心肾综合征的诊治进展 解放军总医院 叶平

前言 慢性充血性心力衰竭(CHF)在人群中的发生率约2%，但在年龄大于65岁的人群可达5%，年龄大于80岁的人群可达10% Cardiol Clin 2001;19:547－555 尽管近年来CHF的治疗有了很大进展，但是Framingham 研究显示，男性一年的死亡率仅从1950年-1969年的30%降至1990年-1999年的28% N Engl J Med 2002;347:1397－1402

前言 CHF的高死亡率原因 Lancet 2002;360:1631－1639 与CHF时出现的复杂的病生理状况有关，如心-肾综合征 与缺乏强有力的干预措施有关 Lancet 2002;360:1631－1639 J Am Coll Cardiol 2003;41:56－61

Am Heart J 2005, 149:209–216 115 医院的 11,327 HF 病人中18%发生肾功 能不全 EuroHeart Failure survey program： 115 医院的 11,327 HF 病人中18%发生肾功 能不全 Eur Heart J 2003, 24:442–463. ADHERE: 274 所医院105,388 的HF住院中 30% 慢性肾脏功能不全病史 20% 血清肌酐水平在2 mg/dL以上 Am Heart J 2005, 149:209–216

心肾之间的关系 炎症反应 利尿治疗 免疫功能下降 神经体液激活 容量负荷增加 低血压/休克 酸中毒 机械通气 贫血 造影剂 电解质紊乱 Section 2: Pathophysiology of Acute Decompensated Heart Failure 心肾之间的关系 炎症反应 利尿治疗 免疫功能下降 神经体液激活 容量负荷增加 低血压/休克 酸中毒 机械通气 贫血 造影剂 电解质紊乱 肾脏灌注下降

CHARM Study 症状性 CHF 以 eGFR 划分的 CVEs 对象：症状性 CHF 2680例 终点：心血管死亡与因心衰恶化急诊住院 eGFR 分层ml/min/1.73 m2 : <45.0, --45.0-59.9, --60.0-74.9, --75.0--89.0, >90 Figure 2. Kaplan-Meier plot of cumulative incidence of cardiovascular death or unplanned admission to hospital for the management of worsening CHF stratified by approximate quintiles of eGFR in mL/min per 1.73 m2 (time in years). Circulation. 2006;113:671-678.)

CKD患者CVE的风险 CVE随CKD严重程度而增高 AMI患者病死率随Ccr下降而增高 N Engl J Med. 2004;351(13):1296-1305 Ann Intern Med. 2002;137(7):563-570.9

1568名非高血压、非糖尿病人群， 平均年龄55岁,平均随访6年 1568名非高血压、非糖尿病人群， 平均年龄55岁,平均随访6年 P<0.001 Circulation. 2005 Median UACR=3.9 g/mg(男) 7.5 g/mg(女）

随着肾功能恶化，死亡率增加 eGFR每↓10ml/min, 死亡率↑7%。 Scr每↑0.5 mg/dl，死亡率↑15%;   随着肾功能恶化，死亡率增加 Scr每↑0.5 mg/dl，死亡率↑15%; eGFR每↓10ml/min, 死亡率↑7%。 J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

Cardiorenal Syndrome, CRS   心肾综合征的定义 Cardiorenal Syndrome, CRS CRS：指心脏或肾脏对另一器官的功能损害不能代偿时，互为因果，形成恶性循环，最终加速心脏和肾脏功能的共同损害和衰竭。 CRS包括不同的临床急慢性心脏或肾脏功能衰竭，2008年欧洲学者进一步划分为5个亚型。 J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

心肾综合征的分型 I型CRS: 急性失代偿性心力衰竭引起急性肾损伤。   心肾综合征的分型 I型CRS: 急性失代偿性心力衰竭引起急性肾损伤。 血肌酐升高>0.3mg/dl(26.5mol/l)或比基础值升高25% 对利尿剂抵抗 J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

  I 型心肾综合征 J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

II型心肾综合征 II型CRS（慢性CRS）：慢性心脏功能不全使慢性肾脏病进行性恶化(25%) J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

II 型心肾综合征 J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

III型心肾综合征 III型CRS（急性肾-心综合征）： 原发性肾脏功能急剧恶化导致的急性心力衰竭(9%)。 临床关注和系统研究较少 双侧肾动脉狭窄 J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

 III型心肾综合征 J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

IV 型心肾综合征 IV型CRS（慢性肾-心综合征）: 慢性原发性肾脏疾病导致心功能减退、左心室 肥厚、左心室舒张功能减退和/或不良心血管事件增加。 肾脏功能与不良心血管事件呈显著的负相关 J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

 IV 型心肾综合征 J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

V型心肾综合征 V型CRS（继发性CRS）：急性或慢性全身性疾病所致的心肾功能不全。 诱发疾病：败血症、糖尿病、淀粉样变、红 斑狼疮和类癌样变 急性严重败血症最为常见 J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

  V型心肾综合征 J Am Coll Cardiol, 2008, 52:1527-39

HF早期诊断的指标 血液： 肌钙蛋白——ACS 脑利钠肽（BNP） 超声心动图 血流多普勒, 组织多普勒 左心室肥厚

AKI早期诊断的生物标记物 血液： 胱蛋白酶抑制剂C (胱抑素,Cystatin C) 尿液: NGAL、IL-18、KIM-1 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin, NGAL) 尿液: NGAL、IL-18、KIM-1

CRS的治疗

传统的动脉粥样硬化的危险因素 男性 高血压 肥胖 脂代谢紊乱 运动减少 吸烟 绝经 糖尿病 左心室肥厚 老年 传统的动脉粥样硬化危险因素是心肾功能损伤共同的因素 6

ventricular dilation/ cognitive dysfunction 早期开始预防心血管病的各种危险因素 CV event MI ; stroke ventricular dilation/ cognitive dysfunction target organ damage congestive heart failure/ dementia macro- proteinuria micro- albuminuria This slide illustrates the cardiovascular continuum.1 Factors such as hypertension can trigger atherosclerosis and LVH.1 Ventricular wall remodelling, if untreated, may ultimately result in congestive heart failure, end-stage heart disease and death. These can be accompanied by cognitive dysfunction and, as the disease progresses, dementia.2 Hypertension and diabetes are also among the risk factors that lead to endothelial dysfunction. This can result in damage to the glomeruli, microalbuminuria and macroproteinuria, leading to progressive nephrosis and the development of renal failure.3-5 The studies of the PROTECTION Programme, along with the PRoFESS study and The ONTARGET Programme, are investigating the effects of telmisartan at many stages of this continuum. Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991;121:1244–1263. Hofman A, et al. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer’s disease in the Rotterdam study. Lancet 1997;349:151–154. Cooper ME. Pathogenesis, prevention and treatment of diabetic nephropathy. Lancet 1998;352:213–219. Taylor AA. Pathophysiology of hypertension and endothelial dysfunction in patients with diabetes mellitus. Endocrinol Metabol Clin North Am 2001;30:983–997. Erhardt LR. Endothelial dysfunction and cardiovascular disease: the promise of blocking the renin-angiotensin system. Int J Clin Pract 2003;57:211–218. cardiovascular risk factors GFR loss nephron underdosing Cardiovascular death end-stage renal disease Fetal programming CV risk renal risk

查找CRS的易感因素 大剂量利尿对肾脏的影响 近期血清肌酐进行性升高——肾脏疾病和心衰的影响 CRS的高危患者： 造影剂肾病史、肾功能恶化史 失代偿性心衰史、肺动脉高压、严重的舒张性心衰 严重感染，使用肾脏毒性药物 肾动脉狭窄

利尿剂对肾功能的不良影响 Diuretic Therapy Significantly Decreases GFR N=16; NYHA II (19%) and III (81%) Mean baseline CrCl: 108 ± 51 μg/mL. *GFR estimated using 7-hour CrCl. Circulation, 2002,105:1348 Diuretic Therapy Significantly Decreases GFR

利尿剂 最适宜于在水负荷过重时使用 根据下述情况调整袢利尿剂的剂量: 肾功能 收缩压 长期使用利尿剂 大剂量利尿剂可能会引起耳鸣

利尿剂抵抗的治疗 查找原因：钠盐摄入过多，使用NSAIDs, 钠的再吸收增多, 血容量不足, 低血压 持续静脉注射小剂量利尿剂 袢利尿剂与阿米洛利、美托拉宗或噻嗪类合用 与多巴胺或多巴酚丁胺合用 减少ACEI的剂量, 或使用小剂量 ACEI 考虑血液净化治疗

其他药物应用 ACEI/ARB：治疗心衰的基础用药，延缓肾脏病进展，无持续肾功能恶化和高钾血症，继续使用 β受体阻断剂：一般不会加速肾功能恶化，在急性失代偿性心衰时不宜使用 他汀：具有肾脏保护功能

新的探索 脑利钠肽(Nesiritide) 腺苷受体拮抗剂（GB9719) 血管加压素拮抗剂(tolvaptan) 促红细胞生成素及铁剂

Nesiritide 奈西立得（hBNP） Nesiritide对心肾综合征患者GFR、肾血流量、尿量和尿钠分泌无显著影响。 较大剂量Nesiritide（0.01ug/kg/ml~0.03ug/kg/ml）有增加肾功能恶化的风险。 等待FUSION-II (Follow-Up Serial Infusions of Nesiritide-II)试验结果。 Nesiritide扩张血管、降低血压和心室充盈压、增加心输出量，排钠和利尿。 小剂量Nesiritide（0.005ug/kg/ml-0.0025ug/kg/ml），收缩压无明显下降，肾功能改善。 小剂量Nesiritide对CRS可能有保护作用。 Circulation，2005，111:1487-91 Am J Coll Cardiol, 2006,98:226-229

新的探索 脑利钠肽(Nesiritide) 腺苷受体拮抗剂（GB9719) 血管加压素拮抗剂(tolvaptan) 促红细胞生成素及铁剂

腺苷受体拮抗剂（BG9719)对HF患者肾功能的影响 Circulation. 2002;105:1348-1353

新的探索 脑利钠肽(Nesiritide) 腺苷受体拮抗剂（GB9719) 血管加压素拮抗剂(tolvaptan) 促红细胞生成素及铁剂

血管加压素V2受体拮抗剂对CHF患者血流动力学影响 国际多中心、随机双盲研究 181例CHF晚期患者，在标准抗 心衰治疗基础上，随机分为4组： tolvaptan 15mg tolvaptan 30mg tolvaptan 60mg 安慰剂 J Am Coll Cardiol 2008;52:1540–5

血管加压素V2受体拮抗剂对CHF患者血流动力学影响 J Am Coll Cardiol 2008;52:1540–5

新的探索 脑利钠肽(Nesiritide) 腺苷受体拮抗剂（GB9719) 血管加压素拮抗剂(tolvaptan) 促红细胞生成素及铁剂

HF morbidity/mortality 致死性三角 Deadly Triangle EPO deficiency Chronic disease (HTN、DB) Elevated cytokines Malnutrition LVH HF morbidity/mortality MI mortality PCI complications All-cause death CKD Anemia CVD McCullough PA, Lepor NE. The deadly triangle of anemia, renal insufficiency, and cardiovascular disease: implications for prognosis and treatment. Rev Cardiovasc Med. 2005 Winter;6(1):1-10.

EPO治疗对贫血, CHF和CKD患者的益处 NYHA Class I-IV Hospitalisations/year 4 4 Baseline Hb 10.2 g/dl Final Hb 13.5 g/dl 3.5 3.5 3 3 ** 2.5 2.5 2 2 1.5 78 patients with anaemia (Hb <12.0 g/dl) and symptomatic CHF despite receiving optimal doses of standard CHF medical therapies were treated with epoetin beta (NeoRecormon®) to a target of 13 ± 0.5 g/dl. 91% of patients had CKD (creatinine clearance <60 ml/min) Mean observation period of 20.7 ± 12.1 months. Significant improvements (p<0.01) in mean Hb (10.2 ± 1.1 to 13.5 ± 1.2 g/dl), NYHA class, mean left ventricular ejection fraction and no of hospitalisations per year No significant changes in SBP/DBP, serum creatinine or creatinine clearance Mortality rate (5.1% over 20.7 months) was much lower than expected (1-year 20-40% from literature quoted in paper) Silverberg DS, Wexler D, Blum M et al. Effects of treatment with epoetin beta on outcomes in patients with anaemia and chronic heart failure. Kidney Blood Pressure Res 2005; 28: 41-47. 1.5 ** 1 1 0.5 0.5 Baseline Follow-up Baseline Follow-up **p<0.01 vs baseline Silverberg et al Kidney Blood Press Res 2005

CKD 、CHF纠正贫血的Hb目标值? Hb 11 g/dL to 13 g/dL ↑Quality of Life ↑Physical Functioning ↓LVH ↓CHF ↓CVE ?Morbidity ?Mortality ↑Thrombosis (↑Plt activity, thrombin) ↑HTN (ET↑, ADMA↑) ↑Oxidative Stress (Fe) ? Mortality Hb 11 g/dL to 13 g/dL Tojo MK, etal, Hyertens Res 2004;27:79-84; Scalera F, J Am Soc Nephrol 2005;16:892-8.; Tobu M, et al, Clin Appl Thromb Hemost. 2004;10:225-32)

连续性血液净化的发展 CAVH 连续性动静脉血液滤过(1977) CRRT 连续性肾脏替代治疗 (1995) CBP 连续性血液净化 (2000)

血液超滤—清除水分 降低右心房和肺毛压 增加心排血量 减少神经激素的活性 纠正低钠血症 恢复利尿剂的作用和减少利尿剂的用量

血液超滤——终点 无证据说明血液超滤可改善CRS患者的肾功能和生存率

血液超滤的并发症 超滤量过多过快、体外循环加重心脏负担，加重心衰。 严重低血压、心律失常、心肌缺血

CRRT 对CHF的作用 CRRT

小 结 正确理解心肾功能不全时心脏和肾脏之间的相互作用具有重要的临床意义。 小 结 正确理解心肾功能不全时心脏和肾脏之间的相互作用具有重要的临床意义。 治疗心肾综合征需要多学科的通力合作，包括心血管病、肾脏病学以及危重症学专家的参与。 需要在未来前瞻性研究中观察不同干预措施对心肾损伤治疗的特殊意义。

致谢！