辛复宁临床新应用 ——手术联合辛复宁治疗阴道上皮内瘤变 善诺生物 2015.7.28

目录 一 疾病概述 二 治疗进展 三 产品简介

认识阴道上皮内瘤变 阴道上皮内瘤变：vaginal intraepithelial neoplasia（VaIN），是阴道上皮癌的癌前病变，包括阴道鳞状上皮非典型增生和阴道原位癌。 约5%VaIN（无论治疗与否）最后发展为浸润癌。 VaIN是一种少见的癌前病变，VAIN是指局限于阴道上皮层内的不同程度的不典型增生病灶，是阴道浸润性癌的癌前病灶。由于阴道上皮内肿瘤发病率低，对其演变成浸润癌的过程的了解远较宫颈癌和外阴癌差。阴道上皮内肿瘤可与宫颈或外阴的上皮内肿瘤同时并存。80%以上发生在阴道上1/3 阴道上1/3

流行病学 VaIN与CIN密切相关 VaIN发病率低，约为0.3/10万，近年来呈上升趋势。 多数VaIN患者曾患CIN；提示VaIN可能是由CIN扩展而来，抑或为其卫星病灶。 经确诊的VaIN患者中有70~90%已行子宫切除术，且多数因宫颈癌或CIN而切除子宫。 大约占女性下生殖道上皮内瘤变的1%[1]。文献报道80%曾合并CIN，宫颈上皮内瘤变(CIN)。子宫切除术后到诊断VaIN的时间：由于宫颈病原因切除平均为3.46年，非宫颈疾病原因切除平均为8.87年。随着细胞学、阴道镜的普遍使用及HPV感染增加，VaIN检出率不断上升。 VaIN与CIN密切相关

病因 VaIN可能是CIN在阴道上的延伸 病因不清。 HPV感染可能是其主要原因（85~94%的VaIN 发病与此有关）。阴道上皮损伤愈合过程中发生鳞状上皮化生，HPV可感染化生的鳞状上皮，并在细胞内生长繁殖。 其他高危因素：细胞学检查异常、生殖道疣病史、患CIN、或因患CIN而切子宫、放疗史及应用免疫抑制剂、雌激素暴露史等。 阴道上皮与外阴、宫颈上皮起源于共同组织——泌尿生殖窦。因此，对致癌源的敏感性相同。多数VaIN与HPV、CIN及宫颈癌有关，因此VaIN最重要的病因是HPV感染。国外文献中报道，44例VaIN患者中，其HPV阳性率为100%，其中HPV16感染占80%，HPV18感染占20%[1]。发病的主要危险因素包括：细胞学检查异常，生殖道疣病史，患有CIN，或因患CIN而切子宫，放疗史及应用免疫抑制剂，雌激素暴露史。阴道上皮与宫颈上皮的起源相同——共同的泌尿生殖窦，VaIN可能是CIN在阴道上的延伸，或者是主要发生在阴道上段的多中心病灶，即合并CIN和(或)外阴上皮内瘤变(VIN)。VaIN的好发部位为阴道上1/3，占78%～92%[8]，少数为下1/3，累及中1/3极少。Kalogirou等[9]报道41例VaIN患者，发生于阴道上1/3的病变占66%，多见于阴道残端缝合处，占54%。多发性病灶占51%～61% VaIN可能是CIN在阴道上的延伸

临床表现 VaIN易漏诊 多无症状。 有时因HPV感染出现阴道分泌物增多伴臭味，或性交后出血。体征上阴道黏膜可无异常或仅轻度糜烂。 病灶多位于阴道上段（好发部位为阴道上1/3，占78～92%），单个或多个，分散或融合，红色或白色。散在的病灶呈卵圆形，稍隆起，表面有刺状细突。 诊断难度大，易漏诊；有文献报道，121例VaIN患者中，无症状者占94%，反复阴道排液者仅占2%，有不规则阴道出血者仅占3%[3]。 VaIN易漏诊

诊断方法 筛选方法：阴道脱落细胞检查。 确诊方法：病理学检查。 可采用阴道镜检查与碘试验定位取材，以提高病理学检查准确率。阴道黏膜涂抹3%醋酸可使白色病灶显而易见。范围较广泛的病灶需做多点活组织检查。应注意阴道穹隆部位，约28%的VaIN Ⅲ患者在该处发现隐蔽的癌灶。 1.阴道细胞学检查（如发现异常细胞，应明确其是否来自宫颈和外阴）、肿瘤标志物检查。2.阴道镜检查、组织病理检查。 细胞学检查是重要的筛查手段。如发现异型细胞，可进一步行阴道镜检查，并在阴道镜引导下对异常区域进行活检，即宫颈病变三阶梯的诊断技术，细胞学-阴道镜-组织病理学，同样适合于诊断阴道病变。其中，阴道镜检查最为重要。阴道镜检查指征：(1)因细胞学异常而作为常规宫颈阴道镜检查的一部分；(2)患VIN或外阴癌的妇女；(3)因CIN切除子宫后细胞学异常。

VaIN分级 组织学上表现为阴道上皮内出现异型细胞，与CIN的分级标准相同，VaIN也分为三级： Ⅰ级 轻度不典型增生 病变累及上皮下1/3层细胞 Ⅱ级 中度非典型增生 病变累及上皮下2/3层细胞 Ⅲ级 重度不典型增生 病变超过上皮下2/3层细胞，但上皮基底膜完整 原位癌

目录 一 疾病概述 二 治疗进展 三 产品简介

治疗原则 无相关指南， 临床医生疗法各异 VaIN的治疗强调个体化。 应综合考虑病灶情况（范围、部位、级别、数量）、患者情况（年龄、生育要求等）、治疗方法（疗效、功能/结构影响）。 无相关指南， 临床医生疗法各异 治疗目的是根除多中心、多病灶的异常阴道上皮。治疗方法包括局部药物治疗、激光气化术、手术切除、腔内短距离放射治疗、超声抽吸术等方法。

治疗目的： 治疗方法： 根除多中心、多病灶的异常阴道上皮。 局部药物治疗、手术切除、物理疗法（激光气化术、超声抽吸术、光动力治疗）、放疗等。 由于缺乏大样本长期系统的随机对照研究，目前报道的治愈率和复发率存在较大差异。

VaINⅠ：病灶常为多发，与活跃的HPV感染有关。大部分不治疗可自行退变，故VaINⅠ患者经过满意的阴道镜检查及活检（排除隐蔽的高级病变）后，可密切随访1年，必要时再治疗。 80%以上可在一定时间自行消退。年轻的Ⅰ~Ⅱ患者特别是Ⅰ级可以先不治疗，密切关注。

VaIN Ⅱ ~Ⅲ：应尽早发现并给予及时、合理治疗，以降低发展为浸润癌的风险。 治疗方法包括非手术治疗和手术治疗。 而高级别VaIN 2～3级中，文献报道1%～3% VaIN 3级可进展为浸润性鳞状细胞癌[11-12]，应当积极治疗，以防恶变。

优点：对因治疗，有效保持了阴道结构的完整性及其功能。 1、非手术治疗：50岁以下并希望保留生育功能患者。 ① 局部药物治疗：与VIN相同。 a.5-氟尿嘧啶软膏(5-FU) b. 5%咪喹莫特软膏 c.三氯醋酸 d.其他：干扰素、维A酸乳膏等。 外阴VIN是外阴病变的病理学诊断名称,全名叫:外阴上皮内瘤变；原位癌(别名:上皮内上皮癌) ；外阴表皮内瘤变（VIN）是一组外阴病变，是外阴癌的前期病变，包括外阴上皮不典型增生及原位癌。五氟尿嘧啶，胸苷酸合成酶抑制药，是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物。氟尿嘧啶是肿瘤科最常见的药物之一 优点：对因治疗，有效保持了阴道结构的完整性及其功能。

a.5-氟尿嘧啶乳膏(5-FU)：广泛使用，适用于病灶>1.5cm和多中心病灶。干扰DNA的合成，抑制细胞分裂。 渗透性差，局部浓度低，治疗周期长，主要不良反应慢性黏膜溃疡很难自然愈合，烧灼疼痛感降低依从性，仅限于广泛或多发性高级别VaIN。 用法：5%，每日涂抹1次（ 1.5～2.0g ），5~6日为1疗程，多疗程使用。用药后在阴道和外阴皮肤涂抹凡士林软膏或锌氧软膏，以保护局部组织。有效率80%左右。 导致的阴道上皮脱落后无法修复，故孕妇禁用。 简单易行，可取得短期缓解，但复发率较高，可达59%，故应长期随诊。 5FU可导致严重的外阴阴道炎，伴随的黏膜不适、烧灼感和溃疡使部分患者出现大量的阴道排液、异常阴道流血和疼痛等症状，但是其有效性得到肯定，多被用于多病灶、广泛而不能用激光治疗的病变，也被用来作为手术切除的辅助疗法。当病变表面脱落，治疗停止，一般需要连用10周。 治疗效果因人而异，一般认为失败率达50%。近来报道可能有效的药物还有5%咪喹莫特软膏、干扰素、维A酸、三氯醋酸等。药物治疗的优点在于有效保持了阴道结构的完整性及其功能。

当切除术不适合患者的情况下，咪喹莫特可以作为一种替代的方法，然而就其疗效和复发率，为得出更安全的结论，尚须长期随访。 b.咪喹莫特软膏(Imiquimod)：免疫调节剂，具有抗病毒及抗肿瘤活性，通过诱导细胞因子的表达如干扰素、白细胞介素6、肿瘤坏死因子，增强抗病毒活性及刺激细胞免疫反应。 可用于年轻患者的保守治疗。 用法：5%，每周涂抹1～3次，疗程一般最长至16周。17篇文献分别报道其疗效：26%～100%病变完全消退，0～60%病变部分消退，0～37%复发。 主要副作用是局部灼热和疼痛。 当切除术不适合患者的情况下，咪喹莫特可以作为一种替代的方法，然而就其疗效和复发率，为得出更安全的结论，尚须长期随访。 临床上用于治疗VaIN 时间较短，相关研究及对照较少且无大样本研究，目前治疗耐受性较好、安全性高、治愈率高且有较低的复发率，主要不良反应为局部烧灼感及疼痛。

c.三氯醋酸：很强的溶解角质蛋白的效用。 治疗低级别的VaIN ，安全有效、耐受性好、价格较低且无严重不良反应，可广泛推广应用特别是在经济欠发展的地区及人群。 用法：50% ，每周1 次，持续1～ 4 周，并随访至少3 个月，VaINⅠ级的患者全部病变得到好转，但是VaIN 高级别病变效果稍差，仅53%的患者得到缓解，患者耐受性较好，无严重的不良反应。 高浓度的三氯醋酸治疗高级别的VaIN 不良反应较明显，故对于不同浓度三氯醋酸治疗高级别病变还需要进一步的研究。

5% （ 1.5～2.0g ），1日1次，5~6日为1疗程，多疗程使用 药物比较 剂型 规格 挂网价/元 用法用量 医保/基药/新农合 厂家 5-氟尿嘧啶 乳膏剂 4g:20mg； 4g:100mg 便宜 5% （ 1.5～2.0g ），1日1次，5~6日为1疗程，多疗程使用 乙 2 咪喹莫特 0.25g:12.5mg; 2g:0.1g； 3g:0.15g ；5g:0.25g； 0.5g:25mg; 1g:50mg；10g:0.50g 30.4；152.6；208.2；307.8； 5%，每周1～3次，一般最长至16周 6 三氯醋酸 自配 干扰素α2b 阴道泡腾胶囊 80万IU*2粒/4粒 31.95；62.3； 1粒/日*12粒/月，一般12周 新农合 1 可省略？

② 物理治疗：与VIN相同，如CO2激光极为有效，尤其适用于病灶小（<1 ② 物理治疗：与VIN相同，如CO2激光极为有效，尤其适用于病灶小（<1.5cm），阴道顶端病灶以及阴道穹隆广泛的病灶。 ③ 放射治疗：可采用后装腔内放射治疗。腔内放疗可引起阴道纤维化、缩窄和卵巢早衰等。适用于年老、病变范围广泛或其他治疗方法无效时。 对早期病变可采用CO2激光、冷冻和LEEP、高能聚焦超声刀等治疗方法

2、手术治疗：多用于50岁以上患者，尤其是VaIN Ⅲ或因CIN或宫颈癌切除子宫后的阴道残端VaIN患者。 术式包括：部分阴道切除术（病灶切除术、阴道顶端切除术）或全阴道切除术。 手术时，慎防损伤尿道、膀胱和直肠。 手术切除病灶是主要治疗方法，根据病变情况，可行病灶局部广泛切除、剥皮式外阴切除和单纯外阴切除。手术既要考虑病灶彻底切除，又要考虑重建阴道以恢复正常性生活。

预后 VaIN复发率为10~42%，随时间延长增加。 多发性病灶、单用5-FU治疗、HPV感染及免疫抑制等均为VaIN复发的危险因素。 VaIN复发率的高低与治疗方法、患者年龄及VaIN级别有关；随访可参照CIN的随诊原则，术后的2年内，每4～6个月复查液基细胞学，HPV DNA对于预测VaIN的持续存在和进展，早于细胞学检查，敏感性为90%，特异性为78%[1]，因此，应将HPV DNA检测列入患者随诊的指南中

Keys VaIN发病率低，约为0.3/10万，易漏诊 CIN病史是VaIN的高危因素 HPV感染可能是VaIN的主要原因

医患 重视 1 诊断 准确 2 清除HPV 3

目录 一 疾病概述 二 治疗进展 三 产品简介（文献解读）

重组人干扰素α2b阴道泡腾胶囊（辛复宁） 规格与包装：80万IU/粒，2粒/盒，4粒/盒 用法用量：将胶囊置于阴道穹隆处，一次一粒，每晚一粒，睡前使用，10日为一个疗程或遵医嘱 有效期：24月 贮藏：避光，干燥，于2-8 ℃保存

辛复宁安全性研究 临床运用：10年，未见明显不良反应报道 急性毒性实验：家兔一次给药达临床剂量的1000倍，观察14天，未见异常反应和毒性症状。 长期毒性实验：大鼠阴道给药达临床剂量50倍，连续用药90天，未见不良反应。 临床运用：10年，未见明显不良反应报道

注意事项与禁忌 注意事项：用药期间禁止坐浴和性生活，经期停止用药。 禁用：对本品成分过敏者、孕妇、儿童禁用，哺乳期妇女正常使用，老年患者可以使用。

辛复宁临床运用 1. 宫颈柱状上皮异位 2. 宫颈上皮内瘤变（CIN） 3. 抗生殖道HPV+ 4. 复杂性阴道炎

辛复宁临床推荐用药方案 常规治疗 联合治疗 单用辛复宁，每晚1粒，睡前使用，10天为一个疗程； 阴道炎：1-2个疗程（5-10盒）； 宫颈柱状上皮异位：轻度1-2个疗程（5-10盒），中度单纯型2-3个疗程（10-15盒）。 常规治疗 辛复宁+其它药物 辛复宁+物理治疗（如激光、LEEP） 辛复宁+手术治疗（如子宫切除） 中、重度宫颈柱状上皮异位、宫颈上皮内瘤变、 复杂性阴道炎。 物理：冷冻、电凝、激光、超声、 手术：锥切（leep）、全子宫切除 联合治疗

New 文献：CO2激光手术联合辛复宁治疗阴道上皮内瘤变 方法：195例VaIN患者采用阴道镜下CO2激光治疗，术后1月用辛复宁治疗HPV感染，连用3月，随访12个月以上。术后4、8、12个月复查细胞学、HPV分型或阴道镜检查。 术后1月伤口愈合佳及白带正常者给予辛复宁3月治疗HPV，第一个月1粒/d，连续12d；第2、3月1粒/隔日，每月12粒。1次激光+3月辛复宁为一疗程。 文献：张雅晴，冯余宽，何镭，林卫.阴道镜下CO2激光治疗195例VaIN患者的临床研究[J].四川大学学报（医学版），2015；46（4）：648-650

患者基线数据1 所有患者均曾行子宫全切术，病因多为CIN和宫颈鳞癌。 195例患者中172例存在HPV感染，占88.2%： 患者例数 VaIN Ⅰ 88 82 93.18 VaIN Ⅰ~Ⅱ 38 33 86.84 VaIN Ⅱ 35 30 85.71 VaIN Ⅱ~Ⅲ 29 24 82.76 VaIN Ⅲ 5 100 合计 195 172

患者基线数据2 HPV感染者中混合感染率占82.6%： 患者例数 感染率% 单一型HPV感染 30 17.44 二型混合感染 62 36.05 三型及三型以上混合感染 80 46.51 合计 172 100

患者基线数据3 混合感染者在各级患者中分布： 患者例数 混合感染例数 感染率% VaIN Ⅰ 82 66 80.5 VaIN Ⅰ~Ⅱ 33 30 90.0 VaIN Ⅱ 23 76.7 VaIN Ⅱ~Ⅲ 24 20 83.3 VaIN Ⅲ 5 3 60 合计 172 142

结果1 一疗程（1次CO2激光+3个月辛复宁治疗）后： HPV完全转阴率为75.0%（129/172） 术后4个月复查HPV分型。

结果2 一疗程（1次CO2激光+3个月辛复宁治疗）后：治愈率为79.5% 术后4个月复查细胞学、HPV分型、或阴道镜检查：原有病灶（治疗前阴道镜下阴道壁醋酸染色后呈白色区域）完全消退，阴道壁光滑，无细胞学异常，HPV（-），且术后12月复查无复发； 治愈：原有病灶（治疗前阴道镜下阴道壁醋酸染色后呈白色区域）完全消退，阴道壁光滑，无细胞学异常，HPV（-），且术后12月复查无复发。

结果3 多疗程治疗后： 总治愈率达97.4%（190/195） 有效病例及复发患者继续给予CO2激光+辛复宁治疗2~4月，均治愈。 5例无效病例建议转手术治疗。 有效：术后4月原有病灶部分消退，VaIN级别降低，伴或不伴HPV（-），继续治疗治愈； 无效：术后4月原有病灶未消退，细胞学持续异常，伴或不伴HPV（-）， 有效：术后4月原有病灶部分消退，VaIN级别降低，伴或不伴HPV（-）； 无效：术后4月原有病灶未消退，细胞学持续异常，伴或不伴HPV（-）。

文献结论 HPV感染、CIN与VaIN发病密切相关。 CO2激光手术联合辛复宁治疗VaIN效果佳，尤其对Ⅰ~Ⅱ级患者，且能有效清除HPV。 治疗后至少每年应行一次细胞学及阴道镜检查。 阴道镜检查重点：整个阴道黏膜、阴道残端瘢痕和凹陷，尤其不能忽视阴道上端、阴道断端缝合及两侧隐窝处，针对性的多点取活检，最大限度减少漏诊。 关注HPV的检查和治疗。

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