流行病学 实验流行病学

6 历史 发展 实验流行病学研究 第六章 推荐参考文献 (experimental study) 推荐参考文献 吴涛, 詹思延, 李立明. 流行病学实验研究发展历史. 中华流行病学杂志 2004; 25(7): 633-636. … 历史 发展

6 实验流行病学研究 第六章 (experimental study) 　　将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病(死亡)情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。 研究设计时不设对照组，但是分析过程中可以分组进行比较

6 第六章 实验流行病学研究 主要特点 对照 前瞻 干预 随机

6 实验流行病学研究 第六章 为什么要设立对照? 因果性实验中的对照法则 设立对照 对照 前瞻 干预 随机 与观察性研究进行比较 描述性研究 分析性研究 队列研究 病例对照研究

6 实验流行病学研究 第六章 对照 前瞻 干预 随机 随访结局指标 前因后果 与观察性研究进行比较 描述性研究 分析性研究 队列研究 病例对照研究

6 第六章 实验流行病学研究 对照 前瞻 干预 随机 暴露 研究者施加 与观察性研究进行比较 描述性研究 分析性研究 队列研究 病例对照研究

6 实验流行病学研究 第六章 对照 前瞻 干预 随机 来自总体的随机抽样人群 随机分配到实验组和对照组 与观察性研究进行比较 描述性研究 ，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性 与观察性研究进行比较 描述性研究 分析性研究 队列研究 病例对照研究

6 实验流行病学分类 第六章 按研究场所划分 按所具备设计的基本特征划分 现场试验 临床试验 真实验 类实验 个体试验（individual trial) 社区试验（community trial) 临床试验 按所具备设计的基本特征划分 真实验 类实验 ，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性

6 第六章 实验流行病学研究

6 第六章 实验流行病学分类 现场试验 个体试验 社区试验 临床试验 现场试验(field trial)是以尚未患病的人群作为研究对象，按随机分配原则将研究对象分为实验组和对照组，实验组给予某种干预措施（要研究的因素），对照组不给予干预措施或给予安慰剂，接受处理或某种预防措施的基本单位是个人而不是亚人群。现场试验主要用于病因研究和疫苗及预防措施效果评价。 ，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性

6 实验流行病学分类 第六章 现场试验 个体试验 临床试验 社区试验 临床试验 个体试验(individual trial) 接受处理或某种 预防措施的基本单位是个人，而不是人群或亚人群，是未患所研究疾病的个体。但为了提讥试验的效率，通常在高危人群中进行研究。 ，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性

6 实验流行病学研究 第六章 有效 试验组 (干预组) 研究对象 无效 随 机 （未患病者） 分 配 有效 对照组 无效 发病时序 工作时序 发病率 研究对象 （未患病者） 随 机 分 配 有效 无效 对照组 发病率 发病时序 工作时序

6 实验流行病学分类 第六章 现场试验 社区试验 临床试验 社区干预试验(community intervention trial) 个体试验 社区试验 临床试验 社区干预试验(community intervention trial) 有些实验研究其现场情况或给予干预措施不适合以个体为单位来进行，而更适合于以社区或某一地理区域为单位来划分实验组和对照组，并按实验组的群体给予干预措施。如果参与的社区比较多，也需进行随机分组，不过分组的单位是社区或亚人群而不是个体。像这样的研究我们称之为社区干预试验。 ，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性

6 实验流行病学分类 第六章 选择社区 测定基线值，建立监测系统 随机选择实验组和对照组 对照组（无干预） 实验组（有干预） 继续监测 迁移 失访（结局不知） 结局可知 ，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性

6 第六章 实验流行病学分类 临床试验(clinical trial)：的主要目的是评价某一药物或某一治疗方法的治疗效果。在临床试验时，首先从具有临床症状的大量病人中选出合适的研究对象，然后将研究对象分为二个预后相类似的组（除给予的因素外，其他影响预后因素应相同），一组为实验组，另一组为对象组。实验组给予某种干预措施（新药或新疗法），对照组给予安慰剂或传统疗法。然后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。 现场试验 个体试验 社区试验 临床试验 ，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性

6 实验流行病学研究 第六章 有效 试验组 (干预组) 研究对象 无效 随 机 （病人） 分 配 有效 对照组 无效 发病时序 工作时序 发病率 研究对象 （病人） 随 机 分 配 有效 无效 对照组 发病率 发病时序 工作时序

6 第六章 实验流行病学分类 临床试验(clinical trial)：的主要目的是评价某一药物或某一治疗方法的治疗效果。在临床试验时，首先从具有临床症状的大量病人中选出合适的研究对象，然后将研究对象分为二个预后相类似的组（除给予的因素外，其他影响预后因素应相同），一组为实验组，另一组为对象组。实验组给予某种干预措施（新药或新疗法），对照组给予安慰剂或传统疗法。然后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。 现场试验 个体试验 社区试验 临床试验 ，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性

6 第六章 实验流行病学分类 真实验（true experiment)：实验流行病学研究是将人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的结局，以判断干预措施效果的一种实验性研究方法。 真实验必须具备四个特征！！ 真实验 类实验 ，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性

6 实验流行病学分类 真实验必须具备四个特征！！ 第六章 真实验 它是前瞻性研究 类实验 施加一种或多种干预措施 随机抽样 平行的对照组 ，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性

6 实验流行病学研究 第六章 真实验 (true experiment) 对照 前瞻 干预 随机 检验假设能力 +++ 描述性研究    - 分析性研究 队列研究    ++ 病例对照研究  ( / )  + 随机抽样

6 第六章 实验流行病学分类 类实验（quasi-experiment)又称半实验（semi-experiment)：如果一项研究实验缺少其中一个或几个特征，称为类实验 。 真实验 类实验 ，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性

6 实验流行病学研究 第六章 真实验 类实验 (true experiment) 对照 前瞻 干预 随机 (quasi-experiment)

6 实验流行病学研究 第六章 真实验 类实验 (true experiment) 对照 前瞻 干预 随机 (quasi-experiment)

类实验 不设对照组 干预前测量 干预 干预后测量 与已知的不给干预措施的结果比较

类实验 设立对照组 实验组 不是随机分组 对照组

现场实验研究

现场实验研究 研究设计 资料的收集 数据分析 结果解释

研究设计 暴露 疾病 干预措施 结局 明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法

研究设计 对干预措施有效的人群 明确研究目的 预期发病率较高的人群 选择研究对象 干预对其无害的人群 确定实验现场 能将实验坚持到底的人群 依从性好的人群 明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法 1.对干预措施有效的人群：即可能发生所研究的结局的人(疫苗－传染病：易感人群) 2.预期发病率较高的人群：出于对所需样本量大小的考虑 3.干预对其无害的人群：老年人、儿童、孕妇、哺乳期妇女，已知药物对其有不良影响的人（有胃刺激的药不能用于有胃出血史的人） 4.能将实验坚持到底的人群：癌症、严重肾、肝病者，这些人可能在研究尚未结束前就死亡或因病重而被迫停止试验 5.依从性好的人群 入选标准、排除标准 排除： 排除(exclusions) 减少结果偏倚(保证内部真实性) 影响结果外推(影响外部真实性)

研究设计 明确研究目的 相对稳定、足够的数量 选择研究对象 较高、稳定的发病率 确定实验现场 疫苗：近期未发生该病流行 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法 相对稳定、足够的数量 较高、稳定的发病率 疫苗：近期未发生该病流行 较好的医疗卫生条件 领导重视、群众配合 1.相对稳定（失访问题），足够数量（样本量） 2.发病率（样本量、统计效力） 3.近期没有流行（否则自然产生抗体） 4.较好的医疗卫生条件（实施：医务工作者素质高、配合好，质量有保证；实施过程中出现任何不良反应，也可以较好应对） 实验社区与对照社区同样要求可比性

研究设计 明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 干预前结局指标，样本量 设立对照 干预措施实施前后的变化，样本量 确定样本大小 随机化分组 应用盲法 干预前结局指标，样本量 干预措施实施前后的变化，样本量 ，样本量 (1 - )，样本量 单侧检验或双侧检验 研究对象分组数量 干预措施实施前、后的变化越大，所需样本量越小：既可以是计数资料、也可以是连续资料 干预前结局指标越高，所需样本量越小：如果想模拟这个变化，切记固定的前后大小，应该是相对大小，而不是绝对大小。例如，干预前后率为40%和30%，即两者变化10%，为40%的1/4，则当干预前的率升高为50%时，两者的变化值不应是40%，而是50%-50%*1/4=37.5% p112页 复习 “队列研究”(p68页)、“病例对照研究”(p90页)、“现况研究”(p47页)中样本量大小的影响因素

研究设计 明确研究目的 非连续变量样本大小的计算 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法 干预措施实施前、后的变化越大，所需样本量越小：既可以是计数资料、也可以是连续资料 干预前结局指标越高，所需样本量越小：如果想模拟这个变化，切记固定的前后大小，应该是相对大小，而不是绝对大小。例如，干预前后率为40%和30%，即两者变化10%，为40%的1/4，则当干预前的率升高为50%时，两者的变化值不应是40%，而是50%-50%*1/4=37.5% σ：为估计的标准差； d：为两组主要评价指标均值之差

6 第六章 实验流行病学研究 实例 计数资料 　　假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定=0.01（双侧），=0.05，问两组要观察多少人？ 干预措施实施前后的变化  (1 - ) 单侧检验或双侧检验 研究对象分组数量

EpiCalc 2000

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6 第六章 实验流行病学研究 实例 计量资料 　　假设对照组血清胆固醇水平为215mg/dl，合理膳食可以使干预组较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇标准差为25mg/dl，规定=0.05（双侧），=0.05，计算各组样本数？

EpiCalc 2000

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研究设计 实验分组的原则是能保证实验组和对照组具有可比性。所谓两组具有可比性是指：①两组的基本条件可比，如性别，年龄，民族，职业，病情轻重，病例程长短等；②两组对所研究疾病的易感性可比；③两组发生或感染研究疾病的机会相等；④两组对某药物或治疗方法的敏感性相同。 明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法 简单随机分组（simple randomization） 分层随机分组（stratified randomization） 整群随机分组(cluster randomization)

简单随机分组 EpiCalc 2000 系统随机分组：身份证号码、病例号、学号… 样本量小的时候，有时难以达到平衡 样本量大的时候，较容易达到平衡

分层随机分组 总体 可按年龄、性别、种族、教育水平等分层 层 层 层 在各层内再进行前述的简单随机分组

整群随机分组 以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组 要保证组间可比性(群间变异越小越好)

研究设计 影响随机实验效应的因素 对照的方式 不能预知的结局 霍桑效应(Hawthorne effect) 明确研究目的 安慰剂效应(placebo effect) 潜在的未知因素的影响 明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法 对照的方式 有效对照（标准疗法对照） 安慰剂对照 自身对照 交叉对照 …… 1.适用于已知有肯定防治效应的疾病 2.在所研究疾病尚无有效的防治药物或使用安慰剂后对研究对象的病情无影响时才使用

减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚) 研究设计 明确研究目的 选择研究对象 确定实验现场 设立对照 确定样本大小 随机化分组 应用盲法 盲法 (blinding) 减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚) 单盲 双盲 三盲

博君一笑：双盲实验

单盲 (single blind)

双盲 (double blind)

三盲 (triple blind)

三盲研究

我猜我猜我猜猜猜 即使是药物也很难完全做到盲法 药物的气味、味觉、感觉 副作用 检验结果 对药物进行化验 很难准备出与实验药物完全一样的安慰剂 药物的气味、味觉、感觉上都可能不太一样 药物可能有副作用 检验结果可能不能盲不了 研究对象可能会对药物进行化验 结局测量采用“硬指标” 死亡 测量 实验室指标 HgA1C vs. 糖尿病严重性得分 UA vs. 排尿困难与频次 检测结果 MVO2 vs. 自己报告锻炼能力 多普勒超声 vs. 深静脉血栓时腿肿胀 得分与日记 vs. 调查者判断 老年抑郁得分 vs. “改善” 7日排尿记录 vs. “口渴” 测量未盲的程度： 在部分盲的实验中 让研究对象猜猜所接受的治疗是什么 让研究工作人员猜猜实施的治疗是什么 如果基本上没有盲，则应该在文章的讨论中评价未盲的影响

数据分析 资料整理表 结局指标 频率指标 计量指标 效应指标 结局事件：发病、死亡、某些中间变量

数据分析 频率指标 治疗措施 有效率 治愈率 病死率 生存率 复发率 … 预防措施 抗体阳性率 发病率 感染率 计量指标 治疗措施 血压 胆固醇 … 预防措施 抗体几何平均滴度 资料整理表 结局指标 频率指标 计量指标 效应指标 结局事件：发病、死亡、某些中间变量

数据分析 资料整理表 结局指标 频率指标 计量指标 效应指标 组间差异的统计学检验 结局事件：发病、死亡、某些中间变量

数据分析 资料整理表 结局指标 频率指标 计量指标 效应指标 保护率 效果指数 … 结局事件：发病、死亡、某些中间变量

复习、比较“队列研究”中的归因危险度百分比 保护率 (protective rate, PR) 效果指数(index of effectiveness,IE) 保护率=[（对照组发病率—实验组发病率）/对照组发病率] ×100% 效果指数=对照组发病率/实验组发病率 指标涵义 对照组如果接受干预措施，则会减少的发病或死亡的比例 施加干预措施而减少的发病或死亡的风险 保护率=[对照组发病(或死亡)率－实验组发病(或死亡)率]/对照组发病(或死亡率)*100% 复习、比较“队列研究”中的归因危险度百分比

偏倚问题 偏倚 (bias) 使实验流行病学研究的结果系统的偏离真相，即低估或高估某干预措施的效果。 In health care research, however, bias is defined as any factor or process that tends to deviate the results or conclusions of a trial systematically away from the truth.3-6 This deviation from the truth can result in underestimation or exaggeration of the effects of an intervention. biases that can occur at any point during the course of a trial, from the allocation of participants to study groups, through the delivery of interventions and the measurement of outcomes, to the interpretation and reporting of results. Other types of bias that tend to receive less attention can also, however, have a profound influence on the way in which the results of RCTs are interpreted and used. These biases can occur during the dissemination of a trial from the investigators to potential users, or during the uptake of trial information by potential users of the trial.

偏倚问题 研究初期 严格、正确地执行随机化分配及盲法(隐瞒分组情况)，可以最大限度地减少实验流行病学研究中的选择偏倚 反之，实验流行病学研究同样不能幸免选择偏倚 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚 A perfectly randomised method to allocate participants to the study groups does not, however, protect an RCT from selection bias. Selection bias can be introduced if some potentially eligible individuals are selectively excluded from the study because of prior knowledge of the group to which they would be allocated if they participated in the study. Imagine that the investigator in charge of recruiting patients for the multiple sclerosis trial thinks that depressed patients are less likely to respond to the new drug. The trial is not designed to detect depression in the participants and he is the only person with access to the allocation sequence (which has been generated by computer and is locked in his desk). This investigator could introduce bias into the trial, knowingly or unknowingly, just by making it more difficult for depressive patients to receive the new drug. He can achieve this in at least two ways: first, he can make depressive patients allocated to receive the new drug fit exclusion criteria more easily and more frequently than if they had been allocated to the placebo group; second, he can present information on the trial to depressive patients allocated to receive the new drug in such a way that they would be discouraged from giving consent to participate in the trial. At the end of the trial, if the investigator was right, and depressive patients were less likely to respond to the new drug, the trial will show an exaggerated effect of the new drug during the treatment of multiple sclerosis, as a result of the disproportionate number of depressive patients in the placebo group. 如果实施了严格规范的随机化，则研究前期的选择偏倚(即，患病个体的入选在组间存在差异)不是此类研究设计的主要问题 而且，随机化过程可以保证不同特征的研究对象均匀的分布在不同治疗组 但是，随机化也有可能出问题，例如，间隔的人分在同组，而这个原则被研究对象或工作人员识破 导致不同治疗组不同特征个体分布不均

偏倚问题 随机分配后 实验流行病学研究中涉及的选择偏倚主要来自于随机分配后的“退出” (withdrawal) 不合格(ineligibility) 不依从(noncompliance) 失访(loss to follow-up) 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚 p117页 队列研究与RCT，初期的对象入选不是其选择偏倚的主要来源 选择偏倚主要来自失访 当失访者发生结局事件的概率不同于继续随访者时 (即，信息截尾) 且信息截尾的程度在不同暴露组间不同 发生选择偏倚 降低效率 易引入选择偏倚

(intention to treat analysis) 偏倚问题 随机分配后 “退出”引起偏倚的原因 退出者发生结局事件的概率不同于继续随访者(信息截尾) 信息截尾的程度在不同干预组间不同 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚 队列研究与RCT，初期的对象入选不是其选择偏倚的主要来源 选择偏倚主要来自失访 当失访者发生结局事件的概率不同于继续随访者时 (即，信息截尾) 且信息截尾的程度在不同暴露组间不同 发生选择偏倚 临床试验中最大的选择偏倚来源仍是失访 例如， 某药物不良反应更常发生于病重者 发生不良反应者更易失访 于是： 药物治疗组最后坚持随访的人中病重者少 (即，信息截尾) 药物治疗组表现为药效更好 Intention to treat analysis: ITT coined by AB Hill in textbook on Stat (1961) One of the main Commandments of RCT bible Original definition “All subjects will be analyzed according to the treatment group they were originally intended by the randomization process” All: Analyze even if no pills taken or later found to be ineligible… Originally intended: Regardless of compliance, analyze according to original assignment. Alternative: randomized to treatment, took no pills. Analyze as a placebo 意向性分析 (intention to treat analysis)

确定偏倚(ascertainment bias) 偏倚问题 确定偏倚(ascertainment bias) 施加干预的人 被干预的人 判断结局的人 分析数据的人 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚 (安慰剂) + Ascertainment bias occurs when the results or conclusions of a trial are systematically distorted by knowledge of which intervention each participant is receiving. Ascertainment bias can be introduced by the person administering the interventions, the person receiving the interventions (the participants), the investigator assessing or analysing the outcomes, and even by the people who write the report describing the trial. The best way to protect a trial against ascertainment bias is by keeping the people involved in the trial unaware of the identity of the interventions for as long as possible. This is also called blinding or masking. The strategies that can be used to reduce ascertainment bias can be applied during at least two periods of a trial. The first period includes the time during which data are collected actively, from the administration of the interventions to the gathering of outcome data. The second period occurs after data have been collected, from data analysis to the reporting of results. It is important that you recognise the difference between biases that are the result of lack of allocation concealment and biases that arise from lack of blinding. Allocation concealment helps to prevent selection bias, protects the randomisation sequence before and until the interventions are given to study participants, and can always be implemented.8 Blinding helps prevent ascertainment bias, protects the randomisation sequence after allocation, and cannot always be implemented.8 The importance of blinding has been confirmed in empirical studies. It has been shown, for instance, that open studies are more likely to favour experimental interventions over the controls11 and that studies that are not double-blinded can exaggerate effect estimates by 17%.8 Despite the empirical evidence available, and common sense, it has been shown recently that only about half of the trials that could be double-blinded actually achieved double-blinding.12 Even when the trials are described as double-blind, most reports do not provide adequate information on how blinding was achieved or statements on the perceived success (or failure) of double-blinding efforts.12-14 The best strategy to achieve blinding during data collection is with the use of placebos. Placebos are inert substances that are intended to be indistinguishable from the active interventions. To be successful, placebos should be identical to the active interventions in all aspects, except for the components of the active intervention that have specific and predictable mechanisms of action. Placebos do not apply only to trials evaluating pharmacological interventions. They also apply to non-drug interventions such as psychological, physical, and surgical interventions. Placebos are certainly easier to develop and implement successfully in drug trials. In these cases they should resemble the taste, smell, and colour of the active drug, and should be given using an identical procedure. Placebos are more difficult to develop and implement successfully in non-drug trials. For example, it is difficult to develop and implement placebo counselling, physiotherapy, acupuncture, or electrical stimulation. In some cases it is impossible, unfeasible, or simply unethical to use placebos. It would be impossible, for example, to use a placebo intervention in a trial evaluating the effect on mothers and newborns of early versus late discharge from hospital after childbirth. On the other hand, it would be unfeasible or unethical to use a placebo in trials evaluating new or existing surgical interventions (although there are examples of trials in which placebo surgery has been used successfully to challenge the perceived effectiveness of established surgical interventions). In addition, there is controversy as to whether placebo-controlled studies are ethical to study a new or existing intervention when there is an effective intervention available. Even in cases where the use of placebos is impossible, unfeasible, or unethical, trials can be at least single-blind. In a surgical or acupuncture trial, for instance, single-blinding can be achieved by keeping the investigators in charge of assessing the outcomes unaware of which participants receive which interventions.

偏倚问题 随机化 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚 Ascertainment bias occurs when the results or conclusions of a trial are systematically distorted by knowledge of which intervention each participant is receiving. Ascertainment bias can be introduced by the person administering the interventions, the person receiving the interventions (the participants), the investigator assessing or analysing the outcomes, and even by the people who write the report describing the trial. The best way to protect a trial against ascertainment bias is by keeping the people involved in the trial unaware of the identity of the interventions for as long as possible. This is also called blinding or masking. The strategies that can be used to reduce ascertainment bias can be applied during at least two periods of a trial. The first period includes the time during which data are collected actively, from the administration of the interventions to the gathering of outcome data. The second period occurs after data have been collected, from data analysis to the reporting of results. It is important that you recognise the difference between biases that are the result of lack of allocation concealment and biases that arise from lack of blinding. Allocation concealment helps to prevent selection bias, protects the randomisation sequence before and until the interventions are given to study participants, and can always be implemented.8 Blinding helps prevent ascertainment bias, protects the randomisation sequence after allocation, and cannot always be implemented.8 The importance of blinding has been confirmed in empirical studies. It has been shown, for instance, that open studies are more likely to favour experimental interventions over the controls11 and that studies that are not double-blinded can exaggerate effect estimates by 17%.8 Despite the empirical evidence available, and common sense, it has been shown recently that only about half of the trials that could be double-blinded actually achieved double-blinding.12 Even when the trials are described as double-blind, most reports do not provide adequate information on how blinding was achieved or statements on the perceived success (or failure) of double-blinding efforts.12-14 The best strategy to achieve blinding during data collection is with the use of placebos. Placebos are inert substances that are intended to be indistinguishable from the active interventions. To be successful, placebos should be identical to the active interventions in all aspects, except for the components of the active intervention that have specific and predictable mechanisms of action. Placebos do not apply only to trials evaluating pharmacological interventions. They also apply to non-drug interventions such as psychological, physical, and surgical interventions. Placebos are certainly easier to develop and implement successfully in drug trials. In these cases they should resemble the taste, smell, and colour of the active drug, and should be given using an identical procedure. Placebos are more difficult to develop and implement successfully in non-drug trials. For example, it is difficult to develop and implement placebo counselling, physiotherapy, acupuncture, or electrical stimulation. In some cases it is impossible, unfeasible, or simply unethical to use placebos. It would be impossible, for example, to use a placebo intervention in a trial evaluating the effect on mothers and newborns of early versus late discharge from hospital after childbirth. On the other hand, it would be unfeasible or unethical to use a placebo in trials evaluating new or existing surgical interventions (although there are examples of trials in which placebo surgery has been used successfully to challenge the perceived effectiveness of established surgical interventions). In addition, there is controversy as to whether placebo-controlled studies are ethical to study a new or existing intervention when there is an effective intervention available. Even in cases where the use of placebos is impossible, unfeasible, or unethical, trials can be at least single-blind. In a surgical or acupuncture trial, for instance, single-blinding can be achieved by keeping the investigators in charge of assessing the outcomes unaware of which participants receive which interventions.

Randomization beautifully solved the problem of confounding 随机分组以最美丽最简单的方式解决了混杂的问题 Placebo and blinding reduce selection and information bias 安慰剂和盲法协助控制选择偏倚和信息偏倚 The scientifically most rigorous method of establishing causal relationship and forms the gold standard for evaluation of clinical effectiveness. 随机对照临床试验是在人群中建立因果关系最可靠的方式, 因而成了评估医学干预效果的金标准

研究中的伦理学问题 研究对象－人 研究必须具有科学依据 公平选择研究对象 获得社区的知情同意(informed consent) 对照组的选择和“善后”处理 较长试验期限导致“延误”问题 现场随机对照试验更多的是从预防医学的角度考虑问题，即用有限的卫生资源获得尽可能大的人群健康目标。不能因为方便或费用原因，趋向于选择富裕人群 疫苗对照组长期不能接受疫苗或接受质量较差的疫苗，因而对照组受试者存在感染发病的风险，应尽量寻找免除受试者风险的替代方法

与队列研究、病例对照研究、现况研究进行比较

流行病学实验研究与队列研究的异同 相同点： 流行病学实验研究与队列研究都属于前瞻性研究，两者都可以针对某一可疑病因或因素进行研究，即都可以用来验证病因假设。 两者都要求除研究因素（队列研究称暴露因素，实验研究为干预因素）以外，其他因素在两组要有可比性。 在研究的起点时，两种研究方法要求的研究对象都是“健康”的，观察在暴露因素（干预措施）作用下，研究对象中疾病的发生情况。

流行病学实验研究与队列研究的异同 不同点： 流行病学实验研究，研究对象的分组是按随机分配原则将研究对象分为实验组和对照组；队列研究其研究对象的分组不是按随机分配原则进行的，而是按研究对象是否暴露于某因素或是否具有某特征来进行分组的 。 流行病学实验研究给实验组以某种干预因素，而不给对照组以干预因素或给予安慰剂，观察并评价干预因素对疾病发生的影响。队列研究是在自然的状态下，观察暴露组和非暴露组两组的疾病发生情况。

流行病学实验研究与队列研究的异同 不同点： 由于流行病学实验研究是在人为控制的现场条件下进行观察，而队列研究是在自然状态下进行观察，队列研究中影响研究结果的因素比流行病学实验研究更为复杂，因此在验证病因假设方面，流行病学实验研究比队列研究效力更强。

一些经典的实验流行病学研究实例 马鸣岗. 百日咳菌苗预防效果评价. 见: 钱宇平, 主编. 流行病学研究实例(第二卷). 北京: 人民卫生出版社. 1991. p83-88. 曾光. 脊髓灰质炎减毒疫苗得现场试验. 见: 钱宇平, 李立明, 主编. 流行病学研究实例(第三卷). 北京: 人民卫生出版社. 1996. 97-107. 于志恒. 地方性甲状腺肿人群干预实验. 见: 钱宇平, 李立明, 主编. 流行病学研究实例(第三卷). 北京: 人民卫生出版社. 1996. 9-20. 书中有实例

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