郝伟 医学博士 中南大学精神卫生研究所 WHO 成瘾行为与健康合作中心 成瘾行为的生物学基础 郝伟 医学博士 中南大学精神卫生研究所 WHO 成瘾行为与健康合作中心

成瘾 成瘾被广泛使用在日常生活中。成瘾具有以下特征: 1. 成瘾者有做某种行为的强烈欲望, 但其结果有害; 1.   成瘾者有做某种行为的强烈欲望, 但其结果有害; 2.   如果控制不做, 则紧张、焦虑逐渐增加; 3.   一旦完成此行为, 则紧张、焦虑迅速、暂时得以解脱; 4.  过一段时间后, 如几小时、几天或几周又重新出现实施此行为的欲望; 5.  外部、内部环境刺激可条件反射性引起此欲望; 6.  成瘾者希望能控制此行为, 但屡屡失败。

行为失控 明知有害欲罢不能; 药物使用带有冲动性, 不择手段; 控制不了使用的剂量与频度; 反复戒断, 屡屡失败; 惩罚对他们收效甚微。 不断追求使用药物的快感 为了戒除戒断而不断用药 药物使用带有冲动性, 不择手段; 控制不了使用的剂量与频度; 反复戒断, 屡屡失败; 惩罚对他们收效甚微。

耐受性增加 药物使用者必须增加使用剂量方能获得所需的效果，或还是以原来的剂量使用则达不到使用者所追求的效果。 代谢耐受性(metabolic tolerance) 细胞耐受性(cellular tolerance)或机能耐受性(functional tolerance)。

戒断症状(发瘾) 停止使用药物 减少使用药物后 使用拮抗剂占据受体 所出现的特殊的心理生理症状群。 此症状群的表现与所使用的药物的药理作用相反。

成瘾行为的范围 化学物质的成瘾 非化学物质成瘾 海洛因 ATS(摇头丸、冰毒、减肥药等) 大麻 酒精 烟草 病理性赌博 电脑、网络 强迫行为 工作狂 运动狂 拔毛癖

成瘾性物质 能够影响人类心境、情绪、行为、改变意识状态, 并有致依赖作用的一类化学物质, 人们使用这些物质的目的在于取得或保持某些特殊的心理、生理状态。 　　 药物(drug)在此又称“物质(substances)”、“精神活性物质(psychoactive substances)”、致依赖药物、成瘾物质等等。 　　 毒品是指具有很强成瘾性的精神活性物质, 并被社会禁止使用, 我国的毒品主要指阿片类、可卡因、大麻等药物。

成瘾物质的主要种类 中枢神经系统抑制剂：能抑制中枢神经系统，如巴比妥类、安定类、酒精等。 中枢神经系统兴奋剂：能兴奋中枢神经系统，如咖啡因、苯丙胺、可卡因。 大麻：大麻是世界上最古老、最有名的致幻剂，适量吸入或食用，可使人欣快，增加剂量可使人进入梦幻, 陷入深沉而爽快的睡眠之中。 致幻剂：能改变意识状态或知觉感受，如麦角酸二乙酰胺（LSD）、仙人掌毒素 (Mescaline)等 阿片类：包括天然、人工合成或人工合成的阿片类物质，如海洛因、吗啡、鸦片、美沙酮等。 挥发性溶剂: 如, 丙酮、苯环已哌啶(PCP)等 烟草（尼古丁）

罂粟

烟土

海洛因                                               

AMP（安非他命、苯丙胺）、MET（冰毒、甲基苯丙胺） MDMA（摇头丸、3，4-亚甲二氧甲基苯丙胺） MDA （摇头丸、3，4-亚甲二氧苯丙胺）

国际上收缴的摇头丸

大麻

可卡因

K粉

吸毒是什么? 社会司法模式 生物、心理模式 亚文化模式

生物、心理模式 成瘾行为是一渐进、慢性、复发性的脑部疾病 所以, 成瘾行为与其它躯体、精神疾病一样, 是一种病态, 故应予以积极的治疗。 自我失去控制、冲动性、持续性使用毒品, 成瘾者体内出现病理生理的改变, 如耐受和戒断症状。 所以, 成瘾行为与其它躯体、精神疾病一样, 是一种病态, 故应予以积极的治疗。 （DSM-IV, 1994）

成瘾的原因分类 社会因素 心理因素 生物学因素

社会因素 可获得性 家庭因素 同伴影响、社会压力 文化背景、社会环境

心理因素 个性研究 药物的心理强化作用 从行为理论解释强化作用: 正强化 负强化

开始使用精神活性物质的心理原因 好奇心理 侥幸心理 享乐、解脱心理 逆反心理 追求刺激心理

犒赏 在行为学中, 与快乐有关的事件称之为“犒赏(reward)”, 犒赏被认为是管理行为的最基本的要素。 个体保存和种族保存本能在生物的发生、发展中起着决定性作用。在生物进化过程中, 行使与两种本能有关的行为(饮食、性、哺乳等)使行为者得到快感与满足感, 未能完成上述行为则可能出现渴求感, 激活个体趋向这些目标。 (Koob GF, 1998)

趋向性及回避性动机 任何生物体均有趋利避害的能力, 由于这种能力, 个体方能得以生存、种族方能得以延续。 趋向性动机(appetitive motivation)与快感有关, 驱使行为朝向某些目标; 回避性动机(aversive motivation)与痛苦有关, 驱使机体回避某些目标。

强化与惩罚 从行为学的角度来看, 正性强化(positive reinforcement)、负性强化(negative reinforcement)及惩罚(punishment)是影响动物行为的主要动力: 正性、负性强化是一个过程, 行为的结果使该行为发生的可能性增加, 正性强化是给予受试者所需的刺激, 来强化受试者的行为, 而负性强化是停止受试者所不需的刺激来强化受试者的行为; 惩罚是给予不良刺激以减少行为发生的可能性; 正性、负性强化刺激产生趋向性行为, 而惩罚性刺激产生回避性动机。 正性强化、负性强化(?)常与快感相连, 故称为犒赏, 惩罚常与不愉快感相连, 称为厌恶(aversion)。 （杨德森等，1998）

犒赏的生物学基础 生理心理学研究已经发现中介犒赏的神经通路。许多刺激能激活脑内犒赏系统, 产生快感。近50年来, 对犒赏的解剖及神经生化的机制积累了许多的资料。 电刺激脑部产生的犒赏 化学物质刺激脑部产生的犒赏 （Nestler EJ et al. 2001 ）

电刺激脑部产生的犒赏 Olds和Milner在实验中将刺激电极错插埋入一实验鼠脑中隔。发现鼠脑内的某些区域具有乐于接受通常被认为是惩罚性电刺激的本能。 非常强大: 大鼠可以500-5000次/小时的速率疯狂踏压杠杆连续自行刺激; 不满足, 不停按压杠杆以获得快感。 中脑边缘系统神经通路是电刺激产生快感的重要部位。微透析研究发现, 在犒赏性电刺激时, 中脑边缘系统多巴胺释放增加。 人类受试的研究中发现, 电刺激相关脑部同样能引起快感, 有些受试称类似性快感, 据称甚至有些受试对试验者产生了爱慕之感。 (Koob GF, 1998)

化学物质刺激脑部产生的犒赏 研究脑部犒赏系统另外一种方式是了解犒赏通路的神经化学变化, 可以通过使用某些 注射药物(外周注射、脑内注射)作为犒赏物来。一般来说, 具有强化作用的药物所起的作用与脑部电刺激类似 注射阻滞剂来阻滞具有犒赏作用的药物 化学方法毁损某些关键核团 对人类有犒赏作用的药物, 均能造成实验动物自我给药模型, 最易造模的成瘾药物如兴奋剂(如苯丙胺类药物、可卡因)和阿片类药物(如海洛因、吗啡等) 。 自我给药实验 位置偏爱实验

自我给药实验

地点偏爱实验 (Adapted from Stolerman, 1992)

犒赏的生物学机制 主要涉及: 多巴胺系统: 与激活有关 内源性阿片肽系统: 与满足有关 其他: 如兴奋性氨基酸系统、5-羟色胺系统、去甲肾上腺素等等

中枢神经DA系统条通路 黑质—纹状体通路(nigrostriatal pathway)：起源于黑质，要投射到尾状核与豆状核。与运动功能有关。 中脑边缘通路(mesolimbic pathway)： 也称为犒赏通路(reward pathway)，与成瘾物质滥用相关。近年来认为也是精神分裂症阳性症状的病理区域。 中脑皮层通路(mesocortical pathway)：源于VTA，投射到前额皮质的几个区域。现在认为与认知功能，某些情绪的发生以及精神分裂症的阴性症状有关。 其它: 如漏斗结节束(主要调节垂体激素活动)，视网膜束(调节视觉)等。 (Williams JT, 2001)

中脑边缘系统 （Nestler EJ et al. 2001 ）

内源性阿片肽系统 三大内阿片肽家族: 脑啡肽(enkephalins, 1975年) β内啡肽(endorphins, 1976年) 强啡肽(dynorphins, 1979年) 这三类内源性阿片肽有一个共同的结构,即其Ｎ端的4个氨基酸残基均为Tyr, Gly, Gly, Phe, 特别是第1位酪氨酸残基不能更换,否则即丧失其与阿片受体的结合能力 内阿片肽的作用极为广泛，包括神经、精神、呼吸、循环、消化、泌尿、生殖、内分泌、感觉、运动、免疫等功能的调节 (Williams JT, 2001)

阿片受体 根据这些内源性多肽和合成化合物的药理分析的特点，将阿片受体主要分为: μ受体: 内啡肽 δ受体: 脑啡肽 κ受体: 强啡肽 每种阿片受体都与百日咳毒素敏感的G蛋白偶联。阿片受体的急性效应包括抑制腺苷酸环化酶、激活K+传导，抑制Ca2+传导和递质释放。 (Williams JT, 2001)

药物的急性作用 药物的共同通路： 作用于中脑边缘多巴胺系统(mesolimbic dopamine system), 增加中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)多巴胺神经元冲动释放, 将多巴胺释放至伏隔核(nucleus accumbens, NAc), 以及其他区域如前额叶皮质(prefrontal cortex)中。 从进化学的观点看, 中脑边缘多巴胺系统及前脑的投射脑区发生较古老, 构成部分的动机系统, 调节对自然犒赏物, 如饮食、性的反应。药物作用这一系统, 其作用远比自然犒赏物要强烈、持续得多。 （Nestler EJ et al. 2001 ）

药物的急性作用 药 物 作 用 受体信号系统 阿片类 激动μ、δ及κ受体, 抑制GABA受体对多巴胺的抑制作用, 间接促进多巴胺的释放 Gi 可卡因 通过抑制多巴胺转运间接激动多巴胺受体 Gi、Gs 苯丙胺类药物 通过促进多巴胺释放等, 间接激动多巴胺受体 酒精 易化GABAa受体功能, 抑制NMDA受体功能, 作用于内源性阿片肽及多巴胺系统 配体门控通道、电压门控通道 尼古丁 激动尼古丁乙酰胆碱受体 配体门控通道

苯丙胺

急性作用 生理效应 μ受体 Gβγ P Gαi/o 离子通道 有丝分裂激活蛋白激酶途径 其它途径 μ受体 P 多种 阿片 蛋白激酶A （—） AC （—） cAMP 蛋白激酶A μ受体 P 多种 生理效应 内吞的受体

药物的慢性作用 阿片类长期反复暴露，使中枢神经系统特别是中脑边缘多巴胺系统发生了细胞及分子水平上的适应: 内源性阿片肽系统等 5-羟色胺系统 去甲肾上腺素系统 γ-氨基丁酸系统 谷氨酸能神经系统 反复长期用药, 使这些神经元发生变化, 改变了强化机制和动机状态,出现了耐受性(tolerance)、戒断症状(withdrawal symptoms)及敏感化(sensitization)。

耐受性 反复使用精神活性物质后，以中脑边缘系统为主神经网络由于内稳态(homeostasis)机制, 发生适应性改变(adaptation changes)来对抗外来物质, 这是药物耐受性(tolerance)的机制, 临床上表现为只有服用更高剂量的药物才能获得期望的药效, 否则“过不了瘾”。 代谢耐受(metabolic tolerance) 细胞耐受(cellular tolerance) 与效应器偶联、受体转移(receptor trafficking)和信号转导相关，可表现为快速减敏、内化、和μ受体下调等。 以阿片类为例, 简述细胞耐受性现象与机制，以渐增剂量使用阿片类物质数周，人和实验动物均对阿片均产生明显的耐受，数百倍常规剂量的吗啡在某些成瘾个体只能产生轻微的生理效应。阿片受体是G蛋白偶联受体, 阿片类初始效应是由激活G蛋白偶联受体介导的。与所有G蛋白偶联受体一样，阿片受体能够激活和调节多种第二信使通路，这些通路与效应器偶联、受体转移(receptor trafficking)和信号转导相关，可表现为快速减敏、内化、和μ受体下调等。

戒断症状 长期用药后，机体要维持正常的生理功能，必须有阿片激动剂的存在。如果突然停止使用、减少使用或用拮抗剂, 则机体需要重新适应, 出现一系列变化, 表现为戒断症状, 此过程称为反适应(counteradaptations)。 初用吗啡时，阿片受体被激动后, 抑制了腺苷酸环化酶(AC)，而反复多次使用吗啡后，腺苷酸环化酶的活性增加（上调），当终止吗啡使用时，腺苷酸环化酶活性代偿性的增加仍持续存在。戒断时细胞水平的表现之一就是腺苷酸环化酶活性的增加。

慢性作用 + + + ？ + K+ μ受体 Gi/o Na+ cAMP 电兴奋性 ? 其它 改变基因表达 阿片 — 调节各种 细胞效应 腺苷酸 环化酶 I 腺苷酸环化酶 VIII Gi/o + — Na+ cAMP 电兴奋性 + + 调节各种 细胞效应 蛋白激酶 A、C ? ？ + 其它 改变基因表达 CREB

依赖与学习、记忆的关系 依 赖 LTP 行为 心理渴求、对用药线索的条件反射、戒断后复发, 被认为是病理性记忆。 与条件反射的 建立关系密切   依 赖 LTP 行为 心理渴求、对用药线索的条件反射、戒断后复发, 被认为是病理性记忆。 与条件反射的 建立关系密切 通路 中脑边缘多巴胺系统, 与海马形成联系。 EAA系统, 包括海马、皮层、杏仁核、VTA、NAc 等。 递质 单胺类、EAA、GABA、NO、阿片肽等 EAA、逆行信使, 如NO、花生四稀酸、神经营养因子等 受体 DA、阿片、NMDA受体等。 NMDA受体等 信号传导 G蛋白-AC-cAMP-PKA的活性升高, CREB磷酸化增强 即早基因表达增强 突触形态 树突减少、直径变短、胞体变小; 神经元树突棘数量及皮层锥体细胞数量。 cAMP、PKA及CREB在将近期记忆转化为远期记忆中起着关键作用 树突棘形态和数量的变化、突触数目的增加和突触的界面增大、突触后致密物增厚等。 学习记忆关系密切, 如在海马齿状回诱导LTP能促进兔的瞬膜反射的建立, 在穿通纤维刺激诱导LTP, 同样可易化大鼠建立起逃避电击的条件反射; 反过来, 行为训练能使齿状回部位的突触传递大大增强

可卡因相关线索刺激时PET变化 杏仁核 正常 可卡因渴求 Childress AR, 1999

依赖形成的生物学过程 （Nestler EJ et al. 2001 ）

依赖行为的心理社会生物学模式 个人因素 社会因素 人格特征 情景 环境 开始使用 认知、期望 依赖状态 神经适应 生物学因素

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