Histamine H1 Receptor Antagonists
组胺的结构 N1=Nτ,N3=Nπ,侧链N=Nα
Histamine的生理作用 重要的化学递质 在细胞之间传递信息 参与一系列复杂的生理过程
组胺的存在和释放 存在于肥大细胞中 组胺释放进入细胞间液 释放依赖于Ca2+和GTP的存在 组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物 当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时 肥大细胞的细胞膜改变 释放依赖于Ca2+和GTP的存在
Histamine的生物合成
组胺受体 H1、H2和H3受体
组胺受体及其生理效应 H1受体 引起肠、子宫、支气管平滑肌收缩, 引起毛细血管扩张, 参与变态反应; 胃酸分泌增加; -严重导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难 引起毛细血管扩张, -血管通透性增加,产生水肿和痒感 参与变态反应; 胃酸分泌增加; 已在中枢神经和一些外周组织中发现, 作用尚不明确 H2受体 H3受体
抗组胺药物分类 组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药 受体拮抗剂 组胺H1受体拮抗剂 抗过敏药 组胺H2受体拮抗剂 抗溃疡药 间接作用
抗组胺药的历史 1933年在研究抗疟作用时,发现哌罗克生 -对支气管痉挛有保护作用 开始了H1受体拮抗剂的研究 至今,未间断
H1受体拮抗剂的分类
主要学习的药物 马来酸氯丙那敏 盐酸西替利嗪
淡竹叶
马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate 扑尔敏
1、结构与命名 N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐
结构特点 丙胺类抗组胺药
2、光学活性 S-构型(右旋)的活性比消旋体约强二倍 扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate
3、合成
4、代谢 吸收迅速而完全 排泄缓慢 作用持久 极性代谢物 N-去一甲基 N-去二甲基 N-氧化物
5、作用 作用较强,用量少,副作用小 用于过敏性疾病 适用于小儿 鼻炎,皮肤粘膜的过敏, 荨麻疹,血管舒张性鼻炎,枯草热 接触性皮炎 药物和食物引起的过敏性疾病
副作用 嗜睡 口渴 多尿 等
6、丙烯类似药物 E型体的活性 〉〉 Z型体
栀子
盐酸赛庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride
结构特点 三环类抗组胺药 -将两个芳环的邻位相互连接 -成三环类H1受体拮抗剂
1、作用 具较强的H1受体拮抗作用 并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用 适用于过敏性疾病 荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它
2、相关药物 吩噻嗪类
酮替芬,阿扎他定,氯雷他定
决明子
盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride
1.结构和化学名 2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐
结构特点 哌嗪类抗组胺药 -氮原子上带二苯甲基 -有时苯环对位有氯取代 -另一氮原子上取代基的变换较多
2.来源 安定药 羟嗪的主要代谢产物 -氧化
3.合成
4.作用特点 选择性作用于H1受体 非镇静性抗组胺药 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小 作用强而持久 不易透过血脑屏障 进入中枢神经的量极少 对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小
5.临床作用 抗过敏药 吸收很快和很好 绝大部分以原形经肾消除
6.哌嗪类抗组胺药 去氯羟嗪、塞克利嗪、氯环利嗪 美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特
黄芩
咪唑斯汀 Mizolastine
咪唑斯汀的代谢途径 代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化 -主要不经P450代谢 其代谢物无抗组胺活性
作用 对H1受体有高度特异性和选择性 有效抑制其它炎性介质的释放 起效快、强效和长效 抑制炎症细胞的移行、减少嗜酸粒细胞和中性粒细胞浸润 对花生四烯酸诱导的水肿表现强效、持久和剂量依赖的抗炎作用
H1受体拮抗剂的发展 传统的(第一代)H1受体拮抗剂(40年代) 产生中枢抑制和镇静的副作用 非传统的H1受体拮抗剂 无中枢中枢抑制和镇静的副作用
传统的H1受体拮抗剂(第一代) 易于通过血脑屏障进入中枢 选择性不够强 脂溶性较高 产生中枢抑制和镇静的副作用 呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用
非镇静性抗组胺药 难以通过血脑屏障进入中枢 对外周H1受体有较高的选择性,避免中枢副作用 引入亲水性基团 克服镇静作用 咪唑斯汀 氨基醚类和三环类
已撤销的非镇静性抗组胺药 与某些药物(如某些抗生素及抗真菌药等)合用时可致严重的心脏病(80年代撤销) 因心脏毒性
夏枯草
主要学习内容 重点药物 掌握组胺H1受体拮抗剂分类,代表药物 非镇静性抗组胺药 马来酸氯苯那敏 结构、性质、作用、合成 马来酸氯苯那敏 结构、性质、作用、合成 盐酸西替利嗪 作用特点、结构 掌握组胺H1受体拮抗剂分类,代表药物 非镇静性抗组胺药
谢谢!
思考题 1.组胺H1受体拮抗剂有哪些结构类型,各举出一例药物名称。 2.写出化学名为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐的组胺H1受体拮抗剂的名称及化学结构式。指出其化学命名的母体及结构中手性碳原子的位置。 3.根据H1受体拮抗剂的结构类型,试总结写出该类药物的基本结构。