第三章 药动学 Pharmacokinetics, PK

药动学定义 药物体内处置 (Disposition) 体内药物浓度随时间变化的动力学规律 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 体内药物浓度随时间变化的动力学规律 药物在体内虽然不一定集中分布于靶器官，但在分布达到平衡后药理效应强弱与药物血浆浓度成比例。医生可以利用药动学规律科学地计算药物剂量以达到所需的血药浓度并掌握药效的强弱久暂。这样可以比单凭经验处方取得较好的临床疗效。

% of dose 用药后药物在体内量的变化曲线 Metabolites Excreted drug Time 20 40 60 80 100 Drug at absorption site Metabolites Drug in body Excreted drug

内容 药物的跨膜转运 药物的体内过程 药代动力学定量规律

第一节 药物的跨膜转运 Drug Transport 第三章

糖类 脂质 蛋白质 液态镶嵌模型示意图

一、类型 被动转运 载体转运 膜孔扩散（滤过） 脂溶扩散（简单扩散）☆ 主动转运 易化扩散 Topics：在药物的转运中，有几个部位的膜孔扩散很有意义：①肠黏膜上皮细胞膜孔道狭窄（d﹤40～80nm），仅有水、尿素等小分子水溶性物质（分子量＜1000）才能通过膜孔，一般药物分子量﹥1000，不能通过，所以口服药物一般都不是经膜孔扩散吸收的；②肌肉间隙中的毛细血管管壁的内皮细胞联接疏松，其间孔道较大（d﹥400nm），故肌注药物大多均可经膜孔扩散进入血管中，所以吸收迅速、完全（见图3-3）；③肾小球中的毛细血管管壁的内皮细胞孔道也较大（d≈400nm），除血细胞、血桨蛋白外，血浆中的几乎所有溶质成份（只要未于血桨蛋白结合的药物）均能被滤过，进入肾小管管腔内（见图3-3）。

简单扩散 滤 过 载体转运 主动转运 易化扩散

规律 二、脂溶扩散（大多数） 膜两侧浓度差大，易扩散 药物脂溶性大，易扩散 药物解离度：非解离型才可脂溶扩散 环境pH与解离程度 ②药物的脂溶性 即药物的油/水分配系数，分配系数愈大，一般药物溶入脂质膜中越多，扩散就越快；但因为药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低也同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜； 其中只有非解离型的药物才能溶入脂质膜中，才易于通过生物膜；而解离型的药物则不易通过生物膜，并被限制在膜的一侧，形成所谓离子障（ion trappig），因而药物的解离度是影响药物脂溶扩散的另一重要因素。药物的解离度最终还取决于药物的pKa和药物所在环境（体液）的pH。pKa是Ka（解离常数）的负对数，Ka指当药物解离50%时所在溶液的pH。各药物都有其固有的pKa，它是药物本身的属性，与药物本身是弱酸性或弱碱性无关（弱酸性药物的pKa可以>7，弱碱性药物的pKa也可以<7）。pKa和pH之间的关可用Handerson –Hasselbach公式表示：

色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性 pH=7 pH=4 总量 100001 A + H+HA HAH+ + A 总量 101 105 1 1 102 [ A ] [HA] [ A ] [HA] 10pH-pKa = 10pH-pKa = = 107-2 = 105 = 104-2 = 102

药物所在体液的pH值 药物 体液pH值 非解离 脂溶性 透过生物膜 弱酸性 酸 多 大 易 弱酸性 碱 少 小 难 弱碱性 碱 多 大 易 弱酸性 酸 多 大 易 弱酸性 碱 少 小 难 弱碱性 碱 多 大 易 弱碱性 酸 少 小 难

第二节 药物的体内过程 吸收(absorption) 分布(distribution) 代谢(metabolism) 第二节 药物的体内过程 吸收(absorption) 分布(distribution) 代谢(metabolism) 排泄(excretion)

一、吸收(absorption) 定义 给药部位→血循环

吸收途径 消化道吸收 部位：口腔、胃、小肠、直肠 影响因素： 药物：理化性质、制剂、生物利用度 机体：pH、胃肠功能及内容物、首过效应

皮下及肌肉组织 影响因素：水溶性、局部循环 肺泡吸收 气雾吸入 皮肤吸收 透皮制剂（新剂型）

1. 消化道给药 给药方式 吸收部位 口服(per os) 小肠粘膜 舌下(sublingual) 颊粘膜 直肠(per rectum) 直肠粘膜

首过效应 （ first pass elimination 首过消除、第一关卡效应） 口服药物首次通过肠粘膜及肝时，极易被代谢灭活，致使进入体循环的药量减少的现象。 首过消除显著的药物，不宜口服给药。

2. 注射给药 静脉注射(intravenous injection, iv) 静脉滴注(intravenous infusion, iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection, im) 皮下注射(subcutaneous injection, sc)

3. 吸入给药 迅速

4. 经皮给药

下列给药途径中，一般说来，吸收速度最快的是 ( )，最慢的是( ) ？ A.吸入 B.口服 C.肌内注射 D.皮下注射 E.皮肤给药 F.直肠给 与药物吸收有关的因素是( ) A.药物的理化性质 B.药物的剂型 C.给药途径 D.药物与血浆蛋白的结合率 E.药物的首过效应

二、分布（distribution） 定义 血循环→各组织器官 特点 非均一性、动态性

二、分布（distribution） 影响因素☆ 蛋白结合：结合型<==>非结合型＋Pr 特点：①差异性 ②暂时失活和暂时贮存 ③可逆性 ④饱和性 ⑤竞争性 屏障现象：血脑屏障、 胎盘屏障 体液pH值 药物的再分布、局部器官血流量、与组织亲和力 血脑屏障（BBB） 血浆脑细胞外液、脑脊液 脂溶性高药物，易脂溶扩散至脑组织 药物与血浆蛋白结合后，不能通过 胎盘屏障（PB） 母体血胎儿血 几乎所有药物 穿透屏障，可能有利，可能有弊 透血脑屏障 利：抗菌药治疗细菌性脑膜炎 弊：麻黄碱预防哮喘时有中枢兴奋作用 透胎盘屏障 利：母体服药预防胎儿患病 弊：胎儿中毒，致畸

血浆蛋白结合率 药物 结合型 游离型 华法林 99％ 1％ 药物 结合型 游离型 华法林 98％ 2％ 保泰松 游离型 增加一倍

血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 由毛细血管壁和N胶质细胞构成

问题 PBP结合率 磺胺嘧啶 低 磺胺甲基异恶唑 高 哪种药物可以治疗化脓性脑膜炎？

药物与血浆蛋白结合率高，则药物的作用起效慢、维持时间短？ 对药物分布无影响的因素是( ) A.药物理化性质 B.组织器官血流量 C.血浆蛋白结合率 D.组织亲和力 E.药物剂型

三、生物转化（biotransformation，代谢） 定义 化学结构的变化 部位 肝 方式 Ⅰ相反应（氧化、还原、水解） Ⅱ相反应（结合） 意义 灭活、活化、增毒、利排 酶 专一性酶、非专一性（肝药酶） 药酶诱导药☆ 诱导他药耐受、自身耐受 药酶抑制药☆ 大多数药物 灭活 少数药物 活化 其转化产物通常较原药极性大，不易从肾小管再吸收，以利肾脏排泄。

代 谢 I相 II相 药物 无活性 活性或 结合 排泄 药物 结合 药物 亲脂 亲水

肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统，故又简称肝药酶，现已分离出70余种。此酶系统的基本作用是从辅酶Ⅱ及细胞色素b5 获得两个H+，另外接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H+结合成水(RH+NADPH+O2+2H+→ROH+NADP+ +H2O)，没有相应的还原产物，故又名单加氧酶，能对数百种药物起反应。

是非题 下列关于药酶诱导剂的叙述： 使肝药酶活性增加 可能加速本身被肝药酶代谢 可加速被肝药酶转化的药物的代谢 可使被肝药酶转化的药物血药浓度升高 可使被肝药酶转化的药物血药浓度降低

肾小管细胞有酸性药物、碱性药物两类主动分泌系统。 四、排泄（excretion） 定义 排泄途径 肾脏（最主要） 滤过、分泌（载体转运、竞争） 、重吸收 胆汁排泄 肝肠循环 肺、乳腺、唾液、汗腺 肾小球滤过 大多数游离型药物和代谢物 肾小管被动重吸收吸收 脂溶性高，非解离型 尿液pH值 肾小管主动分泌 肾小管细胞有酸性药物、碱性药物两类主动分泌系统。 同类药物之间有竞争性抑制现象。 分泌减少者，作用增强，作用维持久。

(Passive reabsorption) 被动重吸收 (Passive reabsorption) 主动分泌 (Active Secretion) 滤过 (Filtration) Kidney

Kidney 滤过 主动分泌 重吸收 肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min 尿 1ml/min 血浆流量 酸性 碱性 酸性 碱性 99%的H20和脂溶性药物 滤过 主动分泌 重吸收

临床上可以利用改变肾小管内液体的pH，以改变其中解离型与非解离型药物的比率来加速或延缓排泄。 尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性 （苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响 苯巴比妥 苯巴比妥

是非题？ 弱酸性药物 ( ) 在酸性环境下不易解离，吸收快，排泄慢

和 胆汁排泄 肝肠循环 Liver Bile duct Gut Portal vein Feces excretion (biliary excretion) 和 肝肠循环 (Enterohepatic recycling) Bile duct 高极性代谢产物 Feces excretion

【目的要求】 掌握药物的转运、药动学。 药动学是研究药物的药动学（吸收、分布、转化、排泄）。药物转运的方式：①被动转运的概念、影响因素（药物的浓度、分子大小、脂溶性、极性、解离度、体液的PH值）。②主动转运（特殊转运）的概念。 1.吸收定义，吸收途径，各给药途径对药物吸收的影响。 2.分布的定义，影响因素（药物理化性质、体液PH值、药物与血浆蛋白的结合、药物与组织成份结合、血脑屏障与胎盘屏障）。 3.药物转化（代谢）的主要部位（肝），转化的结果，影响转化的因素。药酶诱导剂或抑制剂的概念。药酶诱导剂或抑制剂对药物转化的影响，临床意义。 4.药物排泄的主要部位——肾，其他排泄途经，影响排泄的因素。

End