示如下

3.1.3 Mannich 反应 3)合成生物碱 早期一个十分引人注目的例子是合成颠茄酮(托品 酮)。将丁二醛、甲胺和3-酮基-1,5二羧酸钙的混合物 在pH为5~7的条件下一步合成托品酮,收率达40%。它 包括两次Mannich反应,最后二元B-酮酸自动脱酸而得 的产物。反应式如下

3.1.3 Mannich 反应 早些时候(1903),威尔斯坦特(Willstatter)用环 庚酮为起始原料,经过14步反应合成了托品酮。总产率为 0.75%。托品酮具有镇痛、解毒和解除痉挛等作用。 托品酮经过羰基的还原,随后用PhCH(CHO)COOH 进行酯化,再还原得颠茄碱,产率达90%。反应如下

3.1.3 Mannich 反应 生胺甲化反应,最后形成三环体系的化合物。 颠茄碱常用于麻醉前用药,眼科中用作扩大瞳孔用 用丙酮二酸酯代替丙酮二酸得到的产物,还有条件在发 生胺甲化反应,最后形成三环体系的化合物。 颠茄碱常用于麻醉前用药,眼科中用作扩大瞳孔用 药,抢救有机磷中毒用药。可以从植物中提取得到。 具有麻醉作用的古柯碱,假石榴碱和土透卡因等也是 利用Mannich反应合成的。例如

3.1.3 Mannich 反应

3.1.3 Mannich 反应 具有 骨架结构的链状化合物有局部麻醉性。例如

3.1.4 烯胺 1、烯胺的生成 烯胺(enamines)是分子中氨基直接与双键碳原子相 3.1.4 烯胺 1、烯胺的生成 烯胺(enamines)是分子中氨基直接与双键碳原子相 连的化合物。烯胺也叫a,B-不饱和胺,烯胺分子中氮原子时 容易转变为亚胺,与烯醇容易转变为羰基化合物相似.例如 如烯胺分子中氮原子上的两个氢都被烃基取代,则是稳定的化合物.

3.1.4 烯胺 制备烯胺常用醛或酮与仲胺在脱水剂(如无水碳酸钾) 存在下反应,加苯或甲苯、二甲苯把生成的水带出,并加 3.1.4 烯胺 制备烯胺常用醛或酮与仲胺在脱水剂(如无水碳酸钾) 存在下反应,加苯或甲苯、二甲苯把生成的水带出,并加 入对甲基苯磺酸等作催化剂加热,用共沸蒸馏法除去生成 的水即可容易地制得。近年来,在制备烯胺时,加一个强 失水剂如四氯化钛,以迫使反应进行完全。在烯胺形成 中,仲胺常为环状化合物,它们的反应活性降低次序为: 吡咯烷、吗啉、和哌啶。它们的结构式如下

3.1.4 烯胺 例如

3.1.4 烯胺 反应的过程如下

3.1.4 烯胺 由于反应中每一步都是可逆的,烯胺与水能迅速 水解而生成醛酮。因此,应用烯胺的反应必须在无水条 件下进行。 3.1.4 烯胺 由于反应中每一步都是可逆的,烯胺与水能迅速 水解而生成醛酮。因此,应用烯胺的反应必须在无水条 件下进行。 2-甲基环己酮进行烯胺反应时,双键趋向于在取代基 较少的碳原子上形成。反应式如下

3.1.4 烯胺 2. 烯胺在有机合成中的应用 烯胺在有机合成中的应用在于它的B-碳原子(即初 3.1.4 烯胺 2. 烯胺在有机合成中的应用 烯胺在有机合成中的应用在于它的B-碳原子(即初 始羰基化合物的a-碳原子)上带有部分负电荷。因此, 可作为亲核试剂与卤代烷、酰卤或亲电性的烯烃反应。 例如,与卤代烷反应不可逆地生成C-烷基化产物和N-烷 基化产物,C-烷基化的铵盐充分水解,生成烷基化的 酮,N-烷基化产物常常溶于水而不发生水解,反应过程 表示如下

3.1.4 烯胺

3.1.4 烯胺 例如,烯胺与活泼卤带烃起亲核取代反应生成较高产 率的碳烷基化产物,随后水解生成烷基化的酮。反应过程 表示如下

3.1.4 烯胺 醛和酮的烯胺也能与亲电性的烯烃发生烷基化反应。 例如,与a,B-不饱和酮、酯和腈反应就生成较高产率的一 3.1.4 烯胺 醛和酮的烯胺也能与亲电性的烯烃发生烷基化反应。 例如,与a,B-不饱和酮、酯和腈反应就生成较高产率的一 烷基化羰基化合物,这为碱催化的Mannich加成反应提供 了一种有用的补充方法。在这些反应中,N-烷基化是可逆 的,通常得到的是较高产率的C-烷基化产物。该反应也是 在取代较少的a-碳原子上进行的。例如

3.1.4 烯胺

3.1.4 烯胺 烯胺也容易与酰氯或酸酐反应,生成的产物经水解 得到B-二酮,是较高产率的C-酰基化产物。例如,环己 3.1.4 烯胺 烯胺也容易与酰氯或酸酐反应,生成的产物经水解 得到B-二酮,是较高产率的C-酰基化产物。例如,环己 酮的吗啉烯胺和正庚酰氯等于生成2-庚酰基环基酮。反 应如下

3.1.4 烯胺 反应中通常加入三乙胺中和生成的氯化氢,因为不中 和时,氯化氢可能与烯胺结合,这就需要2mol烯胺。反应 如下

3.1.5 a-皮考啉反应 a-甲基吡啶在Lewis酸无水氯化锌存在下,形成一个 类似烯醇的化合物,与醛作用,失水形成a-取代乙烯吡啶。 反应式如下

3.1.5 a-皮考啉反应 反应过程如下

3.1.5 a-皮考啉反应 r- 甲基吡啶、甲基异喹啉、4-甲基喹啉、2-甲基喹啉 可以发生同类反应,得到相应的化合物。例如

3.1.5 a-皮考啉反应 但是,其他杂环化合物的甲基衍生物不能发生类似 的反应,这是由于烯醇化的芳香稳定作用能失去太大的缘 故。例如

3.1.5 a-皮考啉反应 a-皮考啉反应一个特别有用的额例子是合成如下的感光材料:

3.1.6 Prins 反应 普林斯(H.J.Prins)反应是用甲醛(或其他醛)在酸催化剂作用下与烯烃加成得到1,3-二醇或缩醛化得间一二噁烷类的环缩醛1,3-二氧六环化合物.反应过程如下

3.1.6 Prins 反应 产物的结构取决于烯烃的结构和反应条件.如对称烯 烃,1,3-二醇为主要产物.例如 苯乙醇与30%甲醇、浓硫酸回流可得到4-苯基-1,3- 二氧六环,进一步还原开环生成醇.例如

3.1.6 Prins 反应 Prins反应提供较原来烯烃多一个碳原子醇的合成方法. 利用Prins反应可以合成一种广谱抗菌素——氯霉素。

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