PPI在防治抗血小板药物消化道损害中的地位：争论尚未平息 刘 健 北京大学人民医院心脏中心

抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 大量循证医学证据显示了抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处。 目前小剂量阿司匹林(75～325 mg)广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗 对急性冠状动脉综合征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES)的患者更加强调双重抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)的重要性。 中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期 607·610 1 1

中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期 607·610 与阿司匹林不同，氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP 抗血小板药物是一柄“双刃剑” 阿司匹林通过抑制环氧化酶（cox)，一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，极严重时可致患者死亡 其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤，联合用药时损伤更为严重。 与阿司匹林不同，氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP 受体发挥抗血小板作用，并不直接损伤消化道，但可抑制血 小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从 而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。 本节要点：阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作 用和全身作用，而氯吡格雷可阻碍已受损消化道黏膜的 愈合。 中华内科杂志 2009年7月第48卷第7期 607·610 2 2

抗血小板治疗与消化道损伤 对既往无溃疡的患者 对已存在溃疡的患者 阿司匹林 氯吡格雷 氯吡格雷较少损伤 肯定延缓愈合 阿司匹林： 直接刺激消化道粘膜 破坏胃黏膜的疏水保护屏障 抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，从而减少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修复 阿司匹林： 局部损伤+全身损伤，促进溃疡形成 阿司匹林 … 抑制血小板聚集，可能抑制内皮生长因子，影响溃疡的愈合 可能延缓愈合 氯吡格雷 氯吡格雷较少损伤

PPI与氯吡格雷联合应用风险：事件初始 急性冠脉综合征患者在合并使用波立维和PPI的不良转归风险 结论：急性冠脉综合征（ACS）患者在接受氯吡格雷抗血小板的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险。 Ho PM et al. JAMA 2009;301:937-944 4 4

PPI与氯吡格雷联合应用风险：事件初始 2009年1月28日，《加拿大医学会杂志》在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险（n=13,636）。 该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用。 对同时服用氯吡格雷和PPI患者的临床转归一直有很大争议。既往研究显示，PPI可降低氯吡格雷的抗血小板作用，因为这两种药物在肝脏内均经细胞色素P450酶途径代谢。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，它须经过肝脏细胞色素P450氧化才能成为有活性的抗血小板物质，其中CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用。有证据显示，PPI恰恰可抑制CYP2C19活性，从而改变氯吡格雷的药代动力学 在不到2 个月的时间内，两本全球知名医学杂志相继发布类似研究结果，不得不引起包括心内科和消化科在内的多学科医师的关注。 2 . Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. Ho PM, et al JAMA. 2009 Mar 4;301(9):937-44.

2009年1月FDA早期通报推荐: 继续使用波立维,谨慎评估PPI的使用 鉴于氯吡格雷预防血栓所致心脏事件或卒中的已证实的获益，卫生保健人员应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。 对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，医务人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。 接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生保健人员咨询。

PPI降低氯吡格雷的益处？ 2008年10月，美国心脏学会（AHA）、美国心脏病学基金会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）联合发表共识意见，推荐急性心梗后服用阿司匹林的患者同时服用PPI，实际上其中许多患者也会同时服用氯吡格雷 。 根据上述研究结果，FDA在今年1月建议，当患者服用氯吡格雷时，临床医师应重新评价应用PPI的必要性。 研究带来的思考 1. 指南是否因此而改变 关于氯吡格雷与PPI间的相关作用，AHA、ACCF、ACG联合发表的共识意见：“目前，除了一些体外研究数据提示由于细胞色素P450代谢途径，两药之间存在相关作用外，尚无证据显示这种相关作用具有临床意义 2. 除了PPI 是否别无选择 既然PPI 与氯吡格雷“ 不相容”的原因在于CYP2C19，那么采用不抑制CYP2C19 的抑酸药是否能避免两药联用引起的不良后果呢？ 在加拿大学者的研究中，他们发现，应用H2 受体拮抗剂或泮托拉 唑（均无抑制CYP2C19 的作用）的患者，未发生再梗危险增加。H2 受体拮抗剂如法莫替丁、雷尼替丁和尼扎替丁的临床应用适应证与PPI 类似，因此研究者建议，可选用此类药物进行抑酸。

推荐急性心梗后进行抗血小板治疗的患者同时服用PPI 缓解患者胃灼热等消化道不适，预防抗血小板治疗可能引起的消化道出血风险。 ACCF/ACG/AHA 2008 专家共识 抗血小板治疗的适应症 评估消化道出血风险 推荐急性心梗后进行抗血小板治疗的患者同时服用PPI 溃疡并发症病史 溃疡疾病史（非出血性） 胃肠道出血 双重抗血小板治疗 联合抗凝治疗 检测Hp, 如阳性则给与治疗 缓解患者胃灼热等消化道不适，预防抗血小板治疗可能引起的消化道出血风险。 2008年10月，美国心脏学会（AHA）、美国心脏病学基金会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）联合发表共识意见，推荐急性心梗后服用阿司匹林的患者同时服用PPI，实际上许多患者会同时服用氯吡格雷进行抗血小板治疗。 ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use HP 感染科可加重阿司匹林的消化道损伤作用。老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越高，危险越大。 1项以上的危险因素 年龄》65岁 使用糖皮质激素 消化不良或 胃食管反流症状 Circulation 2008;118;1894-1909 2017/3/22 Pariet 8 8

氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP（二磷酸腺苷）受体发挥抗血小板作用 氯吡格雷的作用机制 硫酸氯吡格雷片:【药理毒理】本品为血小板聚集抑制剂，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物，从而抑制血小板的聚集。本品也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。本品通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。适应症】预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。药物相互作用：本品增加阿斯匹林对胶原引起的血小板聚集的抑制效果，长期合并用药的安全性无进一步的研究资料。 氯吡格雷通过抑制血小板膜上的ADP（二磷酸腺苷）受体发挥抗血小板作用 9 CMAJ 2006;174:1715–1722 9

氯吡格雷的代谢途径 氯吡格雷是药物前体，只有通过CYP450同功酶CYP2C19等代谢水解成有活性的硫醇衍生物，从而抑制血小板聚集。因此，CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用 2017/3/22 NEJM 2009;360:363-75 Pariet 10 10

细胞色素P450 (CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性 肝脏主要代谢酶： 细胞色素P450 (CYP3A4, CYP2C19) 降低活性氯吡格雷血药浓度 ADP receptor (P2RY12) 降低血小板聚集抑制率 缺血性事件率可能上升

不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响 * *与对照组相比P<0.05 n=732 n=162 n=64 n=42 Thromb Haemost 2009; 101:714-719

CYP2C19 PM削弱氯吡格雷的活化 在接受氯吡格雷治疗的人群中，携带功能降低的CYP2C19等位基因者的活性代谢产物水平显著降低，血小板抑制作用显著减小，并且主要不良心血管事件发生率较高。 13

MEDCO研究： PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应 MACE rates by PPI PPI MACE rate (%) Hazard ratio p 奥美拉唑 25.1 1.39 <0.0001 埃索美拉唑 24.9 1.57 泮托拉唑 29.2 1.61 兰索拉唑 24.3 <0.0004 Erick J Stanek，(SCAI) 2009 Scientific Sessions.

奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效? 氯吡格雷为一前体药物，须经CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷有15%主要经CYP2C19代谢为有活性的产物,才能发挥抗血小板作用,这说明该药在较低浓度即可发挥拮抗血小板的作用,也就意谓着血药浓度的微小变化(增高或降低)就能影响其疗效的强弱。 奥美拉唑是CYP2C19的强效抑制剂，同时服用可抑制其生物转换为有活性的代谢物,也就不能拮抗血小板的聚集而阻止血栓; 奥美拉唑也是CYP2C19的底物，同时服用可与氯吡格雷发生竞争性抑制CYP2C19,从而大大减少了氯吡格雷代谢为有活性的产物,即氯吡格雷的血浓度大幅度降低,其抗血小板作用也必然减弱。 CYP2C19呈基因多态性，PM型可因药酶无效而很难代谢为有活性的产物, 不能发挥抑制血小板的功能 15

目前几种PPI中，雷贝拉唑更少通过CYP2C19代谢 为什么雷贝拉唑可与氯吡格雷联用? 目前几种PPI中，雷贝拉唑更少通过CYP2C19代谢 16

中国共识意见 严格掌握抗血小板治疗适应症识别高危者，“按需”使用PPI 对使用抗血小板治疗的患者进行出血检测 17

进一步阐述PPI与氯吡格雷相互作用的证据 2009 ESC公布了两大最新研究证据， 进一步阐述PPI与氯吡格雷相互作用的证据

拟行早期PCI介入治疗ACS患者中氯吡格雷和阿司匹林最佳剂量的2X2析因随机化试验 OASIS-7 CURRENT OASIS 7: 拟行早期PCI介入治疗ACS患者中氯吡格雷和阿司匹林最佳剂量的2X2析因随机化试验 Shamir R. Mehta on behalf of the CURRENT Investigators

氯吡格雷：加倍剂量 vs 标准剂量 PCI 亚组队列 CV 死亡, MI 或卒中 MI 或支架内血栓 2N 标准剂量 % 加倍剂量 % 加倍剂量% 交互性P 总体 17232 4.5 3.9 3.7 3.0 NSTEMI/UA 10886 4.2 3.6 3.6 3.1 0.805 0.248 STEMI 6346 5.0 4.2 4.0 2.8 男性 13009 4.1 3.6 3.5 3.0 0.419 0.148 女性 4223 5.8 4.6 4.6 3.0 年龄 <= 65 yrs 10975 3.0 2.7 2.9 2.2 0.702 0.418 年龄 > 65 yrs 6257 7.1 6.0 5.2 4.4 非糖尿病 13400 4.2 3.6 3.6 2.8 0.836 0.567 糖尿病史 3831 5.6 4.9 4.1 3.6 未使用GPIIb/IIIa 12288 3.9 3.5 3.1 2.5 0.465 0.894 院内用GPIIb 4936 6.0 4.7 5.2 4.1 在预先设定的PCI队列，分别研究一级疗效终点和二级疗效终点在不同亚组间的均一性。首先观察一级疗效终点，可发现波立维高剂量组的临床获益具有均一性，无论入院诊断、性别、年龄、有无糖尿病史、是否院内使用GP拮抗剂等，高剂量波立维治疗都是明显获益的。另外，最近倍受关注的PPI，在此试验中也得到进一步证实：不论用或不用PPI，都不影响高剂量波立维治疗组的显著获益，这说明PPI不干扰波立维的疗效。本试验观察到了两个显著的交互作用，一个是吸烟，研究发现吸烟者比不吸烟者接受高剂量波立维治疗显著获益。另一个是ASA不同剂量的交互影响，从一级终点可看出，高剂量ASA治疗的患者似乎接受高剂量波立维治疗临床获益更为明显，但从右面一列次级疗效终点分析，吸烟仍然是有显著交互影响的，而此时ASA两个不同剂量组的临床获益没有明显差异了，都表现为接受高剂量波立维治疗明显获益 未使用PPI 7675 3.8 3.2 3.1 2.3 0.408 0.613 使用PPI 5557 5.7 4.2 4.8 3.3 非吸烟者 10845 4.9 4.6 3.9 3.5 0.045 0.050 现行吸烟者 6380 3.8 2.6 3.4 2.1 ASA低剂量 8620 4.2 4.3 3.6 3.2 0.024 0.191 ASA高剂量 8612 4.8 3.5 3.8 2.7 剂量加倍 更好 标准剂量 更好 剂量加倍 更好 标准剂量 更好 0.50 1.50 0.50 1.50

2009 ESC最新公布 TRITON-TIMI 38研究PPI事后亚组分析

ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI TRITON – TIMI 38 ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI 普拉格雷（PRASUGREL） (60 mg LD, 10 mg QD) 氯吡格雷 (300 mg LD, 75 mg QD) 主要终点: 心血管死亡, MI, 卒中 ASA N=13,608 双盲 中位治疗时间 – 14.5 个月 O’Donoghue ML et al. Lancet September 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7

随机分组时PPI的使用情况 n=4529, 占总受试人群的33% PPI种类 治疗个体（率） 泮妥拉唑 1844 (40%) 泮妥拉唑 1844 (40%) 奥美拉唑 1675 (37%) 埃索美拉唑 613 (14%) 兰索拉唑 441 (9.7%) 雷贝拉唑 66 (1.5%) O’Donoghue ML et al. Lancet September 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7

TRITON TIMI38结果显示：PPI不影响氯吡格雷治疗或普拉格雷治疗的主要临床结局终点，与MI、支架血栓形成和出血危险降低均无显著相关性 校正HR (95%CI) 普拉格雷 CV死亡、MI或卒中 0.96 (0.82-1.12) 0.99 (0.83) CV死亡 0.97 (0.82-1.14) 1.02 (0.85-1.22) MI 1.00 (0.84-1.18) 0.98 (0.80-1.19) 支架血栓形成 （ARC确诊或疑诊） 1.12 (0.78-1.59) 1.01 (0.60-1.71) 临床净终点* （0.86-1.15) （0.85-1.16) *死亡、MI、卒中或非CABG相关TIMI大出血 O’Donoghue ML et al. Lancet September 1, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61525-7

TRITON-TIMI 38研究显示： 氯吡格雷和普拉格雷治疗患者应用PPI,未增加心血管事件危险 校正HR = 0.94，95%CI 0.80–1.11，P = 0.46 校正HR = 1.00，95%CI 0.84–1.20，P = 0.97

氯吡格雷或普拉格雷治疗患者， 应用PPI与3天和30天时事件危险无相关性 TRITON-TIMI 38研究根据PPI应用分层， 4529例患者3天和30天时结局

血栓事件vs.消化道损伤，如何权衡？ “考虑所获得的全部证据，应限制PPI用于有明确适应征的冠脉支架后接受氯吡格雷治疗的患者。” Clopidogrel Medco Outcomes study的研究者Dr Erick J Stanek “考虑所获得的全部证据，应限制PPI用于有明确适应征的冠脉支架后接受氯吡格雷治疗的患者。” San Antonio,Texas大学健康科学中心 Dr Steven Bailey “医生需要花时间与患者沟通合用PPI的风险，并且无论如何不能停用氯吡格雷。”

2009年5月7日SCAI声明： 对有胃肠道症状的支架置入患者， 将PPI换用其他对于烧心和溃疡有效的药物 如果合适，对有胃肠道症状的支架置入的患者换用其他对于烧心和溃疡有效的药物，包括抗组胺（H2)的药物或其他的抑酸药，如，雷尼替丁, 西米替丁或其他的抑酸药。 如果某些患者由于疾病问题仍然必须服用PPI，则应该在心内科、消化科或全科医生的指导下使用 目前的研究结果之间差异很大，需要做更多的研究证实两者的关系

总结：氯吡格雷 vs. PPI 质子泵抑制剂（PPIs）主要通过CYP2C19代谢 但CYP2C19不是氯吡格雷主要代谢途径，氯吡格雷主要通过CYP3A4代谢，将前体药代谢转化成活性药 既往PPIs影响氯吡格雷代谢的研究，多为回顾性分析或小规模研究结果，混杂因素不能去除，尚不能说明因果关系 两项最新研究证据表明：同时使用PPI治疗不影响氯吡格雷治疗的临床获益 为明确PPI与噻氯吡啶类药物合用的临床安全性，需要前瞻性随机对照研究证据

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