第八章 镇 痛 药 Analgesics

镇 痛 药 麻醉性镇痛药 呕吐, 便秘 成瘾性 产生欣快幻觉 耐受性, 呼吸抑制 《麻醉药管理条例》 非常特殊的一类药物，受到了各国最严格的管理。从名称分析，镇痛和成瘾的特点。 锐痛：剧烈和急性的疼痛

镇 痛 药 镇痛作用强大,临床用于锐痛--严重的创伤、或烧伤及内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛 作用于CNS, 选择性抑制或消除痛觉。减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪,不影响意识

镇痛药的作用机理 激动中枢 阿片受体 药物 阿片 受体

镇痛药的作用机理 : 烦躁不安，瞳孔散大，幻觉、兴奋，呼吸频率增快，血压增高； μ ：介导镇痛、呼吸抑制、欣快感 μ1：镇痛 μ ：介导镇痛、呼吸抑制、欣快感 μ1：镇痛 μ2：呼吸抑制作用，心率减慢，欣快感、依耐性 Κ：镇痛

镇痛药的起源 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病

镇痛药的起源 1805，药剂师Surturner从鸦片中分离到吗啡 (Morpheus--Morphine,吗啡) 1833 工业化生产 1833 工业化生产 1923, 确证吗啡的结构

镇痛药物分类 一.吗啡及其衍生物 二.合成镇痛药 三.内源性阿片样物质

第一节 吗啡及其衍生物 Morphine and its Derivatives

一）吗啡的结构和性质 5 7 8 9 10 1 3 4 11 13 15 16 17 6

一）吗啡的结构和性质 左旋吗啡 1.五个环，五个手性中心 2.I,II,IV共平面 3.V，椅式，前方 4.III，船式，后方 I IV

理化性质 针状无色结晶，难溶于水、苯、醚、氯仿；易溶于热乙醇；[]D=-130.9

吗啡的酸碱两性 酸性 碱性 经60多次试验，用酸水提取，经氨水沉淀得到； 阿片中含量约9-15%

吗啡的不稳定性 3-酚羟基 (双吗啡) 光、金属离子 、中性和碱性条件下促进氧化 3 氧化 N

双吗啡，毒性较大 [O]/hv

吗啡的不稳定性 呋喃环开环 PH<3 阿扑吗啡 H+

阿朴吗啡 兴奋呕吐中枢， 起到催吐的作用 治疗吞服毒物 而不能施行洗胃术的病人。

制剂要求 PH3-5 避光 中性玻璃 充氮和焦亚硫酸钠 EDTA-Na

很强的首过效应，硫酸和葡萄糖醛酸6:1， IA 吗啡的代谢 很强的首过效应，硫酸和葡萄糖醛酸6:1， IA 肌肉注射的效果比口服强3.-6倍。 葡萄糖醛酸,A 去甲吗啡， DA

适应症 治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛药 10mg (im), T1/2=3 h HCI/H2SO4

副作用 Mu (μ) 受体激动剂,一次5-10mg,一天少于15mg; 呕吐 便秘 产生欣快幻觉 耐受性,依赖性 呼吸抑制 《麻醉药管理条例》

理想的镇痛药 治疗严重疼痛，但是没有便秘、产生欣快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的副作用；

选择性激动剂 Mu (μ) ： μ1：疼痛 μ2：呼吸抑制、欣快感 Kappa() ： 疼痛 Delta():疼痛 、呼吸抑制、欣快感

吗啡的结构改造 结构的扩展、结构的限制左旋的构型和结构的简化-“分子脱衣舞” Molecular strip tease

二) 吗啡的衍生物-结构的限制 关键药效基团必须保留

受体结合模式 必须是左旋体

二) 吗啡的衍生物-结构的扩展 结构的修饰 3 7 8 17 6

3-羟基的修饰 烷基化 活性和成 瘾性均下降 H=CH3 可待因20% H=CH2CH3 狄奥宁 3

可待因 10%, O-脱甲基 CYP2D6 弱的mu 受体激动剂 镇痛活性只有吗啡的20% 用于治疗中等程度的疼痛 止咳药 口服 CH3O dose not parenteral route due to allergic responses N-脱甲基

3-羟基的修饰 1898, Bayer 欣快感上升，HIV ↑ 海洛因本身对mu受体亲和力较低，但是由于脂溶性高，迅速通过BBB渗入脑组织，然后迅速转化成强效MU激动剂，产生欣快冲击感，使其成为普遍滥用的药物。对 A环的改造没有分离镇痛和成瘾，B环不易修饰，C环6-OH乙酰化，成瘾性上升 欣快感上升，HIV ↑

C环的修饰 H6=--C=O 氢吗啡酮(8 fold,  ) 14  -OH 羟吗啡酮, (10 fold,  ) 6 14 6位氧化为羰基活性下降，但是78位加氢活性增强。14羟基镇痛活性增强但是镇咳作用消失 双键还原，活性增强

蒂巴音 对人类的治疗指数低，有呼吸抑制作用

E环的修饰

3-5 carbons

Receptor binding model

受体结合模式

17-N取代基 N的取代基的改变 可从激动剂变为拮抗剂

盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride Mu受体拮抗剂 HCI

盐酸纳洛酮 理化性质：白色粉末，左旋体[]D-170--181; 临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类药物中毒的解毒剂。

结构简化 3 7 8 17 6

第二节 合成镇痛药 Synthetic Analgesics

合成镇痛药的分类 1) 吗啡喃类Morphinan 2) 苯并吗喃类Benzomorphane 3) 4-苯基哌啶类4-phenylpiperidine 4) 4-苯胺哌啶类anilidopiperdines 5) 二苯基庚酮Diphenylheptanone

1) 吗啡喃类Morphinan Greater lipophilicity，更容易通过BBB。吗啡喃保留了阿片受体的作用

布托啡诺( Butorphanol) 强的 受体激动剂  受体拮抗剂 D 双重激动剂-拮抗剂

布托啡诺 活性比吗啡强6倍 呼吸抑制和成瘾性小于完全的mu受体激动剂 副作用: 镇静,呕吐… 脂溶性强，agonist at 受体，活性比吗啡强， Antagonist at  receptor

布托啡诺 T1/2=3~4 hr 首过效应强，口服无效 -OH, IA

2) 苯并吗喃类 喷他佐辛Pentazocine 镇痛新, Talwin IV III

喷他佐辛Pentazocine 有旋光性，左旋体 活性为右旋体的20倍 易溶于氯仿,甲醇和乙醚

喷他佐辛 mu 受体弱拮抗剂 (1/30 naloxone) kappa 受体激动剂 (1/6 Morphine) 镇痛效力为吗啡的1/3 副作用小 第一个用于临床的 非麻醉镇痛药

喷他佐辛 烦躁不安,血压升高和心跳加快 与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安

喷他佐辛的代谢 结和反应,IA -OH,-COOH,IA T1/2= 3~4 hr 口服剂量：注射剂量= 2：1

3) 4-苯基哌啶类 盐酸哌替啶,Pethidine 度冷丁 II IV III

盐酸哌替啶 Hydrochloride Pethidine 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐

哌替啶理化性质 白色结晶，mp.186-190 溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚；

哌替啶稳定性 常温下稳定但易吸潮 PH=4.5-5.5 PH<4,酯键水解; 加Na2CO3,游离碱 , mp.30-31C，

哌替啶代谢 由于首过效应，生物利用度低，50%，注射使用 去甲基和结合反应 水解结合反应

哌替啶临床用途 典型的 mu受体激动剂: 活性只有吗啡的10%； 产科的无痛分娩 (childbirth,25mg) 麻醉药，麻醉诱导 中枢兴奋 欣快症

哌替啶的合成

哌替啶的结构修饰 1. N-引入大基团氟哌啶醇 2. ester  amide 苯胺基哌啶类：镇痛活性最强 结构简单，易于修饰改造，

4) 4-苯胺哌啶类 枸橼酸芬太尼 4-苯胺哌啶 N-苯基-N[1-（2-苯乙基）-4-哌啶基]丙酰胺 枸橼酸盐

枸橼酸芬太尼 白色的结晶，溶解于水和甲醇 mp.149-151°C

枸橼酸芬太尼适应症 mu 激动剂 ，80吗啡，用于严重的疼痛 麻醉药 眩晕，恶心

舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒芬太尼 ，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手术中辅助麻醉。 Generic Name ED50/ mg·kg-1 potency LD50/mg·kg-1 LD50/ED50 哌替啶 6.0 1 29.0 4.8 芬太尼 0.011 550 3.1 77 阿芬太尼 0.044 137 47.5 1080 舒芬太尼 0.00071 8500 17.9 25200 卡芬太尼 0.00034 17800 3.4 10000

瑞芬太尼Remifentanil 96, Glaxo-Wellcome A μ agonist Rapid onset Potency 1000~2000* Pethidine A pain-killer, Anesthetic inducer Shorter duration of action 10-45min

5) 二苯基庚酮 Diphenylheptanone 盐酸美沙酮Methadone

盐酸美沙酮Methadone 4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮盐酸盐

盐酸美沙酮Methadone 美散痛，非那酮， 阿米酮，芬那酮 含有一个手性碳，左旋 体活性是右旋体的20倍

美沙酮的代谢 脱甲基/ CYP450/IA T1/2=19hr Once a day dosing is expensive 还原后的methadol 脱一个甲基和脱两个甲基的代谢物有镇痛活性 醇 dehydrogenase/A

美沙酮的代谢

美沙酮的代谢 LAAM口服一次抑制戒断状态3天 LAAM口服一次抑制戒断状态3天

左旋乙酰美沙醇 Levo-alpha-acetylmethadol 口服起效慢 75-100mg LAAM口服一次抑制戒断状态3天

美沙酮临床用途 mu 受体激动剂 口服和注射同样有效 适用于创伤、手术和晚期癌症等所致的剧痛 治疗吸毒成瘾者

第三节 阿片受体和阿片样物质Opiate Receptors and Opiate-Like Substances

阿片受体和内源性镇痛物 1974 亮氨酸脑啡肽 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH 甲硫氨酸脑啡肽 H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH 内啡肽：共有20多种 Morphine is an alkaloid which relieves pain and acts in CNS, but it is not produced by humans

甲硫胺酸脑啡肽

镇痛药与阿片受体 平坦的芳环 烃基突出 碱性中心

镇痛药与阿片受体

镇痛药与阿片受体 1 平坦的芳环； 2 碱性中心，在生理条件下，形成阳离子；碱性中心和平坦的芳环在同一平面； 2 碱性中心，在生理条件下，形成阳离子；碱性中心和平坦的芳环在同一平面； 3 连接两部分的烃基突出与平面的前方；

本章重点 1、了解镇痛药物的发展；了解阿片受体和内源性的阿片样物质；熟悉镇痛药物的构效关系； 2、熟悉可待因、海洛因、纳诺酮、布托啡诺、曲马朵的结构及临床用途； 3、掌握镇痛药物的类型；掌握盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、盐酸美沙酮和喷他佐辛的结构、理化性质、体内代谢及临床用途； 4、掌握哌替啶的合成方法。