药物对免疫系统的毒性作用 药理教研室 胡庆华

定义：由于药物引起病理性免疫反 应，导致免疫系统功能过强或低下， 以及由此引起的病理性反应。

免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功 能的一个重要系统，是机体维持内环境 稳定的重要的特殊系统。 一、机体的免疫系统与药物免疫毒性的关系 免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功 能的一个重要系统，是机体维持内环境 稳定的重要的特殊系统。

基本功能： 1）免疫防御功能； 2）自我稳定功能； 3）免疫监视功能 组成：如图所示

免疫系统 免疫器官 免疫组织 免疫细胞 免疫分子 中枢 粘膜相关 淋巴组织 T淋巴细胞 细胞因子 B淋巴细胞 免疫球蛋白 外周 单核吞噬细胞 骨髓 胸腺 B淋巴细胞 免疫球蛋白 外周 脾 淋巴结 单核吞噬细胞 补体系统 自然杀伤细胞 HLA分子

（一）免疫器官 中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊 （鸟类） 骨髓：B细胞发育成熟的场所 胸腺：T细胞发育成熟的场所 外周免疫器官：成熟的肝细胞定居以及 对抗原应答的场所

其一是滤过和净化作用 其二是免疫应答场所 储存和过滤作用 免疫应答 分泌体液因子，合成补体 外周免疫器官 淋巴结 脾 黏膜相关淋巴组织 ：局部免疫作用 其一是滤过和净化作用 其二是免疫应答场所 储存和过滤作用 免疫应答 分泌体液因子，合成补体

(二)免疫细胞 可分为三大类： 第一类为在免疫应答过程中起核心作用的免疫活性细 胞，即淋巴细胞； 第二类为免疫应答过程中起辅助作用的单核—巨噬细 胞； 第三类则为单纯参与免疫效应的其他细胞。

辅助性T细胞(TH)： CD4+ T细胞活化巨 噬细胞、Nk细胞，增强他们吞噬或杀 伤功能 TCR-CD3复合分子、CD4+、CD8+ (2)T细胞亚群： 辅助性T细胞(TH)： CD4+ T细胞活化巨 噬细胞、Nk细胞，增强他们吞噬或杀 伤功能 细胞毒性T细胞(Tc) ： CD8+ T细胞 抑制性T细胞(Ts)： 抑制免疫应答

在免疫系统对一种抗原产生反应之前，它必须能够识别该抗原。这需通过抗原递呈过程来完成。巨噬细胞是主要抗原递呈细胞，其他细胞如B淋巴细胞等也可递呈抗原。 抗原递呈细胞把抗原消化成小片段。这些片段被主要组织相容性复合物分子包被，分散在细胞膜表面。然后有抗原片段的主要组织相容性复合物部位与称为T细胞受体的T淋巴细胞表面的特殊分子相结合。T细胞受体与主要组织相容性复合物上片断的配合与钥匙和锁的匹配相似。 T淋巴细胞有两种主要亚基，分别与两类主要组织相容性复合物结合。具有CD8分子的亚基与MHC-Ⅰ类分子结合，具有CD4分子的亚基与MHC-Ⅱ类分子相结合。 T淋巴细胞如何识别抗原 T淋巴细胞是免疫监控系统的一部分。它们帮助识别异己的抗原。抗原必须被递呈给淋巴细胞才能被识别，这里给出示意图。 1．机体循环中的抗原有一个T淋巴细胞不能识别的结构。 2．抗原递呈细胞(如巨噬细胞)吞噬抗原。 3．抗原递呈细胞中的酶将抗原破坏成碎片。 4．一些抗原碎片与主要组织相容性复合物连接并散在分布于细胞膜表面。 5．T细胞受体识别抗原碎片连接的主要组织相容性复合物，并与之结合。

2．B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞。

3．其它细胞 自然杀伤细胞：NK细胞对多种肿瘤细胞有迅速杀伤和 溶解作用。 裸细胞：又称为无标志淋巴细胞，在抗体依赖细胞介 导的细胞毒作用上是活跃的。 巨噬细胞：这些细胞与异物接触时则进行吞噬，成为 活化的巨噬细胞。这些细胞富含水解酶，大多数的细 菌可被这些酶迅速消化。

B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫 T细胞 胸腺依赖性淋巴细胞 表面标志 T细胞抗原受体（TCR）； 簇分化抗原（CD）；

T细胞亚群 辅助性T细胞（TH）： CD4＋ /CD8－ 细胞毒性T细胞（TC）： CD4－ /CD8＋ 调节性T细胞 初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞

（三）免疫分子 免疫球蛋白：B细胞转化为浆细胞后，分泌与抗 原特异性结合的蛋白，即免疫球蛋白（Ig）。 Ig 由相同两条重链和两条轻链组成，以重链命 名，包括IgA、 IgB 、 IgC 、 IgD 、 IgE 五类。

补体系统：是血清中存在的一组具有酶活性的、不稳定的 能帮助抗体溶解靶细胞的一组蛋白。 激活途径：经典途径、替代途径、凝集素途径。 功能：溶解细胞与杀菌作用、促炎作用、中和及溶解病毒 作用。

细胞因子（cytokines） 概念： 是一大类能在细胞间传递信息、具有 免疫调节和效应功能的蛋白质或小分 子多肽。 主要有： 白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集 落刺激因子、转化生长因子、趋化因 子、其他细胞因子

产生细胞因子的细胞： （1）激活的免疫细胞； （2）基质细胞； （3）某些肿瘤细胞 功能： （1）介导天然免疫应答和效应功能； （2）免疫调节功能； （3）调节炎症反应； （4）刺激造血细胞增殖和分化成熟的细胞； （5）抗肿瘤生长。

免疫应答 概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。

类型 固有免疫 （先天性免疫） 体液免疫 （humoral immunity） 适应性免疫 （特异性免疫） 细胞免疫 （cell-mediated immunity）

适应性免疫应答的基本特征 1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或 效应细胞，发生的免疫应答。 2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫 系统可长期保留对该抗原的“记忆性”， 发生再次免疫应答。 3）识别“自己”和“非己”：个体发育 过中产生。

体液免疫 ——B细胞活化产生特异性 抗体发挥免疫效应 细胞免疫 ——特异性T细胞活化发挥 免疫效应

三个阶段： （1）感应阶段：巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原 的阶段； （2）增殖分化阶段：免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖， 并产生免疫活性物质的阶段； （3）效应阶段，致敏淋巴细胞或抗体在此接触相应靶细胞 或抗原，可产生细胞免疫或体液免疫效应。

二、药物对免疫系统毒性作用的类型与机制 1.药源性免疫介导疾病 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）

可以导致免疫介导的疾病 （超敏反应、自身免疫） 免疫增强 稳态 免疫抑制 无作用 可以导致对疾病的易感性增强 图4-1 免疫调节的可能结果

（一）免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害， 引起免疫功能的低下，即抵抗力下降 2.毒性表现 抗感染能力降低；肿瘤易感性增加

3.免疫抑制的药物 抗恶性肿瘤药； 抗HIV药； 肾上腺皮质激素类； 性激素类； 免疫抑制药； 其他类。

烷化剂环磷酰胺、白消安、噻替派 通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免 疫功能，包括增殖期淋巴细胞及某些静 止细胞；对B细胞的抑制作用比对T淋巴 细胞强。还可明显降低自然杀伤细胞 （NK）的活性，从而阻断体液免疫和细 胞免疫反应。

抗代谢药：6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、乙酰唑胺 通过抑制DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B细胞及NK细胞的效应，故兼能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。对T细胞的抑制作用较B细胞强，但对不同亚群的T细胞敏感性有差别。

肾上腺糖皮质激素 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬呈递； 抑制淋巴细胞DNA合成和有丝分裂， 破坏淋巴细胞，使淋巴细胞减少； 抑制辅助性T细胞和B细胞； 抑制编码IL-2、IL-6、INF-γ和TNF-α 等细胞因子的基因表达。 代表药物：泼尼松、泼尼松龙、地塞米松

环孢素 适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官 或组织移植所发生的排斥反应；预防及治疗骨 髓移植时发生的移植物抗宿主反应。 对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫具有 较高的选择性抑制作用。 主要抑制T淋巴细胞活化，使辅助T细胞明显减 少，并降低辅助T细胞和抑制性T细胞的比例； 抑制辅助T细胞表达IL-1受体，使其不能对IL-1 起反应；还可抑制T细胞产生干扰素。

西罗莫司 霉酚酸酯 AIDS治疗药 阻止细胞周期从G1期向S期发展，表现为 抑制T细胞激活和增殖而发挥免疫作用。 主要用于肾脏、肝脏及心移植，能显著 减少急性排斥反应的发生。 抑制嘌呤合成，从而抑制T淋巴细胞和B 淋巴细胞的增殖。

他可莫司 来氟米特 肝脏、心脏、肾脏及骨髓移植患者的首 选免疫抑制药物； 主要抑制淋巴细胞产生IL-2、IL-3、INF-γ， 抑制IL-2受体的表达。 来氟米特 口服吸收后在肠道和肝脏内转化为其活 性代谢产物A771726，后者能抑制二氢乳 酸脱氢酶的活性，从而阻断嘧啶的从头 合成途径，影响DNA和RNA的合成。

抗体类免疫抑制剂 OKT3：作用于成熟淋巴细胞的单克隆抗 体，直接作用于T淋巴细胞表面的抗原决 定簇CD3复合物； 抗淋巴细胞球蛋白（ALG）：采用人淋巴 细胞或胸腺细胞、胸导管淋巴细胞或培 养的淋巴母细胞免疫动物（牛、马、羊、 兔等）获得抗淋巴细胞血清，经提纯得 到；可选择性地与T淋巴细胞结合，在血 清补体的参与下，使外周血淋巴细胞裂 解，对T、B细胞均有破坏作用，但对T细 胞更强。

免疫介导疾病： 超敏反应 自身免疫 药物导致免疫介导疾病的过程：

化学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图

（二）超敏反应 定义：由免疫炎症或者其他免疫应答机 制所指的组织损伤或功能障碍，也称为 过敏反应、变态反应。 变应原：诱发过敏反应的抗原，可以是 完全抗原，也可以是半抗原；可以是外 来抗原，也可以是自身抗原。 分型：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型

药物引起过敏反应的特点： （1）反应表现不同于该药物的一般毒性反应，组织病变也 不同于该药物的中毒变化，而是过敏反应性炎症； （2）通常接触某种药物后，经1~2周后再次接触该药物， 反应可再次出现； （3）过敏反应与剂量无关或关系甚少，很小的剂量进入体 内就可以致敏，再接触时即可出现症状； （4）药物过敏反应仅见于少数过敏体质的病人，且不宜预 知； （5）致敏原可能是药物本身，或药物在体内的代谢产物， 或药物制剂中的杂质； （6）对于易产生过敏的药物或者过敏性体质的病人，用药 前应进行过敏试验，阳性反应者禁用，从而减少或减轻过 敏反应引起的危害。

I型过敏反应 抗原进入机体后，刺激机体产生IgE，IgE结合到肥大 细胞和嗜碱性粒细胞上，使宿主进入致敏状态。变应 原在次进入机体时，可与细胞表面的IgE结合，诱导 细胞脱颗粒，释放炎症介质，引起一定部位的血管和 平滑肌反应，出现过敏性休克、支气管哮喘、喉头水 肿等。 代表药物：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类，多 见于青霉素或链霉素，尤其是青霉素。 检测方法：（1）皮肤试验； （2）激发试验； （3）血清IgE测定：

图4-3 Ⅰ型超敏反应示意图

Ⅱ型过敏反应 变应原刺激机体产生IgM或IgM类受体，抗体可特异 性地结合到位于细胞表面的抗原上，活化补体、溶解 靶细胞、诱导粒细胞浸润及吞噬作用。 涉及疾病：新生儿溶血症、自身免疫性溶血性贫血、 特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、部分肾小球 肾炎、肺出血-肾炎综合征等。 代表药物：奎宁、磺胺类、氯霉素、硫脲嘧啶、青霉 素类。 ****解热镇痛药非那西丁的代谢产物对氨苯乙醚通过 羟化，产生可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白并引起 溶解的代谢物，血红蛋白氧化偶联红细胞膜蛋白修饰， 造成红细胞被机体免疫系统识别为外源性物质，导致 免疫性溶血性贫血。

图4-4 Ⅱ型超敏反应示意图

3．Ⅲ型反应(免疫复合物介导的过敏反应) 大量免疫复合物 免疫球蛋白IgM和IgG有关 当抗原多于抗体时，形成小的可溶性复合物，不被吞 噬，往往透过血管壁，沉积于微血管或肾小球的基底 膜上，在补体的协同下，吸引中性粒细胞，吞噬复合 物，这些白细胞可释放水解酶，催化基底膜与胶原纤 维蛋白降解，造成组织炎症反应。

图4-5 Ⅲ型超敏反应示意图

4．Ⅳ型反应(迟发性过敏反应) 其过程为：T淋巴细胞受抗原刺激后，转化为淋巴母 细胞，并进一步增殖分化成为致敏淋巴细胞。致敏淋 巴细胞释放淋巴毒素和巨噬细胞移动抑制因子(MIP)、 趋化因子、致炎因子等多种淋巴因子，引起炎症反应。 常见于与药物接触导致的皮炎。

图4-6 Ⅳ型超敏反应示意图

各型超敏反应的生物学特点 类型 作用 类别 反应性T细胞 相关Ig 常见实例 作用部位和表现 Ⅰ 速发型 TH2 IgE 使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症 胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克 Ⅱ 细胞毒型 IgM IgG 药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞减少症 溶血性贫血；输血反应；血小板减少症和粒细胞减少症 Ⅲ 免疫复合物型 血清疾病综合征 红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关节炎 Ⅳ 迟发型 TH1 TD 使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性皮炎 接触性皮炎；抑制排斥反应

（三）自身免疫 自身免疫是指对自身组织，包括核酸 大分子的抗体诱导和表达 引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡 因胺；氟烷 典型疾病：药源性狼疮综合征

1．甲基多巴 用药个体免疫系统的靶位是血小板和红细胞。 可检测到抗血小板抗体， 可检测到红细胞抗体，

2．肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺 表现为系统红斑狼疮样综合征。 可检测到对DNA的抗体，

3．氟烷 可导致自身免疫性肝炎， 病理过程由化学性改变自身(一种特异的肝蛋白)到一 定程度，使免疫系统识别改变的肝蛋白并产生抗体从 而引起肝脏炎症。

药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异 同 相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体 为特征 不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发 性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系 统并发症为主，而在药物狼疮却没有这 些表现；药物狼疮的症状通常在停药后 自动消失。

系统性红斑狼疮

三、检测免疫毒性的临床试验 （CLINICAL TESTS DETECTING IMMUNOTOXICITY）

评价药物免疫毒性的分析方法 （1）免疫球蛋白浓度 （2）T细胞和B细胞浓度 （3）皮肤无变态反应性 （4）体外试验 （5）免疫抗核抗体分析

四、实验动物检测免疫毒性的试验

1．动物的选择 毒理学研究中多应用纯系大鼠 2．年龄 子宫内胚胎或新生动物染毒，可观察药物是否影响 发育中的胸腺； 3．给药剂量、时间和途径 连续14—30天，

目前分层研究推荐用于免疫毒性标准 化试验。 第一层，一套评价体液和细胞介导的 免疫系统完整性，以及一套免疫系统 病理学评价； 第二层，不考虑硬性的成套试验，而 是根据第一套实验结果，有选择地进 行更特异的试验。

免疫毒性第一层和第二层评价内容 试验层次 检测指标 第一层 血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数 体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝 淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结 体液免疫，测试IgM斑块－形成细胞反应 细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 －淋巴细胞的反应性 非特异性免疫，测定NK细胞活性 第二层 血和脾中T细胞和B细胞群定量 细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应 宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力

免疫抑制可疑时，最直接的测定全 免疫系统方法：宿主抵抗力模型 用于宿主抵抗力模型的微生物和肿 瘤细胞：

表4-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体 病原体类型 名称 典型的接触途径 病毒 巨细胞病毒 Ⅱ型单纯疱疹病毒 感冒病毒 腹腔或气管 腹腔、静脉或阴道 鼻内 细菌 小棒状杆菌 单核细胞增多性李斯特杆菌 铜绿假单胞菌 肺炎链球菌 静脉内注射 寄生虫 疟原虫 旋毛形线虫 静脉或腹腔内注射感染血 胃内 肿瘤细胞 B16-F10黑色素瘤 PYB6纤维肉瘤 静脉内注射细胞 皮下注射细胞