the Complement System 补 体 系 统

Discovery of Complement 补体的发现 1890s Jules Bordet (Institut Pasteur in Paris) observed: 1. Sheep antiserum to the bacterium Vibrio cholerae (霍乱弧菌) caused lysis of the bacteria. 2. Heating (56˚C, 30 min）the antiserum destroyed its bacteriolytic activity. 3. Addition of fresh normal serum, that contained no Abs against the bacterium and was unable to kill the bacterium by itself, restored the ability to lyse the bacteria by the heated antiserum. pfeiffer 证明：溶菌现象需要抗体和另一种不耐热的成分。

Paul Ehrlich in Berlin carried out similar experiments and named the substance complement (补体),defining it as “the activity of serum that completes the action of Ab.” Paul Ehrlich won the Nobel Prize in 1908 for his contributions to immunology Bordet won the Nobel Prize in 1919 – Complement-mediated bacteriolysis

补体 complement 补体是存在于人和脊椎动物血清与组织液中的一组不耐热, 具有酶活性的蛋白质。

contents 补体系统的组成 补体的理化性质 补体经典激活途径（包括激活剂、参与成分及过程） 补体系统的生物学作用

补体系统的组成 1、补体固有成分：C1～C9；B、D、P因子；甘露糖结合凝集素 (MBL)、MBL相关丝氨酸蛋白酶(MASP) 2、补体调节因子：C1抑制物、I因子、H因子、促衰变因子等。 3、补体受体（complement receptor，CR）: CR1～5，C3aR，C2aR，C4aR等

理化特性 主要由肝细胞和巨噬细胞产生,含量恒定，不因免疫而改变;在血浆中占球蛋白总量的10%。 补体通常不与单独的抗体结合，作用无特异性; 对热(56℃30分钟灭活)、对理化因素敏感; 多为糖蛋白，以非活性状态的酶原形式存在于血清和体液中 。 * 豚鼠血液中补体含量非常丰富。

补体的命名 经典途径：按照发现先后顺序C1 ~ C9 旁路途径：大写的英文，B，D， P 补体调节成分：按照功能命名,如促衰变因子 灭活成分：iC3b 裂解后大片断：b，小片断：a

一、经典激活途径 二、旁路激活途径 三、MBL途径 补体系统的激活 一、经典激活途径 二、旁路激活途径 三、MBL途径

经典激活途径 以绵羊红细胞免疫溶血为例： 参与成分： C1q、C1r、C1s、C2~C9 ，Ca 2+，Mg 2+ 激活剂：绵羊红细胞+ 溶血素（ Ag-Ab复合物） 过程分为：识别阶段、活化阶段、攻膜阶段

C1

Lysis of an E. coli by Complement

补体经典激活途径 绵羊红细胞+ 溶血素 绵羊红细胞溶解

二、旁路激活途径 1 参与成分： C3，C5~C9 2 激活剂：LPS，植物∕真菌多糖，聚合的IgA和IgG4 3 活化过程与机理

MBL途径： MBL（mannan-binding lectin，甘露聚糖结合凝集素）与细菌的甘露聚糖残基结合，再与MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MBL-associated serine protease,MASP-1、MASP-2）发生作用。

补体的生物学功能 1、溶细胞作用 细菌、寄生虫， 病毒、红细胞，肿瘤细胞 2、调理作用 抗体或∕和补体裂解产物（C3b，C4b）与细菌或其它颗粒性物质结合，可促进吞噬细胞对其吞噬。

3、清除免疫复合物 补体成分可抑制免疫复合物（IC）的形成或促进其溶解。 4、参与炎症反应 过敏毒素作用：C3a，C5a，使肥大细胞释放组胺，增加血管通透性，使平滑肌收缩，导致急性炎症反应。 趋化作用： 吸引中性粒细胞向微生物入侵部位移动，以利吞噬 (induced by C5a, C3a, and C5b67) 。 5、 免疫调节 促进抗原提呈 调节免疫细胞的增殖和活化， 诱导和维持记忆B细胞 调节免疫细胞的效应功能，如增强ADCC作用

C1-inhibitor deficiency: angioedema 补体与疾病的关联 补体固有成分的缺陷 患者反复发生严重细菌感染、系统性红斑狼疮或肾小球肾炎等自身免疫性疾病； 补体调节因子缺陷 C1抑制物缺陷 I因子缺陷：反复化脓性细菌感染 补体受体缺陷 CR3缺陷的患儿易患感染性疾病，尤其是皮肤感染和齿龈炎 C1-inhibitor deficiency: angioedema 遗传性血管神经性水肿

细胞因子 Cytokines，CK 由多种细胞特别是活化的免疫细胞合成并分泌的一类具有多种生物学活性的小分子多肽或糖蛋白。 作用于免疫系统和造血系统以及神经、内分泌系统，对细胞间相互作用、细胞的增殖分化和效应功能有重要的调节作用。 产生细胞：活化的免疫细胞、基质细胞（血管内皮细胞，成纤维细胞,上皮细胞等）、肿瘤细胞（白血病细胞，淋巴瘤细胞，骨髓瘤细胞等）

contents 细胞因子的特征 细胞因子的种类和生物学功能 细胞因子的临床应用

细胞因子的特征 1、多样性：产生细胞广泛，一种细胞可产生多种细胞因子，同种细胞因子也可由多种不同细胞产生。 2、高效性：与相应受体结合，极微量（pmol/L）即能发挥明显生物学效应。 3 、以自分泌(autocrine)、旁分泌(paracrine)、内分泌(endocrine)形式发挥作用。

4 、功能多效性、重叠性、拮抗性、协同性 多效性 Pleiotropy Thymocyte: 胸腺细胞

重叠性 redundancy IL-2、 IL-4、 IL-5 均有刺激B细胞增殖的功能 B 更有效地诱导IgE类别转换 协同性 synergy IL-4 + IL-5 B B细胞 IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g IL-4 B 拮抗性antagonism IFN-g

5、网络性 network 细胞因子的网络 与神经递质和激素一起参与构成免疫系统-神经系统-内分泌系统网络

contents 细胞因子的特征 细胞因子的种类和生物学功能 细胞因子的临床应用

种类 白细胞介素（interleukin, IL） 干扰素（interferon, IFN） 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 集落刺激因子（colony stimulating, CSF） 生长因子（growth factor, GF） 趋化性细胞因子（chemokine）

白细胞介素（interleukins，IL) ——由淋巴细胞、单核细胞或其它免疫细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用，目前已报道有三十多种。

IL-1：发热, 促进T、B细胞增殖分化 IL-2：T细胞生长因子，增强NK细胞和LAK细胞的杀伤活性 IL-3：刺激骨髓多能干细胞的增殖分化 IL-4：促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgE或IgG类抗体，抑制Th1细胞 IL-5: 促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgA类抗体刺激T细胞增殖分化 IL-6：促进T、B细胞增殖分化 IL-7：诱导胸腺细胞分化、前T和前B细胞增殖 IL-8：趋化因子 IL-10：抑制性细胞因子，抑制TH1细胞合成分泌细胞因子 IL-11：促进造血作用 ，刺激巨核细胞系的生成和血小板生成等 IL-12：增强NK细胞和激活T细胞的细胞毒活性、诱生γ干扰素等 IL-13: 抑制单核巨噬细胞合成分泌炎性细胞因子（IL-1、6、8和TNF-）

干扰素 interferon，IFN 抗病毒：HBV,HCV,呼吸道合胞病毒，疱疹,尖锐湿疣等 血 液 病：毛细胞白血病，慢性粒细胞性白血病，多发性骨髓瘤等 抗肿瘤：基底细胞癌,类癌,肾癌,卡波氏肉瘤,卵巢癌,恶性黑色素瘤 过敏性疾病:哮喘,异位性皮炎 抗纤维化作用:多发性硬化症 自身免疫性疾病:类风湿性关节炎,系统性硬皮病 细菌真菌感染:慢性肉芽肿、结核病、麻风病、隐球菌病和念珠菌病 抗寄生虫感染

（tumor necrosis factor， TNF ） 肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor， TNF ） TNF -α：来源于巨噬细胞、肥大细胞 TNF-β: 又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT），来源于激活的T细胞。 主要功能： （1）诱导炎症反应； （2）增强CTL对靶细胞(如病毒感染细胞)的杀伤； （3）杀伤肿瘤细胞：直接杀伤，引起组织出血坏死。 TNF-α抑制剂：主要用于治疗风湿性关节炎和炎症性肠病（Crohn disease）。

（colony stimulating factor, CSF） 集落刺激因子 （colony stimulating factor, CSF） —— 由活化的T细胞、单核-巨噬细胞、血管内皮生长因子和成纤维细胞等产生，可刺激造血干细胞或不同分化阶段的造血细胞的增殖分化，在半固体培养基上形成相应细胞集落的细胞因子 。

EPO (Erythropoietin ):促红细胞生成素 ；SCF: 干细胞生长因子；TPO：血小板生成素

生长因子（growth factor，GF） -----具有促进细胞生长效应的细胞因子。 分类： 转化生长因子（transforming growth factor-,TGF-) 表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF) 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF) 成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF) 神经生长因子(nerve growth factor, NGF) 血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor, PDGF) 肝细胞生长因子（hepatic growth factor, HGF) 胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF ）

VEGF promotes Tumor Angiogenesis

趋化因子（chemokines） 概念：吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白细胞活化的小分子蛋白。 MCP-1( 单核细胞趋化因子-1 ) IL-8 RANTES（调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子 ） eotaxin（嗜酸细胞活化趋化因子 ） leukotriene（白三烯）

生物学功能 参与免疫细胞的分化、发育，刺激造血 参与免疫应答和免疫调节 促进炎症反应 调节细胞凋亡 促进创伤修复 作用双重性： （1）有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤 （2）有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤

contents 细胞因子的特征 细胞因子的种类和生物学功能 细胞因子的临床应用

细胞因子的临床应用 临床检测：细胞因子表达是否异常 临床治疗：主要适应症包括肿瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障碍、自身免疫性疾病、创伤、炎症等。 临床应用缺点：治疗效果体内外相差往往较大，半衰期较短，大剂量使用有较严重的不良反应。

名称 适应症 IFN-α 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDS IFN-γ 已批准上市的细胞因子基因工程药物 名称 适应症 IFN-α 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDS IFN-γ 慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎 G-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、 AIDS、白血病、再生障碍性贫血 GM-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、 AIDS、再生障碍性贫血、 EPO 慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血 IL-2 癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂 IFNβ 多发性硬化症 IL-11 放化疗所致血小板减少症 SCF 与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植 EGF 外用药治疗烧伤、溃疡 bFGF 外用药治疗烧伤、外周神经炎 EGF, Epidermal Growth Factor:  表皮生长因子 ; bFGF ,Basic Fibroblast Growth Factor: 成纤维细胞生长因子  

针对细胞因子的单抗药物 贝伐珠单抗（罗氏）：治疗转移性结直肠癌，属于人源化抗-VEGF单克隆抗体。机理：与VEGF特异性结合，阻止其与受体相互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用。 阿达木单抗（美国雅培公司）：治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。肿瘤坏死因子α（TNFα）全人源单克隆抗体。

Review Thanks 补体的概念、组成及理化性质； 补体经典激活途径（包括激活剂、参与成分及过程） 补体系统的生物学作用； 细胞因子的概念、种类、作用特点和生物学功能 Thanks