Injections of Chinese herbal medicines 第10章 中药注射剂 Injections of Chinese herbal medicines

概述 热原 注射剂的溶剂 注射剂的附加剂 注射剂的制备 质量控制 其他 输液剂与血浆代用液 粉针剂 眼用溶液

10.1 概 述

注射剂含义 注射剂/针剂 Injection 药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩溶液

注射剂特点 吸收快、药效迅速 适于不能口服的患者 适于不宜口服的药物 可产生定位作用 缺点：使用不便，疼痛，工艺复杂，要求高，一定的危险性 局部注射 局部作用 缺点：使用不便，疼痛，工艺复杂，要求高，一定的危险性

发展概况1 1930‘s 柴胡注射液 1954 武汉制药厂批量生产 1950-1960 板蓝根等 1977 Ch.P. 23个品种 1954 武汉制药厂批量生产 1950-1960 板蓝根等 1977 Ch.P. 23个品种 2000 Ch.P. 第一个冻干粉针 2005

注射用双黄连 Ch.P.2000(1) P503 Ch.P.2005

发展概况2 制备工艺 质量控制 新技术的应用 指纹图谱的实施 膜分离技术 大孔树脂技术 SFDA 关于印发《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》的通知 2000.8.15 中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理

分 类 按分散体系 溶液型 水溶液：常用 油溶液：一般仅供肌内注射 混悬液型 乳浊液型 固体粉末型（粉针）

按给药途径 静脉注射：注射量大 非静脉注射 皮内：表皮与真皮之间 0.2mL以下 皮下：真皮与肌肉之间 1-2mL 脊椎腔： 10mL以下 不得有任何微粒/水溶液 不得添加抑菌剂 pH5.0-8.0

质量要求 无菌 无热原 澄明度 pH值：与体液接近 渗透压：等渗/张 安全性 稳定性 其他：鞣质/蛋白质等

10.2 热原 Pyrogen

含义与组成 广义 狭义 组成 能引起恒温动物体温异常升高的物质 微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升高的致热物质，内毒素 磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物 因菌种不同而变化 G-杆菌最强 G+球菌最弱

基本性质 水溶性 不挥发 耐热：180℃ /3-4h；250℃ /30-45min 滤过性：1-5nm 可吸附性： 可被强酸、强碱、氧化剂破坏

污染途径 原辅料 溶剂 生产器具设备 制备过程与环境 使用过程 注射器具等污染

除去方法 除去液体中热原 吸附：活性碳 离子交换：阴离子交换树脂 凝胶滤过（分子筛滤过）：小分子被阻滞 超滤： 反渗透法

活性碳 除热原 0.1-0.5% （+硅藻土增效） 煮沸，搅拌15min 脱色 助滤 注意对药液中成分的吸附

除去容器上热原 高温法 180℃ / 2h 250℃ / 30min 酸碱破坏 强酸、强碱 洗液 重铬酸钾+浓硫酸

检查方法 化学方法：无 生物测定法：常用 家兔致热实验法：药典法定方法 无恒定的MW，无法得到标准对照品 一定剂量的药品，iv 规定时间内家兔体温变化 灵敏度：0.001ug内毒素

鲎试验法 Limulus amebocyte lysate(LAL) test 原理 鲎试剂 + 细菌内毒素 — 凝聚反应 鲎试剂：东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干品 其中有能被内毒素激活的凝固酶原/蛋白原 方法敏感 灵敏度：0.0001ug内毒素 对G-以外的内毒素不敏感

10.3 注射剂的溶剂

注射溶剂 水 质量要求 制备 贮存 注射用油 其他溶剂

注射用水质量要求 蒸馏水 pH值 氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、氨盐等 二氧化碳、 易氧化物、 不挥发物 重金属等 热原

原水的预处理 滤过吸附 凝聚澄清 石灰高锰酸钾 砂滤、活性炭等 明矾 硫酸铝 碱式氯化铝 石灰pH8+1%高锰酸钾(1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰 除去Ca2+ Mg2+ HCO3- 降低水硬度

石灰高锰酸钾法 酸性时 2KMnO4 + 6H+  2Mn2+ + 2K+ + 5[O] + 3H2O 对树脂交换不利，故加石灰使成碱性反应 中/弱碱性时 2KMnO4 + 3H2O  2MnO(OH)2 ↓+ 2KOH + 3[O] 还原除去过量的 KMnO4 避免树脂的氧化裂解 2KMnO4 + 3MnSO4 + 7H2O  5MnO(OH)2 ↓+ K2SO4 + KOH + 2H2SO4

原水的净化 离子交换 电渗析 阳离子交换树脂 RSO3-H+ / RSO3-Na+ 阴离子交换树脂 R-N+(CH3)3OH- / R-N+(CH3)3Cl- 混合床：阳离子树脂排在首位 水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低 电渗析 依靠外场使水中离子发生迁移，并通过具有选择透过性阴、阳离子交换膜使水净化 不适于不带电荷的杂质 经济 常与离子交换法联用

注射用水的制备 蒸馏法 Ch. P. 塔式蒸馏水器 常用 亭式蒸馏水器 效率低 多效蒸馏水器 高效节能

列管式多效蒸馏水机 塔式蒸馏水器

注射用水的制备 反渗透法/逆渗透(Reverse Osmosist, RO) 反渗透/逆渗透，是用足够的压力使溶液中的溶剂(通常指水)通过反渗透膜(或称半透膜)分离出来，因为它和自然渗透的方向相反 1960年代发展起来的一项高新膜分离技术，它能有效去除水中的杂质 广泛应用于海水或苦咸水淡化，医药用纯水，食品饮用纯水及生物工程 耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便

渗透与反渗透 水分子扩散经过半透膜进入浓溶液侧以平衡溶液的离子强度 施加超过渗透压的反向压力

注射用水的制备 综合法 电渗析 离子交换 多效蒸馏水器

注射用水的保存 80℃以上保温 65℃以上保温循环 4℃以下贮存 可灭菌注射剂使用的注射用水在80℃以上保温下的贮存时间不宜超过12小时

录像 药用纯水制备/离子交换柱 注射用水制备

注射用油 水不溶性药物 要求缓慢释放而呈长效作用者 麻油、茶油、花生油、玉米油等

注射用油 质量要求 对人体无害、能被肌体吸收代谢 无异味、无酸败 色泽：不得深于黄色6号标准比色液 10℃ 时应保持澄明 皂化值：185-200 碘值：79-128 酸值：不大于0.56

注射用油质量指标 皂化值 Saponification Value 碘值 Iodinc Value 酸值 Acid Value 皂化1g油中含有的游离酸/酯所需KOH的量 mg 100g充分碘化时所需的碘量 g 中和1g油中所含游离脂肪酸所需KOH的量mg 游离的和结合成酯的脂肪酸总量 油中脂肪酸不饱和键的多少 油中游离脂肪酸的多少 反映油中脂肪酸的性质和数量—种类/纯度 高/不饱和键多/易氧化 高/酸败程度高

其他注射用溶剂 乙醇 甘油 丙二醇 聚乙二醇

10.4 注射剂的附加剂

增加主药溶解度：增溶剂/助溶剂 聚山梨酯-80（TWEEN-80) 胆汁 甘油 0.5-1% 有降压作用和轻微溶血作用 配伍禁忌：有机醇类抑菌剂/酚性成分等 胆汁 pH6.5以上稳定 甘油 15-20%作溶剂

帮助混悬与乳化：混悬剂/乳化剂 Tween-80 脱水山梨醇脂肪酸酯类 Span-80 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类 Pluronic F68 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 Lecithin 卵磷脂 Soybean lecithin 豆磷脂

防止氧化 抗氧剂 惰性气体 N2 CO2 金属络合剂 EDTA/EDTA-Na2 0.03-0.05%

抗氧剂 还原剂 水溶性抗氧剂 油溶性抗氧剂 氧化电势比主药低，先与氧作用，而保持药物稳定。 亚硫酸氢钠NaHSO3、焦亚硫酸钠Na2S2O5 、亚硫酸钠Na2SO3 、干燥亚硫酸钠、硫代硫酸钠Na2S2O3 、抗坏血酸、甲硫氨酸（蛋氨酸）、硫脲、乙二胺四醋酸二钠（EDTA-Na2）、磷酸、枸橼酸等。 油溶性抗氧剂 叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁基苯酚（BHT）、去甲双氢愈创木酸（CDGA）、生育酚(Vitamin E)等。

抑菌剂 防止制备过程和使用过程中微生物污染 多剂量注射剂、无菌操作法制备者 静脉注射剂/脊椎腔注射剂不得加入

常用抑菌剂 物质 溶解性 常用量 适用范围 0.5% 0.25-0.3% 极微溶于水 0.05-0.2 % 微溶于水 0.25-0.5 % 苯酚 Phenol 水1:12，可溶于脂肪油和挥发油中 0.5% 偏酸性药液 甲酚 Cresol 难溶于水而易溶于乙醇与脂肪油 0.25-0.3% 对铁及一般生物碱都有配伍禁忌，最佳适于偏酸性溶液 氯甲酚Chlorocresol 极微溶于水 0.05-0.2 % 少数生物碱及MC配伍禁忌 三氯叔丁醇Chlorobutanol 微溶于水 0.25-0.5 % 微酸性药液 苯甲醇 Benzyl Alcohol 溶于水 1-3% 偏碱性药液 苯乙醇Phenethanolum

调节pH 一般要求 pH4.0-9.0 酸 碱 缓冲液

减轻疼痛 苯甲醇 盐酸普鲁卡因 三氯叔丁醇 盐酸利多卡因 1-2%，兼抑菌，吸收差，产生硬块，影响吸收 0.2-1%，作用时间短，有过敏反应 0.3-1%，兼抑菌 盐酸利多卡因 0.2-0.5%，止痛作用较强、持久，过敏反应率低

调节渗透压 正常人血浆渗透压 7.4 atm ? kPa

等渗溶液 与血浆渗透压相等的溶液 0.9%NaCl溶液 5%葡萄糖溶液

冰点降低数据法 血浆冰点-0.52℃ W=(0.52-a)/b 实例Page247-248 W 配成等渗所需加入调节剂的量 b 等渗调节剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度 实例Page247-248

氯化钠等渗当量法 X=0.009V-G1E1-G2E2-… 氯化钠等渗当量E 1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数 X Vml药液中应加氯化钠的克数 G 药液中溶质的克数 E G的氯化钠等渗当量

等渗与等张 等渗 与血浆渗透压相等 物理化学概念 等张 与红细胞膜张力相等 生物学概念

10.5 注射剂制备 安瓿 溶剂 药物 切割 圆口 配液 附加剂 滤过 干燥 灌封 印字 包装 灭菌 质检

工艺关键1：提取、分离、精制 水提醇沉（水醇法） 醇沉水提（醇水法） 蒸馏 双提法 蒸馏法+水醇法 超滤 用于分子分离的膜滤过方法

水提醇沉（水醇法） 利用有效成分和杂质在水和醇中溶解度的差异进行分离 不同浓度的乙醇沉淀的物质 乙醇浓度（%） 可沉淀的物质 乙醇浓度（%） 可沉淀的物质 50～60 淀粉等 75 蛋白质等 80 蛋白质，多糖，无机盐等  

醇沉水提（醇水法） 乙醇提取可减少粘液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸出，同时在乙醇中溶解度大而在水中溶解度小的杂质则可沉淀除去。 乙醇浓度与相关成分提取的关系 乙醇浓度（%） 能提出的成分 ≥90 挥发油，树脂， 70～80 生物碱盐及部分生物碱 60～70 苷类 45 鞣质 20～35 水溶性成分  

蒸馏 有效成分为挥发油或其它挥发性成分

超临界流体萃取技术 Supercritical Fluid Extraction，SFE 扩散系数、粘度和密度介于气体和液体之间 扩散系数约为液体的100倍，而粘度约小100倍 较液体溶剂易于穿透到样品介质中 提取速度明显快于液体溶剂的提取速度 密度接近于液体，故有与液体相似的溶剂特点 溶质在超临界流体中的溶解度与流体的密度呈正向相关 通过改变压力和温度来调整超临界流体的密度，便能溶解不同类型的化合物，达到选择性提取、分离各类化合物的目的

SFE 常规有机溶剂提取替代技术 高效、节能、操作温度低无溶剂残留 在天然产物的提取方面得到极大的关注 已用于提取生物碱、黄酮、皂苷、萜类等活性天然产物

双提法 蒸馏法+水醇法 挥发性成分+非挥发性成分

膜分离技术 新型分离技术 利用经特殊制造的具有选择透过性的薄膜，在外力（如膜两侧的压力差、浓度差、电位差等）推动下对混合物进行分离、分级、提纯和浓缩等操作，以获取需要的产品 既可用于液体混合物的分离，也可用于气体混合物的分离

膜分离发展历程 微滤（microfiltration） 1925 电渗析（electro-dialysis） 1950 反渗透（reverse osmosis） 1965 透析（dialysis） 1965 超滤（ultrafiltration） 1970 控制释放（control release） 1975 气体分离（gas separation） 1980 渗透汽化（pervaporation） 1990

超滤 用于分子分离的膜滤过方法 中药有效成分一般为MW1000以下 鞣质/淀粉/树脂/蛋白质等无效成分多为大分子

大孔吸附树脂分离技术 利用大孔吸附树脂的多孔结构和选择性吸附功能 从中药提取液中分离精制有效成分或有效部位

大孔吸附树脂 macroporous absorption resin 由聚合单体和交联剂、致孔剂、分散剂等经聚合反应制备而成 干燥状态下其内部具有较高的孔隙率，且孔径较大，在10~1000nm之间 与凝胶树脂的孔结构不同，属于物理永久性孔，不象凝胶树脂的空隙（孔径一般都小于5nm，称为化学孔）只有在加水膨胀之后才出现 比表面积较大、交换速度较快、机械强度高、抗污染能力强、热稳定好，在水和非水溶液中都能使用

工艺关键2 鞣质的除去

鞣质Tannin 多元酚的衍生物 存在于植物的茎、叶、根、皮及果实中 水溶性、醇溶性、还原性 酸、酶、强氧化剂和加热时可生成水不溶性物质 注射剂中的鞣质 澄明度 注射后肌肉组织硬块、刺激疼痛

除去鞣质的方法 明胶沉淀 醇溶液调节pH（碱性醇沉法） 聚酰胺吸附 其他方法 鞣质+明胶——沉淀(pH4-5时反应最完全） 2-5%明胶溶液 75%乙醇除掉过量明胶 醇溶液调节pH（碱性醇沉法） 鞣质+碱—盐—高浓度乙醇中沉淀 80%以上+pH8.0 聚酰胺吸附 酰胺键对酚类化合物的吸附作用 其他方法 酸性水溶液沉淀、铅盐沉淀等

注射容器的处理 安瓿(Ampule)切割圆口 洗涤 灌水煎煮—稀酸 干燥灭菌 干燥120-140℃ / 2h 灭菌150-170℃ / 2h

配液、滤过与灌封 配液 滤过 灌封 稀配法 浓配法 初滤 精滤 直接配成所需浓度 适合于质量较好的原料 可除去部分在高浓度溶液中不溶解的杂质 适合于溶解后澄明度较差的原料 滤过 初滤 精滤 灌封

灭菌与检漏 湿热灭菌 检漏 1-5ml 100℃ /30min 10-20ml 100℃ /45min 抽气使真空度达到85.12-90.44kPa 有色溶液：0.05%曙红或酸性大红

录像 水针生产 输液生产

10.6 注射剂的质量控制

鱼腥草注射剂事件 2006.6.1 国家药品不良反应监测中心 SFDA《关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告》（国食药监安［2006］218号） 鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠 暂停使用、同时暂停受理和审批相关各类注册申请 国家药品不良反应监测中心 过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应，甚至死亡

国食药监办[2006]461号 关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知 给药途径为肌内注射的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂，生产企业在完成以下工作后可以申请恢复本企业品种的使用 按国家局统一组织修订的说明书样稿，规范完善说明书中安全性及其他相关内容 按照《药品生产质量管理规范》组织生产，加强生产过程的质量控制 指定专门机构或人员负责药品不良反应报告和监测工作，建立健全药品不良反应报告、调查、分析、评价和处理的规章制度。 原料药材应当是鲜鱼腥草，应固定产地，并严格按照国家局批准的生产工艺组织生产。 研究改进新鱼腥草素钠含量测定方法，提高质量控制标准，并进行稳定性研究

国食药监办[2006]461号 关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知 给药途径为静脉滴注的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂，还须针对临床使用中存在的安全性问题开展深入的研究工作。国家局将根据再评价结论，依法做出处理决定 国家局委托国家食品药品监督管理局药品评价中心受理企业恢复使用的申请，组织对申请资料进行审查，对生产情况和条件进行现场核查。符合恢复使用相关要求的，国家局将及时予以公布 已上市品种由药品生产企业收回。通过国家局批准恢复使用的品种，在有效期内的，经检验合格，更换说明书和包装标签(不得更改生产批号)后，可以销售使用

关于鱼腥草注射液说明书 修订样稿征求意见通知 根据《关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知》（国食药监办[2006]461号）有关要求 国家药典委员会组织国家局药品评价中心、国家局药品审评中心等有关单位及部分中医药专家，就规范鱼腥草注射液说明书进行专题讨论，形成鱼腥草注射液说明书修订样稿

注射剂不良反应 2001年以來 雙黃連注射液、葛根素注射液、參麥注射劑、魚腥草注射液、蓮必治注射液等多种中藥注射劑的不良反應 2005 全國的不良反應共有17万例，其中中藥占14％ 而在這14％中由于中藥注射劑引起的占75％左右 2005.12.29 SFDA《关于加强葛根素注射剂管理的通知》 加强管理，并暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请 葛根素注射剂与急性血管内溶血的相关性

  质量控制：杂质/异物检查 色泽 pH值 蛋白质 鞣质 重金属: 10ppm以下 砷盐: 5ppm以下 草酸盐 钾离子 炽灼残渣

质量控制：安全性检查 急性毒性 刺激性 溶血试验 过敏试验

质量控制：成分含量检查 总固体物 有效成分/部位 指标成分 含量表示方法 以有效成分/部位投料，可测量不低于总固体量70%（静脉注射剂则为80%） 指标成分 以药材/总提物投料，可测成分总量不低于总固体量20%（静脉注射剂则为25%） 含量表示方法 标示量的上下限——有效成分/部位 以限量标示——以净药材为组分 有毒成分——限量

中药有效部位 指当一味中药或或复方中药提取物中的一类化学成分的含量达到总提取物的50%以上(注射剂级别一般要求80%以上)，而且这一类已知化学成分被认为是已知有效成分，该类成分的混合体即被认为是有效部位

质量控制：中药注射剂的指纹图谱 SFDA 关于印发《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》的通知 2000.8.15 中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理

【红参指纹图谱 】

蜂王浆亲水性供试品溶液的典型指纹图谱

天士力复方丹参滴丸

质量控制：中药注射剂的指纹图谱 中药化学成分指纹图谱 中药经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够包含该中药特征信息、表示该中药特性，并反映其内在质量的稳定的图谱 色谱/光谱图

非指纹模式的缺陷 不能全面反映中药成分体系、体现中药整体质量 难以准确地表达中药的整体功能 不能有效反映中药制备过程中成分的相互作用

中药指纹图谱的特性 整体性 全面信息 特征性 选择性/差异性 模糊性 相似性 稳定性 重现性

10.7 输液 含义 种类 由静脉滴注输入体内的大剂量注射液 电解质输液： 营养输液 胶体输液 补充水分、电解质，纠正酸碱平衡 10.7 输液 含义 由静脉滴注输入体内的大剂量注射液 种类 电解质输液： 补充水分、电解质，纠正酸碱平衡 营养输液 补充热量、蛋白质和脂肪酸、水分等 胶体输液 血液循环系统保留时间长 增加血容量、维持血压

输液的配制方法 浓配法 稀配法 配成药物浓溶液 活性炭吸附处理 滤过 稀释 除去高浓度溶液中不溶解的杂质 适于溶解后澄明度较差的原料 实例：5%葡萄糖Page281 稀配法 直接配成所需浓度 活性炭吸附滤过 灌装

输液剂质量要求 pH力求接近血液 等渗或偏高渗 不得有任何可见异物 无菌、无热原 不得添加任何抑菌剂

10.8 血浆代用液 血浆代用液/血浆扩张剂 质量要求 与血浆等渗而无毒的胶体溶液 维持血液/增加血容量 不能代替全血 等渗 血液循环系统保留时间长，T1/2 5-7h 无蓄积 性质稳定，耐受高温灭菌

血浆代用液 高分子聚合物 多糖类 右旋糖酐 蛋白质类 变性明胶 合成高分子聚合物 PVP

        粉针剂 含义 注射用无菌粉末 水中不稳定、易分解、生物制品 制备 无菌粉末直接分装 无菌溶液冷冻干燥

混悬型注射剂 不稳定体系 符合一般注射剂要求 颗粒大小要求 应小于15um 15-20um不超过10% 静脉注射 2um以下者占99%

乳浊液型注射剂 分散相微粒 1—10um 静脉注射 不超过1um

  10.9 滴眼剂 Eye Drops 直接用于眼部 液体制剂 水溶液 胶体溶液 混悬液 局部作用 杀菌/消炎/收敛/缩瞳/麻醉

  影响眼部吸收因素 流失 外周血管消除 药物性质 制剂黏度

 质量要求 pH值 pH5.0-9.0 渗透压 0.6-1.5%NaCl 无菌 澄明度 黏度

  附加剂 pH调节剂 渗透压调节剂 抑菌剂 抗氧剂 增溶剂，助溶剂 制备 溶解法

小结 概述：掌握注射剂/输液剂含义、特点、质量要求 热原：掌握性质、污染途径、除去方法、检查方法 注射剂的溶剂：熟悉种类/质量要求、注射用水的制备 注射剂的附加剂：熟悉种类/性质/用法 注射剂的制备：掌握制备工艺过程及技术关键 质量控制： 熟悉质量要求、质量问题/解决方法， 掌握指纹图谱的概念及其意义 输液剂与血浆代用液：了解 粉针剂：了解 眼用溶液：了解