(Rheumatoid Arthritis) 类风湿关节炎 (Rheumatoid Arthritis) 四川省903医院 赵怡涛

概念 类风湿关节炎（ RA ）是一个累及周围关节为主的多系统性炎症性自身免疫病。其特征性症状是对称性、周围多个关节的慢性炎性病变，临床表现为受累关节的疼痛、肿胀，功能下降，病程呈持续、反复发作过程。 其病理为慢性滑膜炎，侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏。

流行病学 发病情况: 遍及全球,以温带、亚热带、寒带地区多见，发病率为0.5%-3%。 我国患病率大约0.34% -0.40%。以北方及西南山区为主，可发生于任何年龄。 女性发病高峰在40-49岁及60-69岁。 女性多于男性，男：女为1：2-3。

病因 病因不明，与遗传易感性和未明确的外来抗原激发免疫启动有关。 至今未明，有多种学说。 *感染 *遗传倾向

1、感染因子 可能通过某种途径影响病情进展： 1）改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达而改变其性能； 2）活化B淋巴细胞； 3）活化T淋巴细胞和巨噬细胞，释放细胞因子； 4）感染因子与自身抗原的分子模拟。

2. 遗传 同卵双生子皆患病为30%-50%，而异卵双生子为5%左右。 HLA的研究也表明RA与遗传有关。 RA与HLA-DR4有相关性，在RF阳性的病人中，HLA-DR4占60~70%，而RF阴性的患者则以HLA-DR1多见。

3. 其它因素 内分泌：女性多发，怀孕期间、口服避孕药可减轻RA的严重程度，甚至可防止发病；应用糖皮质激素能抑制本病等。 内分泌因素对RA似有一定影响。 免疫：RA是一种自身免疫性疾病。

病理 1、滑膜炎 2、血管炎 3、皮下结节（血管炎）

滑膜炎表现突出，其特点为： 1.衬里细胞层增厚 正常的滑膜衬里细胞仅由1~2层细胞组成，而在RA，可增至8~10层细胞。

2.间质层大量炎症细胞侵润 正常滑膜间质仅有少量细胞成分，侵润细胞主要为淋巴细胞，并以T细胞为主。 3.微血管的新生 新生的血管主要为毛细血管及高柱状内皮的毛细血管后微静脉。

4.滑膜细胞表面表达多种激活抗原 RA滑膜内几乎所有的各类细胞均表达MHC Ⅱ类分子，其表达水平显著高于正常人的滑膜。 5.血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏

临床表现 一般症状； 关节症状； 关节外表现。

1、一般症状： 发热、疲倦、体重减轻等。

2、关节症状 四肢大小关节对称性累及，尤其以双手、双足小关节明显。

1）晨僵：关节僵硬，常大于1小时，长短与滑膜炎症程度相关。 2）疼痛和肿胀：常超过6周以上。

3）关节畸形：较晚期表现。肌萎缩，肌群间力量失去平衡、关节面受损、关节纤维性或骨性强直等引起。 4）功能障碍：关节疼痛和结构破坏引起关节活动障碍。

早期RA改变 Symmetrical synovitis: Wrist, MCP, PIP, Knee, Ankle

距下关节内翻 爪形趾，跖骨头跖屈、腓侧偏斜 大hallux valgus or bunion deformity of the great toe

梭形肿胀 天鹅颈样畸形 尺侧偏斜 峰谷畸形

几种特殊关节表现 颈椎小关节：疼痛，受限，压迫脊髓。 肩、髋关节：局部疼痛和活动受限。 颞颌关节：张口困难。

腕管综合征:腕部屈肌腱鞘炎压迫正中神经，引起正中神经感觉、运动障碍，出现正中神经的桡侧三个半指麻木或刺痛，可放射至臂或肩部，称腕管综合征。

腘窝囊肿：由膝关节滑膜炎发展来。 膝关节活动时，膝内压力增加，大量滑液外渗，成一囊肿，有时囊肿可往下一直延伸到腓肠肌或踝关节。

腘窝囊肿 Baker’s cyst Popliteal cyst 25

3、关节外表现 有眼、心、肺、消化系统、血液系统等累及； 继发干燥综合征多见； 主要发生于RF(+)和严重患者。

1）类风湿结节 约 20%~25%在活动期出现，多位于关节隆起及经常受压部位如肘关节、前臂伸侧、头皮、坐骨结节等。 结节可粘附在骨膜、肌腱和腱鞘上, 直径自数毫米至3~4Cm，质多较韧，无压痛，可存在数月至数年，也可发生于任何内脏器官。

关节外表现 类风湿结节

2）类风湿血管炎 多影响中小血管。可发生指甲下和指（趾）垫的裂片形出血和指（趾）坏疽。血管炎的皮肤损害，可见皮肤慢性溃疡和紫癜，在小腿下部和踝部尤其多见。 少数影响内脏血管系统可造成肺动脉高压、肠穿孔、心肌梗死、脑血管意外等。

3）肺部病变 (1)肺间质病变：最常见的肺部表现；常无症状，部分可气短和肺功能不全；高分辨CT有助于早期诊断。 (2)结节样改变：肺内单个或多个结节，为肺内类风湿结节表现。 (3)胸膜炎：10%患者；渗出性；单侧或双侧性，积液量一般较少。

4）心脏病变 心包炎是最常见心脏受累表现。 超声心动图检查约30%出现心包积液，大多无临床症状。 冠状动脉炎、瓣膜受累，心内膜、心肌、心脏传导系统均可受影响。

5）消化系统 ✦药物因素多见。 ✦上腹部不适、胃痛、恶心、黑便等。 ✦常与服用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关。 （1）肝功能异常 ✦免疫性肝炎。 ✦排除病毒性肝炎等。 （2）胃肠道症状 ✦上腹部不适、胃痛、恶心、黑便等。 ✦常与服用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关。

6）神经系统 （1）神经受压是最常见的原因。与滑膜炎或腱鞘炎严重程度及部位有关。 ✦脊髓受压： ✦周围神经因滑膜炎受压：正中、尺、桡神经等最多见。 （2）多发性单神经炎往往由血管炎引起。

7）眼部病变 可引起巩膜外层炎、巩膜炎或穿透性巩膜软化；可发生干燥综合征，导致角膜结膜病变及眼部干燥。

8）肾脏损害 ✦ 本身严重血管炎，但很少引起肾损害； ✦ 抗风湿药物毒性，如青霉胺、非甾体抗炎药等； ✦ 继发干燥综合征可引起肾间质病变，而出现肾小管酸中毒； ✦ 长期类风湿关节炎并发淀粉样变；

9）血液学异常 贫血常见，原因可能是多因素的：✦ 病变本身所致； ✦ 非甾体抗炎药引起胃肠道慢性少量出血； ✦ Felty综合征：指类风湿关节炎患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。

实验室和其他检查 血液、生化和其他实验室检查，虽然无特异性，但有助于诊断、预后及疗效等的评价。

1、血常规和血沉： 1）轻中度贫血； 2）WBC：正常或疾病活动期稍。 3）PLT：在疾病活动期略升高。 4）ESR：活动期增快；观察滑膜炎活动性和严重性的指标；本身无特异性。

2、C反应蛋白：炎症过程中出现的急性期蛋白之一，活动期升高，缓解期下降，有助于判断疾病的变化和疗效。 3、补体：急性期及活动期，血清补体均升高，少数合并血管炎者可降低。

4、类风湿因子(RF)：是一种自身抗体。目前已知有5种RF：IgM型、IgA型、IgG型、IgE型、IgD型。IgM型被认为是其主要类型。 RA患者RF阳性率约70% ~80%。 ＲＦ滴度越高，出现越早，则病变可能向严重方向发展，可作为判断预后的一个指标。

✦其他风湿病也可出现ＲＦ阳性，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、结节性多动脉炎等。 ✦其他疾病：慢性肝病、肺结核、亚急性细菌性心内膜炎、肿瘤、不同原因引起的高球蛋白血症等也可出现ＲＦ阳性。 ✦5％正常人也可以出现低滴度ＲＦ。

5、抗核抗体： 部分患者可阳性。滴度一般低于SLE。

RA诊断中的特异性抗体 称名 敏感性(%) 特异性(%) 类风湿因子 RA33/36抗体 SA抗体 角蛋白抗体 抗核周因子 抗CCP抗体 50--70 25-45 37 33 48-92 60-70 89 99.6 78-97 87-95 70-90 98

ELISA检测抗CCP抗体 抗CCP抗体对RA的特异性是96.6% 抗CCP抗体与APF、AKA、HLA- DR4相关，它的出现与病情严重及预后不良有关。

四种抗体联合检测对早期RA的意义 一种 二种 三种 四种 敏感性 82.2% 54.2% 24.4% 2.6% 特异性 68.0% 91.3% 99.6% 100%

6、关节滑液检查： 呈混浊草黄色，白细胞2000-7500×106/L，约50%-70%为中性粒细胞。含糖量低于血糖，补体水平多有降低，RF一般阳性，粘蛋白凝固试验块松散。 7、滑膜活检对诊断也有一定帮助。

RA的影像学诊断 普通X线 超声 明确关节积液，滑膜炎症。关节软骨的轻微改变滑膜炎使软骨模糊不清，判断软骨增厚不可靠 CT 显示骨侵蚀、破坏、死骨、窦道

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RA的影像学诊断 MRI 放射性核素显像 99mTc标记人IgG的显像能显示早期滑膜炎 对关节软组织（滑膜、滑囊、肌腱、韧带、骨软骨炎）结构有独到之处。急性炎症和增厚滑膜表现为增高的信号强度 放射性核素显像 99mTc标记人IgG的显像能显示早期滑膜炎

T1加权抑脂增强MRI：活动性RA 定量MRI 动态增强MRI成像

类风湿关节炎的诊断 诊断标准(1987年美国风湿病学院) １.晨僵至少１小时（至少6周） ２.3个或3个以上关节肿（至少6周） ３.腕、掌指关节或近端指间关节肿（至少6周） ４.对称性关节肿（至少6周） ５.皮下结节 ６.手Ｘ线片改变：至少骨质疏松和关节间隙的狭窄。 ７.ＲＦ阳性 符合其中４条或4条以上即可确诊

RA的诊断 现行标准，1987ARA修订标准 临床表现 X-线表现 RF检测 缺乏足够的特异性，且不利于早期诊断

对RA早期诊断的关注 现分类标准不能实现早期诊断（仅适用于临床试验的统一） RA进展快，致残致死率高 有一个治疗机会窗口（起病3个月内）——可控制性（完全缓解） 治疗总是延迟（直至2003年） 62

早期RA的概念 <6个月 未出现放射学改变前（2年后50~70%有改变） 持续3个月以上的关节炎应高度疑诊eRA 抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性的关节炎应视为eRA

RA早期诊断是先决条件1：临床特征 ❑主要依靠病史采集 ❑ 临床体检 疼痛 受累关节特征 晨僵 滑膜炎/肿胀/畸形 关节肿 活动范围 ❑主要依靠病史采集 ❑ 临床体检 疼痛 受累关节特征 晨僵 滑膜炎/肿胀/畸形 关节肿 活动范围 乏力 关节外特征 ❑其他：HAQ(Health assessment questionnaire) 疾病的影响 社会的环境：

2、早期诊断辅助检查 特殊检查： MRI，B超，核素扫描 特殊的抗体检测：抗核周因子、抗RA33 抗角质蛋白、 Sa抗体 抗CCP 除外其它疾病:

Detect the Early Damage Ostergaard 2003, MRI detects erosion 2 years before x-ray

鉴别诊断

RA和OA的鉴别 RA OA 发病年龄 易患因素 晨僵 受累关节 体征 全身症状 X-ray 化验 老年 20-40岁 创伤，肥胖 短暂 负重关节(膝, 髋) DIP 软组织肿胀轻 无皮下结节 无 骨赘、软骨下硬化 RF(—) accp(—) 20-40岁 HLA-DR4/DR1 ＞1小时 小关节，对称性 MCP,PIP,MTP 软组织肿胀明显 皮下结节 有 关节面破坏 间隙变窄 RF（+）accp （+）

骨关节炎与类风湿

AS与 RA不同特点 AS RA 1.分布 因种族而异 呈世界性分布 2.家族史 明显 不很显著 3.发病高峰 20-30岁 30-50岁 1.分布 因种族而异 呈世界性分布 2.家族史 明显 不很显著 3.发病高峰 20-30岁 30-50岁 4.性别 男性多 女性多 5.影响部位 少关节炎，非对称性 多关节炎，呈对称性 下肢关节多于上肢关节 上肢关节多于下肢关节 大关节多于小关节 大小关节皆可 髋关节 30% 较少 颞颌关节 很少 >50%

AS RA 6.骶髂关节炎 几乎100% 很少 7.脊柱 全部，腰椎上行发展 一般只影响颈椎8.类风湿结节 无 约２０％ 6.骶髂关节炎 几乎100% 　　　　很少 7.脊柱 　　全部，腰椎上行发展 一般只影响颈椎8.类风湿结节 　无 　　　　　　　约２０％ 9.瓣膜病变 　　　可有主动脉瓣　　一般不引起临床 　　　　　　　　　　关闭不全　　　　上可查出的病 10．肺部 　　　少数引起肺上　　可有结节，胸膜炎 　　　　　　　　　叶纤维化 　　积液，肺纤维化 11．RF阳性 　　　　15-20% 　　　　　80% 12．HLA-B27阳性 　约90% 　　　　　3-7% 13．病理变化 肌腱韧带附着点处　炎性滑膜炎为主 　　　　　　　　　病变为主 14．治疗（金制剂） 无效 　　　　　　　　有效

银屑病关节炎(PsA) 1、银屑病或银屑病指甲病变 2、血清阴性关节炎 3、类型： A、少关节型 B、多关节型 C、远端指间关节型 D、残毁型 E、脊柱型

痛风

诊治程序 是否为滑膜炎 建立诊断 确定程度和预后 确定治疗方案

评估预后不良的指标1 ❑ 年青女性，男性>50岁 ❑ 受累关节 >20个 ❑ 关节外表现 ❑ 跖趾关节滑膜炎及骨侵蚀 ❑ 受累关节 >20个 ❑ 关节外表现 ❑ 跖趾关节滑膜炎及骨侵蚀 ❑ 关节功能丧失早（1年内） ❑ 骨侵蚀早 ❑ 高滴度RF>1/128

评估预后不良的指标2 ❑ 全身症状 ❑ ESR↑，BPC↑，嗜酸性细胞↑ ❑ 正规治疗>5年，疗效差 ❑ 早期用激素，症状改善不佳 ❑ DR4（+）DRB1*0401/0404（+） ❑ 抗角质蛋白和抗核周因子抗体阳性而RF（-）

RA的治疗原则 ❑ 早期治疗：有效治疗的窗口期 ❑ 联合用药 ❑ 方案个体化 ❑ 功能锻炼 ❑ 病人教育

治疗时机: 越早越好

类风湿关节炎药物治疗 NSAIDs 肾上腺糖皮质激素 改变病程药(DMARDs) 生物制剂的靶向治疗(targeted therapy) 其它

非甾体抗炎药(NSAIDS) — 常用的NSAIDS 扶他林、凯扶兰、戴芬、奇诺力、 萘普生、布洛芬 — 倾向性COX2抑制剂 萘丁美酮（麦力通、瑞力芬）、莫比可、 尼美舒利、依托度酸 — 选择性COX2抑制剂 西乐葆（Celecoxib，塞来昔布） 万络（Rofecoxib，罗非昔布） 依托考昔(Etocoxib) COX189

NSAIDs的不良反应 胃肠道 肾毒性 凝血障碍 其他: 肝功能 过敏 心脑血管

NSAIDs的使用原则 个体化 年龄 身体状况 避免联合使用NSAIDs或与激素合用 避免长期使用 严格控制剂量 疗效不好及时换药 年龄 身体状况 避免联合使用NSAIDs或与激素合用 避免长期使用 严格控制剂量 疗效不好及时换药 严格掌握适应证

糖皮质激素 (激素) 误区：滥用 不用

糖皮质激素 观念的转变:不主张用早期小剂量维持 作用: 减轻炎症（减少炎症细胞聚集、白三烯及前列腺素产生、抑制IL-1、IL-6和TNF-a分泌） 适应症: *早期 RA(小剂量<7.5~ 10mg /d)，**RA合并血管炎等关节外表现（大剂量30 mg/d），***严重单关节炎（关节腔注射） ：禁忌：肾上腺皮质机能亢进、活动性消化性溃疡、精神病、重症高血压、糖尿病、对患有耐药药性细菌、霉菌感染不能控制时。

慢作用药的概念及种类 它是一组机制迥异，起效慢，停药后作用消失亦慢的一类药物 氨甲喋呤 硫唑嘌呤 环磷酰胺 青霉胺 金制剂 雷公藤 环孢素A 羟氯喹 柳氮磺氨吡啶 来氟米特 骁悉 反应停

RA常用DMARDs方法（—） 起效时间 维持量 HCQ SASZ MTX LEF Etanercept Infliximab+ MTX AZA 2—6月 1—3月 1—2月 4—12周 数天—12周 数天—4月 2—3月 200mg 2次/日 1000mg 2-3次/日 7.5-20mg每周 20-10mg 1次/日 25mg皮下注射每周2次 3-8mg静注8周一次或 3-5mg静注4周一次 50-150mg/天 86

RA常用DMARDs用法（二） 起效时间 维持量 青霉胺 金 口服 金 肌注 Minocycline 环孢素 金葡萄蛋白A 免疫吸附 3—6月 4—6月 1—3月 2—4月 3月 250-750mg/天 3mg 2次/日 25-50mg肌注， 2-4周一次 100mg 2次/日 2.5-4mg/kg/日 每周一次，共12周 87

应用慢作用药的目的及原则 改善症状，控制病情发展，阻止不可逆的骨改变，保护关节功能，提高生活质量。 早期诊断及应用慢作用药，治疗方案和用药剂量的个体化；风险／疗效比；

慢作用药的再认识 并不一定能改变病情，也许应用太晚 有些药起效不一定慢，如MTX,SZZ和CsA 副作用比某些NSAIDs还低 MTX是最有效的药，几乎可以和所有的SAARDs合用 CsA见效快，适用于急性或难治性病例

联合用药原则 2-3种以上的慢作用药 联合用药在不同环节阻断免疫反应 因人而异选择联合药物的相加 MTX为基础，联合似疗效好

　以甲氨喋呤为配伍中心 SASP HCQ LFT CSA 生物制剂 　Xn？ MTX Xn: CTX， AZA，雷公藤

✦甲氨喋呤(MTX)：抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻止尿嘧啶转化为胸腺嘧啶，影响免疫活性细胞合成，发挥免疫抑制作用。 ✦用药方法：每周给药一次。第一次口服7.5mg，以后可增至15-20mg。2个月开始起效。

✦副作用：肝损害、胃肠道反应、骨髓抑制、口腔溃疡等。 目前国内外学者都认为叶酸或亚叶酸与MTX同时使用，可减少MTX的毒副作用而不影响疗效。

氯喹、羟氯喹： 抑制淋巴细胞的转化及浆细胞的活性。 氯喹0.25 qd，羟氯喹0.2bid。 1-3月出现疗效。 副作用一般不严重，有视力模糊、皮疹、脱发和白发、食欲不振、恶心、呕吐、头痛等。

氯喹、羟氯喹引起的视网膜病变与剂量有关。 早期的视网膜病变，停药后多可恢复正常；晚期病变常不可改变，甚至在停药后继续发展。必须3月做一次眼科检查。 凡有肝、肾、心脏功能不全或WBC减少，患者慎用或禁用。

柳氮磺胺吡啶（SASP）： 可影响叶酸的吸收和代谢。 可以改善RA的临床症状，必须长期连续用药以保持疗效。每日剂量2-3g。 对磺胺过敏者禁用。 副作用多见而往往轻微，可有恶心、呕吐、厌食、消化不良、发热、皮疹、WBC ↓、PLT ↓、贫血等。

D-青霉胺(D-penicillamine): 抗炎作用，使滑膜炎症减轻。 开始剂量125mg，每日2-3次，如无不良反应，可每日500-750mg。 副作用： 胃肠道反应、骨髓抑制、皮疹、肝肾损害、口腔炎等。

金盐：可能具有抗炎作用，干扰细胞的许多生化反应，增强免疫抑制等，详细机制仍不明。 金诺芬（瑞得）:6mg/d。 有研究结果显示：1、除RF滴度外，晨僵、握力、关节疼痛数、关节肿胀数及血沉各单项指标均较治疗前有显著好转。2、总有效率为84.8%，其中缓解及显效为69.6%。 不良反应：慢性腹泻、一过性镜下血尿、蛋白尿、白细胞血小板下降等。

其他慢作用药： 雷公藤多甙：每日30-60mg，分3次服用。副作用：生殖系统、肝肾损害、胃肠道反应等。年轻男女性、未生育的患者禁用。

来氟米特（Leflunomide）： （爱若华、妥抒） 每日1次，每次10-20mg。 作用机理： 1、抑制嘧啶的从头合成途径 2、抑制酪酸激酶的活性和细胞间粘附，抑制抗体的分泌和产生。 主要副反应：胃肠道反应；皮疹；脱发；转氨酶升高和白细胞下降等。

RA生物制剂靶向选择 T细胞 B细胞 TNF IL-1 IL-6 Abatacept：阿巴西普(CTLA-4融合蛋白)；tocilizumab: IL-6受体拮抗剂；rituximab(mabThera): CD20人鼠嵌合单抗(美罗华)； anakinra:白细胞介素-1(IL-1)受体阻滞剂 ，阿那白滞素 101

eRA需要更积极的治疗 与基线相比影像学改变均值 3倍 周 34 52 102 16 ERA-MTX ALL-MTX 12 ERA-MTX+IFX 3倍 ALL-MTX+IFX 8 注： 同样发表于2004年的应用生物制剂的ATTRACT研究，也发现早期治疗对疾病病程影响更明显。结果表明ERA需要更加积极的治疗（早期RA≤3年）。 图中蓝色代表早期RA病人接受MTX单药治疗，绿色表示所有接受MTX单药治疗的病人，从中可以看出对于早期RA病人，单用MTX不能有效抑制骨侵蚀的进展，ERA病人在用MTX控制的情况下骨侵蚀进展仍然是长病程RA的3倍。 从这个试验中我们看出，早期RA骨侵蚀进展更迅速，即便使用传统的金标准药物MTX治疗也不能有效控制疾病病程进展，而生物制剂可以有效控制骨侵蚀的病程，因此强调对RA治疗需要更早更积极的治疗理念。 备注 ATTRACT Study Overview The approval for REMICADE in patients not doing well on MTX alone was based on the results of the landmark ATTRACT study. ATTRACT stands for Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy. Who were the study participants? The study included 428 patients at 34 research centers in the United States, Canada, and Europe. All patients had moderately-to-severely active RA despite taking MTX.  To enter the study, patients had to have at least 6 swollen joints (out of 66), and 6 tender joints (out of 68). Also, patients had x-rays of their hands and feet to look for evidence of joint damage. Blood samples were taken to look for a protein called rheumatoid factor (RF), or for high levels of another protein called C-reactive protein (CRP), which is a sign of inflammation.  Many were taking other medications, such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (e.g., ibuprofen) or steroids. Which medications were given to study participants? The study participants were divided into 5 groups and given treatments for 2 years. Two groups received REMICADE at a dose of 3 mg/kg plus MTX, while two other groups received REMICADE at a dose of 10 mg/kg plus MTX. REMICADE was infused at the start of the study, 2 and 6 weeks later, and then either every 4 or 8 weeks until the end of the study. A fifth group received MTX only. 4 周 34 52 102 Breedveld, Emery, Keystone, et al. Ann Rheum Dis 2004;63:149–155. 102

RA的外科治疗 滑膜切除术 人工关节置换术 其他软组织手术 关节融合术

心理和康复治疗 教育 注重心理治疗 治疗方案的选择和疗效评定应结合患者精神症状的改变

总结 RA的早期诊断有赖于临床医师注意识别RA早期症状、体征，必要时早行超声、MRI、ECT扫描等影像学检查，以及血清相关抗体，特别是抗CCP检查； 早期治疗，特别注意识别并筛选出预后不良的RA患者，尽早选用较强化疗方案； 近年来生物制剂靶向治疗开创RA治疗的新时代，但品种选择、开始治疗时机、剂量、疗程等如何个体化有待研究。特别注意观察副作用。

谢谢