重叠综合征诊治策略

目 录： 弥漫性结缔组织病 RA, SLE, Scl PM/DM, SS 重叠综合征 未分化结缔组织病 硬皮病重叠综合征 肌炎重叠综合征 混合性结缔组织病 治疗原则

弥漫性结缔组织病 目前已确定有6种 类风湿关节炎（RA） 系统性红斑狼疮(SLE) 硬皮病(Scl) 多发性肌炎（PM） 皮肌炎（DM） （diffuse connective tissue diseases，DCTDs） 目前已确定有6种 类风湿关节炎（RA） 系统性红斑狼疮(SLE) 硬皮病(Scl) 多发性肌炎（PM） 皮肌炎（DM） 干燥综合征（SS）

DCTDs 描述性综合征，尚缺乏诊断的金标准 典型的DCTD容易诊断 疾病早期，常存在一些非特异性表现 35%进展为某种DCTD -雷诺现象、关节/肌痛、食道功能失调和ANA… -未分化结缔组织病（UCTD） 35%进展为某种DCTD 一种DCTD→另一种DCTD Spliceosomes Nucleosomes Proteasomes EPIDEMIOLOGY The reported prevalence of DCTDs is variable, depending on the study methodology, nature of referral bias, and patient ethnicity. 4 It is generally accepted that Sjögren’s syndrome has the highest prevalence (500 to 3600 per 100,000) and that SLE is much less prevalent (about 15 to 50 per 100,000). Scleroderma, PM, and DM are relatively rare DCTDs, with prevalences less than 10 per 100,000. There is increasing realization that overlap syndromes of scleroderma and myositis are more common than the “pure” forms of the disease. 5,6 The only epidemiology studies of overlap syndromes are from Japan, where the reported prevalence of mixed connective tissue disease (MCTD) was 2.7 per 100,000. 7 The syndrome of MCTD usually occurs as an isolated fi nding, but there are reports of a familial occurrence. 8,9 Unlike SLE, precipitation by sun exposure has not been described in patients with MCTD. Likewise, drug exposure has not been related to the onset of MCTD, although the transient appearance of anti – ribonucleoprotein particle (RNP) antibodies has been seen at the initiation of procainamide therapy. 10 Vinyl chloride 11 and silica 12 are the only environmental agents that have been associated with MCTD. 自身免疫应答

DCTDs自身免疫的靶抗原-剪接体 snRNP U1 snRNP

*RA33/A2抗体：1/3 RA、SLE、MCTD SLE、Scl、MCTD侵蚀性关节炎

DCTDs自身免疫的靶抗原-核小体 早期、活动，SLE/Scl/MCTD

DCTDs自身免疫的靶抗原-蛋白酶体 亚单位抗体-SLE、PM/DM

重叠综合征 未分化结缔组织病 硬皮病重叠综合征 肌炎重叠综合征 混合性结缔组织病 myositis overlaps undifferentiated connective tissue disease，UCTD 硬皮病重叠综合征 sclerodema overlaps 肌炎重叠综合征 myositis overlaps 混合性结缔组织病 mixed connective tissue disease，MCTD 诊断需联合分析临床特征和血清学特征 临床表现各异，常随病情的发展而变化 定期重新评价诊断和调整治疗策略

UCTD DCTD早期 仅表现出一两个可疑的临床和实验室特征 如:雷诺现象、多关节痛、ANA阳性

UCTD鉴别诊断： 排除OA、滑囊/腱鞘炎、肌筋膜、纤维肌痛 持续性关节炎： -RA、SPA、风湿热、SLE/MCTD… 一过性关节炎： -痛风、焦磷酸盐关节病、感染性关节炎 莱姆病… 有肌痛/肌无力者 -炎性肌病、血管炎、代谢性肌病… 雷诺现象者 -原发雷诺病、Scl、MCTD、SLE、CREST…

预示疾病向某种CTD发展的复合特征： 多关节炎+抗u1-RNP抗体→MCTD 干燥的症状+抗SSA/SSB抗体→SS 雷诺现象+核仁型ANA→硬皮病 多关节炎+高滴度RF→RA 发热/浆膜炎+均质型ANA/抗dsDNA→SLE

混合性结缔组织病 高滴度斑点型ANA和抗U1RNP抗体 临床综合征 （Mixed connective tissue disease, MCTD） 高滴度斑点型ANA和抗U1RNP抗体 临床综合征 雷诺现象、双手肿胀、多关节痛或关节炎、肢端硬化、肌炎、食道运动功能障碍、肺动脉高压等

临床表现 组成的各CTD（SLE, SSc, PM/DM或RA）的临床症状多种临床表现并非同时出现 重叠的特征可以相继出现 不同的患者表现各异 1.早期症状 多有易疲劳、肌痛、关节痛和雷诺现象 手或手指肿胀+高滴度斑点型ANA- 仔细随诊 UCTD+高滴度抗U1RNP抗体→MCTD MCTD急性起病少见，表现 --PM、急性关节炎、无菌性脑膜炎、指趾坏疽、高热、急性腹痛和三叉神经病

2.发热 不明原因发热:最显著临床表现和首发症状 3.关节 -疼痛和僵硬几乎是所有患者的早期症状之一 60%; 最终发展成典型关节炎 常伴有:尺侧偏斜、天鹅颈和纽扣花畸形 (与RA相似的畸形) -放射学检查: 缺乏严重的骨侵蚀性病变 有些患者: 关节边缘侵蚀、关节破坏 50~70%: RF阳性

4.皮肤黏膜 大多数患者在病程中出现皮肤黏膜病变 雷诺现象是MCTD最常见和最早期的表现之一 常伴有手指肿胀或全手水肿 有些患者表现为狼疮样皮疹，尤其面颊和盘状红斑 黏膜损害包括颊黏膜溃疡，干燥性复合性口生殖器溃疡、青斑血管炎、皮下结节和鼻中隔穿孔

5.肌肉病变 肌痛 常见，多无肌无力、肌电图异常或肌酶改变 MCTD相关的炎性肌病： 在临床和组织学方面与IIM相似 兼有累及血管的DM和细胞介导的PM病变特点 多在全身疾病活动的背景下急性发作 对短疗程大剂量GC治疗反应良好 轻症炎性肌病： 常隐匿起病，对GC治疗的反应较差 部分患者可出现高热

6.心脏 全层均可受累 20%心电图(ECG)不正常 最常见：右心室肥厚 右心房扩大和心脏传导异常 心包炎：最常见 10～30% 心包炎：最常见 10～30% 出现心包填塞少见 心肌受累：日益受到重视 部分继发于肺动脉高压 肺动脉高压：早期阶段常无症状 劳累性呼吸困难-肺动脉高压 超声多普勒估测筛查 确定诊断：右心导管休息时平均 舒张期肺动脉压﹥25mmHg

7.肺脏 75%有肺部受累，早期通常没有症状 30～50%间质性肺病 早期症状：干咳、呼吸困难、胸膜炎性胸痛 HRCT：诊断间质性肺病最敏感 7.肺脏 75%有肺部受累，早期通常没有症状 30～50%间质性肺病 早期症状：干咳、呼吸困难、胸膜炎性胸痛 HRCT：诊断间质性肺病最敏感 99mTc-DTPA肺扫描用于筛查和观察疗效 HRCT常见早期征象： 小叶间膈增厚 周边和下肺叶为主的磨砂玻璃样改变 #未经治疗的间质性肺病通常会进展 4年随访中25%可发展为严重肺间质纤维化 肺动脉高压：最严重的肺并发症 不同于硬皮病 通常继发于肺间质纤维化 由于肺小动脉内膜增生和中膜肥大所致

8.肾脏 25%患者有肾脏损害 高滴度抗U1RNP抗体 弥漫性肾小球肾炎和实质间质性病变很少发生 通常为膜性肾小球肾炎 有时也可引起肾病综合征 多数患者没有症状 有些患者出现肾血管性高血压危象 与硬皮病肾危象类似

9.消化系统 胃肠道受累是有SSc特征患者的主要表现 约见于60～80%患者 表现： 上消化道运动异常 食道上部和下部括约肌压力降低，食道远端2/3蠕动减弱，进食后发噎和吞咽困难 可有腹腔出血、胆道出血、十二指肠出血、巨结肠、胰腺炎、腹水、蛋白丢失性肠病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、吸收不良综合征 腹痛：可能由肠蠕动减退、浆膜炎 肠系膜血管炎、结肠穿孔或胰腺炎等所致

10.神经系统 中枢神经系统病变不是本病显著的临床特征 最常见；三叉神经病 头痛是常见症状，多数可能是血管性头痛 有些患者头痛伴发热、肌痛，类似病毒感染综合征-—出现脑膜刺激征 脑脊液检查：无菌性脑膜炎 也可能是一种对非甾类抗炎药的超敏反应 （尤其是舒林酸和布洛芬） 罕见与抗U1-RNP抗体相关的中枢系统疾患 -脑出血 其他：癫痫样发作、器质性精神综合征 多发性周围神经病变，脑栓塞和脑出血等

11.血管 雷诺现象： 几乎是所有患者的一个早期临床特征 中小血管内膜轻度增生和中层肥厚 -特征性血管病变 -肺动脉高压和肾血管危象的特征性病理改变 -血管造影： 中等大小血管闭塞的发生率高 大多数患者的甲襞毛细血管显微镜检查血管襻扩张 和缺失的模式与SSc患者的表现相同 73%可见“灌木丛型” 形态 45%抗内皮细胞抗体+，易发生肺部病变/自发流产 -抗U1-RNP 抗体→内皮细胞释放致炎细胞因子 在血管病变中起致病作用 →

12.血液系统 75%有贫血 60% Coombs试验阳性 但溶血性贫血并不常见 75% 有以淋巴细胞系为主的白细胞减少 与疾病活动有关 血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞发育不全相对少见 低补体血症见于部分病例 50%RF阳性 -尤其是同时伴有抗-A2/RA33抗体者 常与严重的关节炎相关 抗心磷脂抗体（ACL）或狼疮抗凝物均有报道

13.其他 可有干燥综合征 慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎） 和持久的声音嘶哑 1/3患者有发热，全身淋巴结肿大，肝脾肿大

存在高滴度抗U1RNP抗体，相应斑点型ANA滴度≥1:1200 MCTD诊断标准 诊断标准 Alarcon~Segovia （1986年） Kahn （1991年） 血清学标准 抗U1RNP≥1:1600（血凝法） 存在高滴度抗U1RNP抗体，相应斑点型ANA滴度≥1:1200 临床标准 1.手肿胀 2滑膜炎 3.肌炎 4.雷诺现象 5.肢端硬化 1.手指肿胀 2.滑膜炎 确诊标准 血清学标准及至少３条临床标准，必须包括滑膜炎或肌炎 血清学标准及雷诺现象和其他３项临床标准中至少２项

治疗方案与原则 以SLE、PM/DM、RA和SSc的治疗原则为基础 ①疲劳、关节和肌肉痛者: 可应用非甾体抗炎药、抗疟药 小剂量GC（泼尼松＜每日10mg） ②以关节炎为主要表现者: 轻者可应用非甾体抗炎药 重症者加用抗疟药、MTX或TNF抑制剂

③雷诺现象： - 注意保暖，避免手指外伤 和使用受体阻滞剂、戒烟等 -应用二氢吡啶类钙通道阻滞剂 如硝苯地平 30mg/日 -α-受体阻断剂 如哌唑嗪（prazosin) ④急性起病的指坏疽： -局部交感神经阻断 (利多卡因浸润), -抗凝、局部应用硝酸盐类药物 -输注前列环素 -内皮素受体拮抗剂，如波生坦(bosentan)

⑤以肌炎为主要表现者: -泼尼松1～1.5 mg/公斤体重/日 -难治者加用氨甲喋呤等

⑥肺动脉高压: MCTD致死的主要原因 应早期、积极治疗原发病 -无症状的肺动脉高压： GC和CTX 小剂量阿司匹林 ACEI, 如卡托普利12.5~25mg，每日2~3次 酌情使用内皮素受体拮抗剂，口服波生坦 -伴有症状的肺动脉高压： 静脉注射前列环素 应用ACEI、抗凝、 内皮素受体拮抗剂，口服波生坦 酌情使用西地那非

⑦肾脏病变者: 膜性肾小球肾病： -轻型不需要处理 -进展性蛋白尿者: ACEI或小剂量阿司匹林联合双嘧达莫 -严重者酌情使用GC加CTX冲击治疗 -肾病综合征： 单用GC通常效果不佳,加CTX冲击治疗 小剂量阿司匹林联合双嘧达莫预防血栓形成 ACEI减少蛋白丢失 必要时可进行透析

⑧食道功能障碍者 -吞咽困难： 轻者无需治疗 伴返流者应用质子泵抑制剂 严重者使用抑酸与促动药联和治疗 内科治疗无效者，可采取手术治疗 -肠蠕动减退：使用胃肠促动药，如胃复安 -小肠细菌过度繁殖: 四环素、琥乙红霉素 -胃灼热、消化不良： 升高床的头部、戒烟、减轻体重、避免咖啡因 应用H2受体阻断药、质子泵抑制剂 酌情使用胃复安和抗幽门螺旋杆菌药物

⑨心肌炎： -糖皮质激素和CTX，避免应用地高辛 -不完全心传导阻滞：避免应用氯喹 *在使用上述药物时应定期查血、尿常规，肝、肾功能，避免不良反应。

预后和转归 既往认为: MCTD预后相对良好且对GC治疗显效 目前明确: 携带高滴度抗U1-RNP抗体者 -较少发生严重肾脏并发症 和危及生命的神经系统病变 -较SLE预后良好 -进展性肺动脉高压和心脏并发症 是MCTD患者死亡的主要原因 -心肌炎、肾血管性高血压、脑出血 亦可导致死亡

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