乐卡地平(再宁平)治疗高血压 研究进展和临床应用

高血压与 CVD 风险 血压（BP）与心血管疾病（CVD）风险的关系是持续、一致的且不依赖于其它危险因素 在115/75 mmHg以上的整个血压范围，每增加20/10 mmHg CVD的危险就加倍 大多数患者需要两种或更多种抗高血压药物来达到BP目标 如果BP高于目标 >20/10 mmHg ，用两种药物开始治疗，通常一种为噻嗪类利尿剂 Chobanian et al., JAMA 2003; 289: 2560-70

降低 BP 的益处：来自试验的证据 平均下降百分比 心肌梗死 20–25% 脑卒中发生率 35–40% 心衰 50% 包含158’709名患者的27项研究的荟萃分析 平均下降百分比 心肌梗死 20–25% 脑卒中发生率 35–40% 心衰 50% BP trialists, Arch Intern Med 2005;165:1410-19

18–74 岁的成年人对高血压的了解、治疗和控制的倾向 临床实践中的 BP 控制率 18–74 岁的成年人对高血压的了解、治疗和控制的倾向 国家卫生和营养调查 (NHANES) 80 70 了解 治疗 控制 60 50 % 40 30 20 10 1976-80 1988-91 1991-94 1999-2000 Source: National Heart, Lung, and Blood Institute; JNC

} 70% 由于病情的不依从率 病情 比率 哮喘 20% 关节炎 55-70% 避孕 8% 糖尿病 40-50% 癫痫症 30-50% 病情 比率 哮喘 20% 关节炎 55-70% 避孕 8% 糖尿病 40-50% 癫痫症 30-50% 高血压 “不” 依从者 40% “部分”依从者 30% “完全”依从者 30% } 70% Berg JS et al, Ann Pharmacother 1993; 27:S1-24 Rudd P, Am J Manag Care 1998; 4:957-66

Proportion of patients persistent 降压治疗持续性 1.0 0.8 0.6 Proportion of patients persistent with treatment 0.4 0.2 100 200 300 400 500 600 700 800 Days after start of antihypertensive treatment

长期坚持最初使用的药物类别 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 时间（年） 患者的累积坚持率 (%) 20 40 60 80 100 患者的累积坚持率 (%) ACE 抑制剂 (53%) CCBs (49%) ß-阻滞剂 (47%) 利尿剂 (40%) % = 坚持 4.5 年 1 2 3 4 5 时间（年） N=在加拿大Saskatchewan省新诊断的22,918 名患者。方案为最初的给药类别。 Caro JJ et al. CMAJ. 1999;160:41-46

坚持 ≈ 疗效 + 耐受性 “…任何治疗的实用价值有赖于疗效和患者依从程度的结合….” Leonetti G. et al. Am J Hypertens 2002 15:932-40 “良好的耐受性 特征对于抗高血压药物尤为重要，因为高血压是一种慢性疾病，必须长期治疗并需要患者依从。” Weir MR, J Clin Hypertens 2003; 5:330-5

改变抗高血压药物方案的原因 患者 % BP 控制不充分 48 10 20 30 40 50 不良事件 患者不满意 不依从 17 花费 5 N= 1603 名在德国经治疗的高血压患者 患者 % BP 控制不充分 48 10 20 30 40 50 不良事件 患者不满意 不依从 17 花费 5 Düsing R et al. Blood Pressure. 1998;7:313-315

更换降压药物的主要原因 % Ambrosioni E et al. J Hypertens 2000;18:1691-1699

欧洲高血压治疗指南(ESC/ESH,2007) 合理的降压联合治疗方案 b-blockers α-blockers Thiazide diuretics b-blockers Angiotensin receptor antagonists α-blockers Calcium antagonists ACE inhibitors

Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-S97 钙通道阻滞剂的演变 第一代： 传统的 （多次给药） 维拉帕米、地尔硫卓 硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平 第二代： 改良释放 （每日一次／两次） 维拉帕米SR、硝苯地平 XL/GITS、非洛地平 ER 尼尔硫卓CD、伊拉地平 CR 第三代： 自身长效 1.长血浆 半衰期 2.长组织／膜 半衰期 氨氯地平 乐卡地平 （再宁平） Calcium channel blockers have evolved since the first generation of short-acting ones such as …(read some examples) Except for Verapamil and Diltiazem, some short-acting CCB’s, due to their effect of sudden BP reduction, caused reflex tachycardia and the risk for heart attack. They tried to reduce these serious side effects by making slow release formula, but some patients still reacted adversely. A new breed of CCB’s have arrived with molecules which are intrinsically long-acting, Either with a long plasma half life to sustain their effect, or with a long receptor half-life, to sustain their effect on the target vascular tissues. Let me explain more, doctors, regarding the last one. Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-S97

Ca2+-拮抗剂 作用机制 抑制钙进入 血管舒张 钙在肌肉收缩机制中起重要作用 阻滞电压依赖型“L”型钙通道 刺激物 Ca2+ 肌动蛋白 ---- 肌球蛋白 相互作用 肌肉收缩 细胞 膜 作用机制 钙在肌肉收缩机制中起重要作用 阻滞电压依赖型“L”型钙通道 抑制钙进入 血管舒张

乐卡地平和其它 CCB：分子结构 乐卡地平 质子化胺基 => 使血浆中的粒子与组织壁间隔间的交换更容易=> 短的血浆半衰期 硝苯地平 氨氯地平 乐卡地平 质子化胺基 => 使血浆中的粒子与组织壁间隔间的交换更容易=> 短的血浆半衰期 亲脂性锚定基团 => 与组织壁间隔有效结合 => 长的作用时间 Herbette LG et al., J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: S19-24

乐卡地平：新一代的钙通道阻滞剂。 对患者的利益是什么？

乐卡地平(再宁平) 不良反应最轻微的DHP-CCB

乐卡地平结构与药理特点 亲水性的氨基团  使血浆中的颗粒与组织壁部分更容易交换  血浆半衰期短 亲脂性的结合基团  与组织壁部分有效结合  长效作用 Herbette LG. Journal of Cardiovascular Pharmacology 29 (Suppl.1)S19-24, 1997

乐卡地平:药理特性 亲脂性二氢吡啶钙拮抗剂 血管选择性高，无负性肌力作用 膜控动力学 起效平缓,作用持久 Meredith P, Exp Opin Invest Drugs 1999

乐卡地平: 分配系数最高 乐卡地平是高亲脂性的 (Log P=6) 并有很高的分配系数，这是其与细胞膜的磷脂双分子层有高亲合力的分子基础 药物 0:1 C:L 0.3:1 C:L 乐卡地平 315,600  7,700 230,900  8,400 氨氯地平 21,300  1,200 19,300  1,300 尼群地平 10,100  500 4,700  400 不同胆固醇－磷脂（C:L）摩尔比的细胞膜模型中的膜分配系数 Herbette LG et al. J Cardiovasc Pharmacol 1997;29(suppl 1)S19–S24

乐卡地平：在膜水平的长效作用 基于独特的膜控动力学 隔离大鼠主动脉收缩了 80 mM K+ 与对照组相比收所的 % 小时 药物 ------------------ 洗脱 ------------------ 小时 基于独特的膜控动力学 Leonardi A et al. J. Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: S10-S18

乐卡地平：最高的血管选择性 100.000 12468 10.000 1554 960 422 1.000 70 100 187 22.0 13.0 16 6 25 10 IC50 (nM) 3.5 4.2 10 2.2 1.6 0.9 1 0.2 0.2 0.1 0,1 0,01 乐卡地平 拉西地平 氨氯地平 非洛地平 尼群地平 大鼠主动脉 家兔主动脉 家兔心脏 IC50 比率 Angelico P et al. J Pharm Pharmacol 1999; 51:709 -714

乐卡地平独特的膜控动力学 迅速从血浆中消失 迅速转移至小动脉细胞壁 缓慢从细胞膜解离 作用时间持久 平缓的抗高血压作用 不良反应发生率低

乐卡地平：独特的膜控动力学 1 1 2 2 5 平稳和长效的抗高血压作用伴有良好的 安全性和耐受性 3 3 4 4 5 细胞外 高血管选择性 Ca2+ 1 2 高亲脂性： 与细胞膜紧密结合 2 5 平稳和长效的抗高血压作用伴有良好的 安全性和耐受性 3 逐渐向 钙通道扩散 3 4 4 与钙通道受体 结合 Let us illustrate more graphically the unique mechanism of action of Lercanidipine… 1 Lercanidipine has a strong vascular selectivity. Lercanidipine, therefore, has more effect on the arteries, and less in the heart as most CCB’s are known for. 2 Lercanidipine is highly lipophilic and makes strong bonding with the equally lipophilic cell membrane of the arteries! 3 Although Lercanidipine easily gets attracted to the arterial cell membrane, it gradually attaches itself to Calcium channels. 4 Once Lercanidipine fixes itself on the calcium channel receptor, it stays a long time! 5 This unique feature allows progressive and continuous calcium inhibition and prevents vascular contraction, sustains vascular dilation, and ultimately, lowers blood pressure! 5 渐进的和持续的抑制钙内流 钙通道 细胞内 Drici M. Lettre Pharmacologue 2001; 15 :5-10

血浆动力学与膜控动力学比较 氨氯地平 乐卡地平 长血浆半衰期 血浆控制的 长临床半衰期 短血浆半衰期 组织控制的 长临床半衰期

乐卡地平药代动力学 Tmax: 1.5 - 3 hr 组织分布: t½ = 20min 血浆半衰期 t½ : 2-5 hr 分布容积: 2-2.5L/kg 蛋白结合率: 98% 清除: 生物转化 与食物的相互作用: 仅在高脂肪餐时 老年病人: 无需剂量调整 肝功能损害病人: 无需剂量调整 肾功能受损病人: 肌酐清除率 > 10 ml/min时 无需剂量调整 M. Barchielli et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology 29 Suppl.2) S1-S15, 1997

乐卡地平清除途经 盐酸乐卡地平 在CYP3A4 酶作用下完成生物转化 代谢物  50%  50% 尿液 粪便

乐卡地平：老年高血压患者的药代动力学 血浆浓度 (ng/ml) 老年患者 (x = 68 岁) 非老年患者 (x = 49 岁) 5 老年患者 (x = 68 岁) 4.5 非老年患者 (x = 49 岁) 4.0 3.5 3.0 血浆浓度 (ng/ml) 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间（小时） Barchielli M et al. J. Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: S1-S15

乐卡地平 ：特殊人群的药代动力学 肾损害 肝损害 在轻到中度肾损害的患者（CrCL 30-59ml/分钟 ）中，研究证实药代动力学无显著改变 单剂评价提示肝硬化患者的血浆水平相似，且与对照的轻到中度高血压组无显著差异 Barchielli M et al. J. Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: S1-S15

乐卡地平 : 药代动力学特征 老年患者: 无需剂量调整 肝衰竭患者： 无需剂量调整 老年患者: 无需剂量调整 肝衰竭患者： 无需剂量调整 肾功能不全患者： 对于 CLcr > 10 ml/分钟的 无需剂量调整 Barchielli M et al. J. Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: S1-S15

在治疗剂量不会出现由3A4或2D6导致的药物代谢生物转化的抑制 乐卡地平 : 药物相互作用 CPY3A4 - 酮康唑： ----- 乐卡地平     - 柚子汁： ----- 乐卡地平    - 环孢霉素： 环孢霉素  乐卡地平   - 咪达唑仑： 咪达唑仑 = 乐卡地平  - 辛伐他汀: 辛伐他汀  乐卡地平 = 在治疗剂量不会出现由3A4或2D6导致的药物代谢生物转化的抑制 当给予乐卡地平时仔细监测环孢霉素 ！ CYP2D6 - 氟西汀: ------ ; 乐卡地平 = - 美托洛尔: 美托洛尔 = ; 乐卡地平  其它 - 地高辛： 无临床相关相互作用 - -甲基地高辛： 无相互作用 - 华法林： 无相互作用 - 西眯替丁： 无相互作用

Omboni et al. Journal of Hypertension, 1998 Dec; 16(12 Pt1): 1831-8 血压 (mmHg) 收缩压 舒张压 时间 (小时) Omboni et al. Journal of Hypertension, 1998 Dec; 16(12 Pt1): 1831-8

24小时动态血压 乐卡地平与氨氯地平比较 （药物治疗后4周, n=16） 血压 (mmHg) 收缩压 舒张压 时间 (小时) Ref: Lamberto A. Et al. Current Therapeutic Research Vol. 60, No. 10, October 1999

乐卡地平长期(12个月)降压疗效 N=295 收缩压 心率 舒张压 治疗月份 血压 (mmHg) 心率 (bpm) M. Cafiero et al. Journal of Cardiovascular Pharamacology 29 (Suppl.2):S45-S49, 1997

DHP-CCB降压效应谷/峰比值(T/P) 81% 76% 77% 66% % 62% 59% Zanchetti A et. J Hypertens Suppl 1994 Jul;12(5):S23-7 Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22 Suppl A:S6-8 Meredith P et al: J Hypert..11(suppl 1) S21-S26, 1993 Plendil US prescribing information, 1/98 Circo A. et al. J. of Cardiovasc. Pharmacol Vol 29, Supp 2, S21-25, 1997 Leonetti G. et al. J. Molec. Cell.Cardiol, 1998, 30, abs. 254

乐卡地平在轻、中度高血压的降压幅度 （药物治疗4周后的血压变化）  血压 (mmHg) Ref: A. Circo Journal of Cardiovascular Pharmacology 29 (Suppl.2) S21-S25, 1997

乐卡地平在老年收缩期高血压的降压疗效 （治疗8周以后的变化） 乐卡地平在老年收缩期高血压的降压疗效 （治疗8周以后的变化） % 有效率 与基础值相比P < 0.001 Barbagallo M, et al. Aging Clin Exp Res. 2000;12:375-379

乐卡地平：治疗 重度高血压 30天和60天后的BP变化  BP (mmHg) DBP SBP -5 -10 -15 -20 -21 -25 -5 -10 -15 -20 -21 -25 -26 -30 -29 -32 -35 与基线比较 P < 0.001 用药30天后 用药60天后 Paterna S et al. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl.2):S50-S53

乐卡地平的比较研究： 乐卡地平与氨氯地平的疗效比较 -13 -20 -10 -25 -15 -5 DBP SBP 20 名轻到中度高血压患者，随机、双盲、交叉研究，每个疗程4周， 两疗程间隔2周安慰剂洗脱期 -13 -20 -10 -25 -15 -5 DBP SBP 乐卡地平 20mg 氨氯地平 10mg BP (mmHg) De Giorgio L et al. Curr Ther Res 1999; 60:511-520

LEAD 研究-乐卡地平与非洛地平、硝苯地平的疗效比较 乐卡地平的比较研究： LEAD 研究-乐卡地平与非洛地平、硝苯地平的疗效比较 32 名轻到中度高血压患者，双盲、 平行研究，8 周 -12 -13 -14 -17 SBP DBP 乐卡地平 10/20 mg od 非洛地平 10/20 mg od 硝苯地平 GITS 30/60 mg od Romito R et al. J Clin Hypertens 2003; 5: 249-253

LEAD 研究--与非洛地平和硝苯地平相比的疗效 乐卡地平的比较研究： LEAD 研究--与非洛地平和硝苯地平相比的疗效 Romito R et al. J Clin Hypertens 2003; 5: 249-253

ELLE 研究--与拉西地平和硝苯地平相比的疗效 乐卡地平的比较研究： ELLE 研究--与拉西地平和硝苯地平相比的疗效 324 名轻到中度老年高血压患者，双盲、 平行组、24 周 SBP DBP -26 -17 -27 -18 -18 -29 * 乐卡地平 5/10 mg od (n= 84) * P = 0.13) 拉西地平 2/4 mg od (n= 93) 硝苯地平 GITS 30/60 mg od (n= 84) Cherubini A et al. Arch Gerontol Ger 2003; 37: 203-212

ELLE 研究--与拉西地平和硝苯地平相比的疗效 乐卡地平的比较研究： ELLE 研究--与拉西地平和硝苯地平相比的疗效 Cherubini A et al. Arch Gerontol Ger 2003; 37: 203-212

Lercanidipine vs. Losartan 乐卡地平: 逆转左心室肥厚 Lercanidipine vs. Losartan Fogari R. et al. J Heart Disease 2001; 2: 38

乐卡地平 : 交感神经效应 目的 / 终点: 比较乐卡地平和其它 DHP CCB对血浆去甲肾上腺素(NE)的长期影响 人群: 60 名轻到中度高血压患者 设计: 随机、平行组研究 4 周安慰剂导入 24 周活性治疗 将患者随机分入乐卡地平 10 mg od 组或硝苯地平 GITS 30 mg od组 或尼群地平 20 mg od组。第一个 4 周后剂量加倍。 在安慰剂期结束时和24周后测定NE水平。 Fogari R et al, Am J Hypertens 2002

乐卡地平 : 交感神经效应 * * * * * * 24周时的血浆NE水平 (pg/ml) 硝苯地平 GITS 30/60 mg 安慰剂 (4 周) 全程 6小时 12小时 * * * * * * p < 0.01 与安慰剂比较 Fogari R et al, Am J Hypertens 2002

乐卡地平 : 交感神经效应 目的 / 终点: 通过测定以下指标比较乐卡地平和非洛地平的交感神经性心血管动力： 心率 (HR) 血浆去甲肾上腺素 (NE) 肌肉交感神经性通路 (MSNA 微神经电图) 人群: 28 名未经治疗的原发性高血压（平均年龄56 岁) 设计: 随机、双盲、平行组研究 1 周安慰剂导入 8 周 活性治疗 将患者随机分入 乐卡地平 10 mg od 组或非洛地平 10 mg od组 在第1剂后（短期）和8周后（长期）测定参数 Grassi G et al, Hypertension 2003

乐卡地平 : 交感神经效应 乐卡地平对比非洛地平 短期和长期给药 Grassi G et al, Hypertension 2003 **

乐卡地平 : 用于慢性稳定性心绞痛的研究 研究概况 研究数量: 6 患者数量 (乐卡地平 ): 402 (300) 研究数量: 6 患者数量 (乐卡地平 ): 402 (300) 平均年龄: 55 - 65 性别分布: 男性: 83% 女性: 17% 疗程: 单剂 - 12 周 参考治疗: 安慰剂 (4) 地尔硫卓 (1) 阿替洛尔 (1) Specchia G, Curr Ther Res 2001

乐卡地平 : 用于慢性稳定性心绞痛的研究 结论: 安全性参数 安全用于心绞痛患者 - 即使第一剂给药后也无心率加快 无反射性交感神经激活 结论: 安全性参数 - 即使第一剂给药后也无心率加快 无反射性交感神经激活 - 收缩压乘心率值无增高 - 仅有极少数不良事件报告  安全用于心绞痛患者 Specchia G, Curr Ther Res 2001

乐卡地平 : 用于稳定性劳力型心绞痛的研究 研究设计: 双盲、 随机、平行组 试验药物: 乐卡地平 10 和 20 mg od 研究设计: 双盲、 随机、平行组 试验药物: 乐卡地平 10 和 20 mg od 疗程: 安慰剂导入: 2 周；活性治疗: 2 周 人群: 25名患者 主要目的: 抗缺血作用 交感神经系统的激活 ［血浆儿茶酚胺水平和HR短期（基线和倾斜试验） 和长期（48小时Holter）变化谱分析］ Acanfora D et al, Am J Ther 2002

抗缺血作用 Acanfora D et al, Am J Ther 2002 最大ST段降低 ETT期间有心绞痛 的患者百分比 乐卡地平治疗 与基线比较 治疗组之间 第 0 天 第14天 ETT期间有心绞痛 的患者百分比 患者 ％ 乐卡地平治疗 第 0 天 第14天 Acanfora D et al, Am J Ther 2002

对心率的影响 bpm Acanfora D et al, Am J Ther 2002

倾斜对HR变化的影响 10 mg 20 mg Acanfora D et al, Am J Ther 2002 LF / HF 比率 仰卧

倾斜对神经体液平衡的影响 去甲肾上腺素 10 mg 20 mg Acanfora D et al, Am J Ther 2002 pg/ml 仰卧 倾斜 Acanfora D et al, Am J Ther 2002

倾斜对神经体液平衡的影响 肾上腺素 10 mg 20 mg Acanfora D et al, Am J Ther 2002 pg/ml 仰卧 倾斜 Acanfora D et al, Am J Ther 2002

乐卡地平 : 用于稳定性劳力型心绞痛的研究结 论 静息和运动高峰间的心率和收缩压乘心率值无变化 在长期和短期心率变化评估中，10mg和20mg组的心率谱与安慰剂比较都无显著变化 10 和 20 mg治疗后儿茶酚胺血浆水平无变化  无肾上腺素能活化 Acanfora D et al, Am J Ther 2002

再宁平--- 乐卡地平 动脉粥样硬化

再宁平---对内皮功能的影响 目的 / 终点: 评价乐卡地平是否能改善内皮功能，及这一改善是否由于： - 对 NO 供应的影响 - 抗氧化特性 人群: 15 轻到中度高血压患者 (平均年龄 55岁) 设计: 前导性研究、灵活调整剂量 2 周安慰剂导入；12 周活性治疗 如果4周后DBP >140/90 mmHg则乐卡地平从10 mg 调整到 20 mg 12 周后测定参数 Taddei S et al, Hypertension 2003

* p<0.05 再宁平---对内皮功能的影响 * * * FBF % 基线 乐卡地平 SNP 缓激肽 1 2 4 0.005 0.015 0.05 µg/100 ml/分钟 µg/100 ml/分钟 Taddei S et al, Hypertension 2003

再宁平---对氧化应激反应的血浆标记物的影响 血浆过氧化脂质 (LOOH) 抗氧化能力 (FRAP) p<0.05 p<0.05 µmol/L µmol/L 天 天 Taddei S et al, Hypertension 2003

再宁平--- 乐卡地平 : 对LDL 氧化的影响 人群: 36 名患2型糖尿病的高血压患者 研究设计: 随机、SB、交叉 研究药物: 乐卡地平 10 mg 对比 氯沙坦 50 mg 在阿替洛尔 25-75 mg基础上 疗程: 16 周（4 周洗脱期） Rachmani R et al, Clin Pharmacol Ther 2002

再宁平--- 乐卡地平 : 对LDL 氧化的影响 基线 治疗后 基线 治疗后 乐卡地平 氯沙坦 TBARS加CuSO4 乐卡地平 氯沙坦 TBARS不加CuSO4 基线 治疗后 基线 治疗后 乐卡地平 氯沙坦 共轭二烯烃 乐卡地平 氯沙坦 滞后时间 Rachmani R et al, Clin Pharmacol Ther 2002

再宁平--- 乐卡地平 : 对氧自由基的影响 人群: 22 名高血压患者 研究设计: 开放 研究药物: 乐卡地平 10 mg 人群: 22 名高血压患者 研究设计: 开放 研究药物: 乐卡地平 10 mg 4 周后无反应者乐卡地平 20 mg 疗程: 24 周 (2 周洗脱期) Incandela L et al, Int Angiol 2001

再宁平--- 乐卡地平 : 对氧自由基的影响 * * * Incandela L et al, Int Angiol 2001 * p<0.05 Incandela L et al, Int Angiol 2001

乐卡地平与肾脏：背景 DHP CCB 类在降低BP方面非常有效。然而，它们的肾保护作用有争议。 已有几项研究显示它们比ACE抑制剂的肾保护作用小，可能是由于它们使肾脏的入球动脉明显扩张 。

肾小球血液动力学 100 80 60 40 平均血压 (%) 20 (PGC) = 肾小球损害 (PGC) ↓ = 肾保护 入球动脉 出球动脉 肾小球 肾小球囊 入球动脉 无治疗 RAS阻滞 二氢吡啶类CCB 20 40 60 80 100 平均血压 (%) 肾动脉 入球动脉 毛细血管 肾小球 出球动脉 (PGC) = 肾小球损害 (PGC) ↓ = 肾保护

(Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina) DIAL 研究 (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina) 130 名微量白蛋白尿（AER 30-300mg/24小时 = 20 - 200 g/分钟）的II 型糖尿病患者（HbA1c  10%）伴轻到中度高血压 （DBP 85-109mmHg） MAU  >50% 的微量白蛋白尿患者 % 与基线相比AER的变化 0% 35% 30% -5% 25% -10% 20% -15% 15% -20% 10% -25% 5% -30% 0% 乐卡地平 N=64 雷米普利 N=66 乐卡地平 N=38 雷米普利 N=36 最终BP ： 乐卡地平 139/80mmHg 雷米普利 140/80mmHg Dalla Vestra M et al. Diab Nutr Metab 2004; 17: 259-266

(ZAnidip en Funcion Renal Alterada) 研究 ZAFRA 研究 (ZAnidip en Funcion Renal Alterada) 研究 人群： 慢性肾衰（CRF）的患者（175名可评价） 所有患者都接受 ACE -I (63.4%) 或 ARB类 (36,6%) 诊断： 血管性肾病 76 名患者 (43%) 间质性肾病 34 名患者 (19%) 糖尿病肾病 20 名患者 (11%) 肾小球肾炎 14 名患者 (8%) GFR： 50 - 79 mL/min 50 名患者 (28.6%) 25 - 49 mL/min 103 名患者 (58.9%) < 25 mL/min 22 名患者 (12.6%) 研究设计： 多中心、开放，6 个月治疗 目的： 评价乐卡地平对接受ACE-I 或ARB类治疗的CRF患者的安全性及对肾功能的保护作用 Robles NR et al. Renal Failure 2005; 1: 73-80

Robles NR et al. Renal Failure 2005; 1: 73-80 ZAFRA 研究: 血压和肌酐清除率的变化 41,8 42,6 44,6 45,8 mL/min 30 35 40 45 50 基线 第1个月 第3个月 第6个月 基线与第6个月相比 P=0.019 % Robles NR et al. Renal Failure 2005; 1: 73-80

乐卡地平的肾保护机制： 同时扩张肾小球入球和出球小动脉 Afferent arteriole Efferent arteriole 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 Lumen area, m2 Lumen area, m2 40 40 Based on quantitative image analysis, lercanidipine and manidipine countered hypertension-dependent changes in both afferent and efferent glomerular arterioles. Treatment with nicardipine dilated afferent but not efferent arterioles. Hydralazine had no effect on afferent or efferent arterioles. 30 30 20 20 10 10 (n=10) (n=10) (n=8) (n=8) (n=8) (n=10) (n=10) (n=8) (n=8) (n=8) WKY SHR WKY SHR SHR+LERC SHR+NICA SHR+HYDR SHR+LERC SHR+NICA SHR+HYDR Sabbatini M et al. Hypertension 2000; 35:775-779

DIAL 和 ZAFRA 研究：结论 乐卡地平和雷米普利治疗都能显著降低血压且降低程度相似 对于有高血压的微量白蛋白尿、2型糖尿病患者，用乐卡地 平治疗不会加重蛋白尿 乐卡地平和雷米普利治疗都能显著降低AER且降低程度相似 两个研究都显示乐卡地平在降低BP方面非常有效，并对2型 糖尿病肾病患者和肾衰的患者具有肾保护作用 乐卡地平独特的肾保护作用可能与对出球动脉的显著作用有 关，提供平衡的肾小球前和肾小球后扩张。

二氢吡汀类钙拮抗剂的不良反应 反射性交感活性增强，尤其在治疗开始阶段，常见的不良反应：头痛、面红、心率增快、牙龈增生和下肢水肿。

乐卡地平不良反应发生率(低剂量) 1 2 3 4 Ref 1: Peter A. Meredith, Exp. Opin. Invest Drugs (1999) 8 (7): 1043-1062, UK Ref 2: Prescribing Information for Norvasc (Amlodipine) Tablets - US, 10/99 Ref 3: Prescribing information for Adalat (Nifedipine) Extened Release Tablets - US, 4/97 Ref 4: Prescribing Information for Plendil (Felodipine) Extended Release Tablets - US, 1/98

乐卡地平不良反应发生率(高剂量) 1 2 3 4 Ref 1: Peter A. Meredith, Exp. Opin. Invest Drugs (1999) 8 (7): 1043-1062, UK Ref 2: Prescribing Information for Norvasc (Amlodipine) Tablets - US, 10/99 Ref 3: Prescribing information for Adalat (Nifedipine) Extened Release Tablets - US, 4/97 Ref 4: Prescribing Information for Plendil (Felodipine) Extended Release Tablets - US, 1/98

Physicians reported adverse reactions in hypertensive patients receiving CCB Ambrosioni E et al. J Hypertens 2000;18:1691-1699

临床试验中踝部水肿的发生率 临床试验 发生率 氨氯地平(络活喜) ASCOT-BPLA 23% 临床试验 发生率 氨氯地平(络活喜) ASCOT-BPLA 23% 硝苯地平控释片(拜新同) INSIGHT 28% 非洛地平缓释片(波依定) HOT 14%

再宁平踝部水肿临床研究 主观指标评估 The Challenge Trial Cohort Study Borghi C et al, Blood Press 2003 Cohort Study Leonetti G et al, Am J Hypertens 2002

The Challenge Trial 目的 比较乐卡地平与其它CCB的耐受性 对象 125例轻中度高血压患者,至少曾经历 对象 125例轻中度高血压患者,至少曾经历 过以下一项不良反应：踝部水肿、 潮红、头痛、皮疹、头晕 研究设计 多中心、开放、双盲 治疗时间 每阶段各4周 Borghi C et al, Blood Press 2003

C. Borghi et al. Blood Press 2003; 12 (Suppl.1): 14-21 The Challenge Trial SBP (mmHg) DBP (mmHg) HR (b/min) C. Borghi et al. Blood Press 2003; 12 (Suppl.1): 14-21

C. Borghi et al. Blood Press 2003; 12 (Suppl.1): 14-21 乐卡地平 Challenge 研究 Cumulative Ankle edema % patients with S.E.s % patients with S.E.s Headache Flushing % patients with S.E.s % patients with S.E.s C. Borghi et al. Blood Press 2003; 12 (Suppl.1): 14-21

乐卡地平COHORT（队列）研究 * * * *=P<0.001 基线 4 周 8 周 12 周 20 乐卡地平 氨氯地平 拉西地平 828 名轻到中度老年高血压患者，6个月 20 乐卡地平 *=P<0.001 氨氯地平 拉西地平 15 有水肿的患者 % * 10 * 5 * 基线 4 周 8 周 12 周 Leonetti G. et al. Am J Hypertens 2002 15:932-40

Risk reduction of ankle edema in Challenge Study (LCS) and Cohort study RR=-45.8% RR=-57.8% C. Borghi et al. J Hypertens 2000;18 (suppl 2): S155 Leonetti G. et al. Am J Hypertens 2002;15: 932-940

乐卡地平: 上市后调查 CAR-A (Germany) 32,300 pts ATRAIT (France) 11,200 ELYPSE (Spain) 9,050 ZOOM (France) 8,980 CORIFEO (Germany) 7,040 1) Marx A et al. J Hypertens 2004 3) Allaert F et al. Angéiologie 2003 2) Barrios V et al. Blood Press 2002 4) Schwinger R et al. Dtsch Med Wochenschr 2002

The ELYPSE Study Antihypertensive Efficacy and Tolerability of Lercanidipine in Daily Clinical Practice Barrios V, et al. Blood Pressure 2002;11:95-100 9059例，6311岁，≥60岁占60%，10mg qd，3个月 不良反应6.5%，仅0.9%提前中止治疗

乐卡地平: 耐受性 因不良反应中止治疗 Data referring to 2237 patients treated in 26 clinical trials: Lercanidipine 10 mg o.d.(n=1246): 2.7 % Lercanidipine 20 mg initial (n=249): 6.4 % Lercanidipine 20 mg titrated (n=460): 3.5 % Placebo (n=347) 4.0 %

踝部水肿临床研究 客观指标评估 Men / Women Men Women Fogari R et al, Curr Ther Res 2000 Men Pedrinelli R et al, J Hypertens 2003 Women Per Lund-Johansen et al, J Hypertens 2003

Lercanidipine vs. Nifedipine GITS 高血压患者下肢水肿定量比较 Lercanidipine vs. Nifedipine GITS DAFV (mL) DPSTP (cm H2O) 500 3 400 * 2 300 * 200 1 100 Lercanidipine Nifedipine GITS Lercanidipine Nifedipine GITS = p < 0.05 vs lercanidipine * R. Fogari et al. Curr Ther Res 2000; 61: 850-862

Lercanidipine vs. Amlodipine 女性经绝后高血压患者下肢水肿定量比较 Lercanidipine vs. Amlodipine Screen Baseline Week 4 Week 8 1700 (a) 1600 1500 1400 1300 1200 1100 Leg volume (ml) Lercanidipine Amlodipine 70 60 50 40 30 20 10 (b) Change from baseline (ml) * Lercanidipine Amlodipine Leg volume (mean±SD) by weeks and mean change from baseline at week 8. * P<0.001 (ANOVA). Lund-Johansen P, et al. J Hypertens 2003;21:1003-1010

总 结 乐卡地平是高度血管选择性的脂溶性长效钙拮抗剂。 乐卡地平每天一次10-20mg具有缓慢起效、作用持久的降压作用，降压谷/峰比值约80%。 轻中度肝肾功能受损病人，即老年患者无需调整乐卡地平剂量。 乐卡地平对高血压患者具有强效降压作用，能安全地与其它抗高血压药物联合使用。 乐卡地平在控制血压同时，还具有靶器官保护作用，特别是肾脏保护作用 乐卡地平不良反应轻微，显著改善服药耐受性，提高了病人长期降压治疗的依从性。