Metabolism of Nucleotides 第十章 核苷酸代谢 Metabolism of Nucleotides

目的要求： 一、掌握核苷酸的代谢特点 二、熟悉核苷酸抗代谢物 三、了解核酸的消化、吸收

主要内容 　　　 概述 一、嘌呤核苷酸代谢 二、嘧啶核苷酸代谢 三、核苷酸的抗代谢物

概述 食物核蛋白 胃酸 核酸（DNA或RNA） pr (1) 食物核酸消化 核酸酶 (2) 体内细胞合成（主要） 单核苷酸 核苷酸酶 磷酸　　 核苷　　　　　　 碱基 磷酸戊糖 pr 核苷磷酸化酶 (1) 食物核酸消化 (2) 体内细胞合成（主要） —故核酸不属营养必 需物质。 1、体内核苷酸来源 消 化 吸 收 2、食物核酸消化吸收

第一节 核苷酸的合成代谢 合成代谢 从头合成途径 (de novo synthesis pathway) 补救合成途径 第一节　核苷酸的合成代谢 从头合成途径 (de novo synthesis pathway) 合成代谢 补救合成途径 (salvage synthesis pathway)

从头合成途径： （肝、小肠黏膜、胸腺） 机体利用氨基酸、CO2、一碳单位及5-磷酸核糖等小分子物质经过连续酶促反应合成 核苷酸的过程； 补救合成途径：直接利用现成的碱基，经简 （脑、骨髓）　单反应合成核苷酸的过程。

一、嘌呤核苷酸的从头合成 主要特点： 合成部位：肝（主要）的胞液中； 原 料：５－磷酸核糖； 嘌呤碱基环上9个原子分别 原 料：５－磷酸核糖； 　　　　　嘌呤碱基环上9个原子分别 　　　　　来自一碳单位、CO2、天冬氨 　　　　　酸、甘氨酸和谷氨酰胺。

嘌呤核苷酸环上原子来源 2 1 6 5 4 3 7 8 9 一碳单位

合成过程： 　 1、首先合成肌苷酸（IMP）。 　 5-P-Ｒ PRPP（5-磷酸核糖焦磷酸） 以PRPP为基础，将以上各原料逐步经过 　连续酶促反应结合成IMP ； 2、由IMP转变成AMP与GMP。

5-P-R-1-PP 5-P-R H2N-1-R-5-P ATP AMP PRPP合成酶 5-P-R-1-PP （5-磷酸核糖焦磷酸） 5-P-R （5-磷酸核糖） 谷氨酰胺 谷氨酸 酰胺转移酶 H2N-1-R-5-P （5´-磷酸核糖胺） 谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳单位、CO2及天 冬氨酸的逐步参与 AMP IMP GMP

ATP ATP 消耗6个ATP ATP ATP ATP ATP 肌苷酸（IMP）

二、嘧啶核苷酸的从头合成 主要特点： 合成部位：肝细胞为主的胞液中； 原 料：５－磷酸核糖； CO2、天冬氨酸、谷氨酰胺。

嘧啶环合成的原料 天冬氨酸 谷氨酰胺 CO2

合成过程：1、先合成嘧啶环，再添加PRPP 　　　 　 成UMP; 　　　2、UMP转变为CTP; 　　　3、dUMP转变为dTMP。

嘧啶核苷酸合成的基本过程 CO2 谷氨酰胺天冬氨酸 CTP 乳清酸 UMP dTMP UMP —尿苷酸（一磷酸尿苷） CTP —三磷酸胞苷 嘧啶环的原料 CO2 谷氨酰胺天冬氨酸 CTP ② PRPP 乳清酸 UMP dTMP ① ③ （嘧啶环） UMP —尿苷酸（一磷酸尿苷） CTP —三磷酸胞苷 dTMP—脱氧胸苷酸（一磷酸脱氧胸苷）

+NH2 dTMP合成酶 CTP

三、核苷酸的补救合成 嘌 呤 核 苷 酸 补救 I 合 成途径 Ａ Ｇ 1、过程简单 PRPP IMP AMP GMP CO2 一碳单位 谷氨酰胺 甘氨酸 天冬氨酸 从头合成 I 补救合成 Ａ 补救合成 Ｇ 补救合成

① 腺苷磷酸化酶或腺苷激酶途径 腺嘌呤 + 1-磷酸核糖 腺苷 + 磷酸 腺苷 + ATP 腺苷酸 + ADP

Lesch-Nyhan syndrome（莱-尼综合症） 又称自毁容貌症，为X-连锁隐性遗 传的先天性嘌呤代谢缺陷病。 ② 嘌呤磷酸核糖转移酶途径 嘌呤 + PRPP 嘌呤核苷酸 + PPi Lesch-Nyhan syndrome（莱-尼综合症） 又称自毁容貌症，为X-连锁隐性遗 传的先天性嘌呤代谢缺陷病。 疾病的生化本质： 源于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶基因缺陷。 　　见于男孩，以行为异常、智力发育缺陷构成的典型临床综合征，患儿有高尿酸血症。 因脑发育不全、智力呈低下；患者在发病时会毁坏自己的容貌，如咬伤自己的嘴唇、手和足趾或用各种器械把脸弄得狰狞可怕，故亦称自毁容貌症；高尿酸血症引起早期肾脏结石，随后难溶的尿酸盐晶体沉积于关节逐渐出现痛风症状。

U C 嘧啶补救合成途径 PRPP UMP CMP dTMP 从头合成 OMP ① 嘧啶磷酸核糖转移酶途径 ② 嘧啶核苷激酶途径 补救合成 CO2 天冬氨酸 谷氨酰胺 从头合成 OMP ① 嘧啶磷酸核糖转移酶途径 尿嘧啶 + PRPP 尿苷酸 + PPi 胞嘧啶不能直接与PRPP反应 ② 嘧啶核苷激酶途径 U C 补救合成 嘧啶核苷 + ATP 嘧啶核苷酸 + ADP

　 2、意义 ⑴ 节省能量及减少氨基酸的消耗； ⑵ 对缺乏从头合成途径所需酶的组织，如 人的白细胞和血小板、脑、骨髓、脾等， 具有重要的生理意义。

四、三磷酸核苷的合成 NMP NDP NTP ATP ATP ADP ADP N：代表 A、G、C、U 合成RNA的原料 一磷酸核苷激酶 二磷酸核苷激酶 NMP NDP NTP ATP ADP ATP ADP N：代表 A、G、C、U 合成RNA的原料

五、脱氧核苷酸的生成 脱氧核糖核苷酸是在核苷酸的二磷酸核苷水平上还原而成 dUMP dTMP dTTP dUDP dNTP 合成DNA的原料 NADPH+H+ NADP+ H2O NDP dNDP 　　脱氧核糖核苷酸是在核苷酸的二磷酸核苷水平上还原而成 dUMP dTMP dTTP dUDP dNTP 合成DNA的原料 （A、G、C）

总结 核苷酸的从头合成过程总结 5-磷酸核糖 PRPP IMP CO2+Gln H2N-CO-P OMP AMP GMP UMP dUMP dTMP ADP dADP dGDP GDP UDP dUDP CDP dCDP dTDP ATP dATP dGTP GTP UTP CTP dCTP dTTP 核苷酸的从头合成过程总结

第二节　核苷酸的分解代谢 一、嘌呤核苷酸的分解代谢 1、部位：肝、小肠; 2、过程：终产物—尿酸。 特点：嘌呤环不被打破，产物微溶于水。

沉积在关节和软骨等处 痛风症 3、痛风症 正常人血浆尿酸含量0.12～0.36mmol/L （2－6mg%)。 由于嘌呤代谢异常，使尿酸生成增多， 血尿酸增加0.48mmol/L（>8mg/dL），会形 成难溶的尿酸盐晶体； 沉积在肾脏等处肾结石、尿路结石； 沉积在关节和软骨等处 痛风症

进食高嘌呤膳食 体内核酸大量分解 肾脏疾病尿酸排泄障碍 血中尿酸↑ 临床用别嘌呤醇抑制尿酸生成治疗痛风症

二、嘧啶核苷酸的分解代谢 1、部位：主要在肝脏 2、终产物： C／U终产物：β-丙氨酸、NH3、CO2 ； T终产物：β-氨基异丁酸、NH3、CO2 ； 3、特点：嘧啶环被彻底打破，产物均易溶、 于水。

NH3 尿嘧啶←胞嘧啶 胸腺嘧啶 β-脲基丙酸 β-脲基异丁酸 β-丙氨酸 β-氨基异丁酸

第三节　核苷酸的抗代谢物 抗代谢物（antimetabolite)是指在化学 结构上与正常代谢物相似，具有竞争性拮抗 正常代谢的物质。

抗代谢物作用原理 抗代谢物 竞争性抑制 正常代谢物 酶 阻断核酸、蛋白质合成

一、嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤碱基类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物 6-巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 8-氮杂鸟嘌呤等 氮杂丝氨酸等 氨蝶呤 氨甲蝶呤等

二、嘧啶核苷酸的抗代谢物 　　1、5－氟尿嘧啶（5－FU）： 　　其结构与U相似，在体内5-FU转变为FdUMP (一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷)，FdUMP与 dUMP结构相似，是脱氧胸苷酸合成酶的抑制 剂，阻止dTMP合成。 　2、氮杂丝氨酸 3、氨甲蝶呤（MTX） 4、阿糖胞苷

嘧啶合成 的抗代谢 物的结构

某些改变了核糖结构的核苷类似物

5-FU和氨基喋呤的抑制作用 (-) dUMP dTMP N5, N10-CH2-FH4 FH2 氨基喋呤 FH2还原酶 5-FU 5-FdUMP (-) dTMP合成酶 dUMP dTMP N5, N10-CH2-FH4 FH2 FH2还原酶 (-) 氨基喋呤

抗代谢物的研究对阐明药物的作用机理 和开发新药十分有益。

CO2、ASP、Gln、5-磷酸核糖（二天都苦） 　嘌呤核苷酸： 一碳基团、CO2、Asp、Gly、Gln、5-磷酸核糖； （一二天甘苦） 核苷酸代谢总结： 从头合成途径—原料 补救合成途径 合成 　　　嘧啶核苷酸： CO2、ASP、Gln、5-磷酸核糖（二天都苦） 嘌呤核苷酸：尿酸 嘧啶核苷酸：β-氨基酸、NH3、CO2 分解终产物