Chapter 11-2 Antiulcer Agents

Antiulcer Agents Digestive System

Many people suffer ulcers 　　消化性溃疡是常见和多发的疾病 之一。曾有人估计在一般人口中，约 有5-10% 在其一生中某一时期，患过 胃或十二指肠溃疡。

Anatomical structure of stomach

Balance 攻击因子 盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 防御因子 粘膜的损伤 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制 溃疡 非溃疡 攻击因子 盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤 防御因子 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制

Formation of ulcer

Various Ulcers

Severe Ulcers

Classification of antiulcer agents 抑制攻击因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物 加强保护因子的药物 粘膜保护药

antiulcer agents 一．抗酸药

antiulcer agents 二．抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂

antiulcer agents

antiulcer agents 三．粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫糖铝

Mechanism of action

antiulcer agents 四．抗微生物药物 长期以来，医学界认为，胃内几乎是无菌的。 自1982年发现幽门寄生的螺杆菌后，找到了一个直接或间接地成为大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因，根除该菌可治疗消化性溃疡。

Anatomical structure of stomach 贲门 胃底部 胃体部 移行部 胃窦部 幽门

antiulcer agents

Classification of antiulcer agents 抑制攻击因子的药物 抗酸药 抑制胃酸分泌药 抗微生物药物 加强保护因子的药物 粘膜保护药

Proton Pump Inhibitors H2 Receptor Antagonist Proton Pump Inhibitors

Secretion of Gastric Acid

H2 Receptor Antagonist -tidine（替丁） H2 Receptor Antagonist Cimetidine 西咪替丁 Ranitidine 雷尼替丁 -tidine（替丁） H2 Receptor Antagonist

Cimetidine 西咪替丁 trade name Tagament 泰胃美 甲氰咪呱

Chemistry Structure of Cimetidine

Nomenclature of Cimetidine skeleton： guanidine substituents： N-cyano- N’-methyl- N”-[2-[[(5-methyl-1-H- 4-imidazol) -methyl]thio]-ethyl]

Nomenclature of Cimetidine N-cyano-N’-methyl-N”-[2-[[(5-methyl-1-H- 4-imidazol)-methyl]thio]-ethyl]guanidine

Research and Development

Histamine 　　在40年代，人们就知道内源性组胺涉 及变态反应，胃损伤和胃酸分泌的生理调节。

H1 Receptor and H2 Receptor 苯海拉明 　　在20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱 组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。 　　(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)

H1 Receptor and H2 Receptor 　　人们猜想，体内存在组胺受体的两 个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有 关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体。

R&D 1964年，以药物学家Black博士为首的研究小 组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足 的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。

Modify Structure of Histamine 保留部分 改变部分 要寻找的拮抗剂与组胺竞争同一受体； 与受体的结合力应大于组胺，但又不能激活受体使其产生生理作用； 研究工作从组胺的结构改造出发 保留组胺分子中的部分化学结构，有利于为组胺受体所识别，但在结构上不完全与组胺相似

Hypothesis of H2 Receptor Antagonist 组　胺 激活受体 受体结合点 额外功能基 拮抗受体

R&D 在最初四年研究得到的200多个组胺衍生物中，发现了有抗H2受体作用的N 胍基组胺，证实了原设想。

碱性强 胍类化合物 硫脲类化合物 中性 脒类化合物

Burimamide 拮抗作用较N 胍基组胺强100倍，且选择性好。 但缺乏应有的拮抗强度，并口服无效。 甲基硫脲 4碳链 H S N 把侧链增长为四碳原子，链端换为硷性较弱的甲基硫脲。 拮抗作用较N 胍基组胺强100倍，且选择性好。 但缺乏应有的拮抗强度，并口服无效。

SAR of Burimamide

SAR of Burimamide 　　咪丁硫脲pKa=7.25的主要质点之一是阳离子(分子数为40%),[1，4]互变异构体最少；而组胺pKa=6.80的主要质点是[1，4]互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%）。 两者占优势的质点各不相同

R&D 　　研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步研究的方向是通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量。

Metiamide discovered 　　将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲（Metiamide）。

Metiamide discovered 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍； 在鼠、猫、狗体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用强5倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求。

Discontinuance of Metiamide 　　在初步的700例临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。

Discontinuance of Metiamide 　　“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”

R&D N

Development of Cimitidine 　　后用硫脲的电子等排体胍的取代物替换硫脲 基，再在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替 丁。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合 临床的要求。

Cimitidine Marketed 　　研究获得成功，西咪替丁成为 第一个高活性的H2受体拮抗剂药物。 1976年在英国率先上市。

Advantages of Cimitidine 传统的胃溃疡治疗方法是： 　　抗酸剂和手术 这两种方法都不使人满意

Adverse Effects 抗酸剂 碳酸氢钠：增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳 酸 钙：便泌、高钙血症、乳碱中和症 氧 化 镁：腹泻 氢氧化铝：便泌、防碍磷的吸收

　　计算表明，要每天中和1000ml 0.1mol 的盐酸到pH 5左右，需 60g 碳酸氢钠，合 120片/0.5g。普通剂量,只能起到“止痛剂” 的作用。而大剂量的抗酸剂的副作用也大。 抗酸剂的实际作用至今尚不清楚。

Surgery

Success of Cimitidine 　　西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手 术的胃溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治 疗上的“泰胃美”革命。

Success of Cimitidine 刚上市时 20美元100粒 药学史上 第一个每年的销售额超过十亿美元的药物

Development of Cimitidine 1 9 6 4 8 7 2

Reflection 　　最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。 派杰 （西咪替丁研究负责人）

1988， The Nobel Prize

1988， The Nobel Prize However,the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural pro- ducts they introduced a more rational ap- proach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.

Conventional drug development

Rational Drug Design 合理药物设计 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构。 　　 A more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构。

Drug and Target

Psychochemical properties 　本品为白色或类白色结晶性粉末，味微苦涩；mp.140-146℃。在水中微溶，乙醇中溶解，在乙醚中不溶，本品 具多晶现象，产品的晶型与工艺条件有关。

Basic Cimitidine 本品的饱和水溶液呈弱碱性反应。可用高氯酸的非水滴定来测含量。 　　本品的饱和水溶液呈弱碱性反应。可用高氯酸的非水滴定来测含量。 西咪替丁在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解。

Psychochemical properties 本品的分子具有较大的极性 脂水分配系数小。 在酸性条件下，主要以质子 化形式存在。

Chemistry of Cimitidine 水解产物氨甲酰胍 加热水解产物胍

Chemistry of Cimitidine 胍基的鉴别:( 硫酸铜＋氨水 ) 西咪替丁 盐酸胍

Chemistry of Cimitidine 含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸 空白对照

Metabolism of Cimitidine 　　西咪替丁口服吸收良好，生物利用度为静脉注射量的 70%。服用药物的大部分以原形随尿排出。服药后12小时排除40-50%。

Metabolism of Cimitidine

Indication 活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。 可用于增强免疫功能。 　　活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。 可用于增强免疫功能。 临床应用中发现中断用药后复发率高，需维持治疗。

Adverse effects 　　本品与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用。停药后可消失。

Drug Interaction 　　本品可抑制肝脏微粒体氧化酶CYP450的活性，从而延缓某些药物，如地西泮、吲哚美辛、普萘诺尔、茶碱、华法林、苯妥英钠等的消除。

The second H2 Antagonist 雷尼替丁 Ranitidine

Structure of Ranitidine 杂　环 四原子链 咪基基团

Comparison of Cimetidine and Ranitidine

Development of Ranitidine 　　Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究，开发公司的me-too H2受体 拮抗剂药物。开始时研究四唑衍生物，未能成功。

Development of Ranitidine 　　最后选择了呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性。终于得到了成功。

Development of Ranitidine 　　为什么用呋喃环作母体？估计与 主研人员的个人经验有关。 　　其博士工作为呋喃衍生物的研究。 侧链与咪丁硫脲相同

Nomenclature of Ranitidine N’-甲基-N-[2-[[[5-[（二甲氨基）-2-呋喃基] 甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐 N’-methyl-N-[2-[[[5-[（dimethylamino）methyl]-2- furanyl]methyl]thio]ethyl]-2-nitro-1,1-ethenediamine

Structure of Ranitidine H Ｚ O2N

Chemistry of Ranitidine 具含硫化合物的鉴别 空白对照

Metabolism of Ranitidine 代谢物为N-氧化、S-氧化 和去甲基雷尼替丁。 largely unchanged; Minormetabolic pathways : N-demethylation, and N-and S-oxidation. 　

Indication 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠 　　用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。 　　较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠 溃疡疗效高，有速效和长效的特点。

Adverse Effects 　　其副作用较西咪替丁小，无抗 雄性激素的副作用， 与其它药物的相互作用也较小。

H2 Receptor Antagonists The oral bioavailability of Nizatidine is about 90%.

SAR 含硫四原子链 咪脲基团 碱性芳杂环 或碱性基团 取代的芳杂环

Proton Pump Inhibitors

Secretion of Gastric Acid 因为可以产生出质子，又叫Proton Pump。

Advantages of Proton Pump Inhibitors 1、作用面广 2、作用最强的抑制剂 3、作用专一，选择性高， 副作用较小。

Development of Omeprazole 1972 1974, Hassel 研究所 1972年，研究抗病毒化合物吡啶硫代乙酰胺，发现它可以抑制胃酸的分泌。1974合成了替莫拉唑，抑制质子酶， 抗酸分泌的作用很强。但是阻断了甲状腺对于碘的摄取，失去了临床应用的价值。 质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中

奥美拉唑，1985，AstraZeneca(阿斯利康) Omeprazole 奥美拉唑，1985，AstraZeneca(阿斯利康)

Structure of Omeprazole 化学结构特点： 　　苯并咪唑环，吡啶环和联结的 亚磺酰基构成。

Nomenclature of Omeprazole （R, S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二 甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑 （R, S）5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl])benzimidazole

Chiral sulfur atom S R O ' 　　硫上两个烃基不同时，硫有手性， 亚砜具光学活性。

Chiral sulfur atom N O H S N O H S 左旋体有活性，药用外消旋体。

Psychochemical property 弱碱性 O N O N S N H O 弱酸性 水溶液中不稳定，对强酸也不稳定， 应低温避光保存。

Formulation 　　因奥美拉唑遇酸不稳定， 一般作成肠溶胶囊。 可以选择性的分布在胃壁细胞中，可存留24小时

Mechanism of action 次磺酰胺的前药(prodrug)

Mechanism of action 药物与质子泵以共价结合

Metabolism of Omeprazole CYP2C19 -OH 在同时服药的时候可以提高该酶其他底物的浓度，如地西泮 -SO2 -OH

Indication 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃 疡，术后溃疡，返流性食管炎等。较西 咪替丁强 5-8倍，对胃及十二指肠溃疡 　　用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃 疡，术后溃疡，返流性食管炎等。较西 咪替丁强 5-8倍，对胃及十二指肠溃疡 疗效高，且有速效和长效的特点。 　　对卓、艾二氏综合症患者有效。

Omeprazole 比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高 速度快、不良反应少。 自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位， 　　自1997年，销售额在世界抗溃疡药 物市场中跃居首位， Astra, 2000年，销售63亿

Esomeprazole艾美拉唑 2001,AstraZeneca, S-Omeprazole N O H S 具有更好的药代动力学和药效学，在控制胃酸分泌方面功效更好。

Esomeprazole埃索美拉唑 CYP3A4

Synthesis of Omeprazole 386

Synthesis of Omeprazole 用乙基黄原酸钾处理得到苯并咪唑硫醇。

Esomeprazole埃索美拉唑 Sharpless 氧化 1.2当量2-苯基过氧异丙醇 10%D(-)酒石酸二乙酯 HPLC,反向HPLC Sharpless 氧化 1.2当量2-苯基过氧异丙醇 10%D(-)酒石酸二乙酯 5mol%Ti(Oi-Pr)4,HN(i-Pr)2 50C, 74%, >99.9%ee 生物氧化的底物浓度为1g/l,底物浓度太小，一次这个方法不适合用于大规模的生产。 生物氧化 Penicilium frequentans BPFC386 99%ee,ppm

美国家庭用品公司，1991，12上市，稳定性和口服生物利用度更好。尽管是CYP2C19的底物，但是很少有它的药物相互作用的报告。

在疗效，稳定性和选择性碧兰索拉唑更优

Structure of “-prazole” 具有吡啶环，亚磺酰基， 苯并咪唑环三个部分。

Shortage of PPI 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈 机制，导致高胃泌素血症。 有可能在胃体中引起内分泌细胞的增 　　长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈 机制，导致高胃泌素血症。 　　有可能在胃体中引起内分泌细胞的增 生，形成类癌。故该类药物在临床上不宜 长期连续使用。 　　希望得到可逆的质子泵抑制剂。

SKaF9606F N H O SKaF9606F 抑制胃酸的效果优于雷尼替丁，与奥美拉唑类似

Sch32651 N H 2 O Sch32651

Objects 1. 了解组胺受体的分类，及其生理功能。 2．熟悉抗溃疡药物的作用机理 3. 掌握H1 和H2受体拮抗剂的分类。熟悉经典的H1受体，H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂的构效关系。 4. 了解H2受体拮抗剂抗溃疡药的发展和对新药研究的意义。 5. 掌握苯海拉明、氯苯那敏、赛庚啶、氯雷他定、西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑的结构、性质和作用。熟悉曲吡那敏、西替利嗪、异丙嗪、非所非那定、兰索拉唑的结构和作用。 6. 掌握奥美拉唑的合成。