药品注册政策学习 2013年3月

一、形势与机遇 “十一五”期间，医药产业年均增长率达23.3%；预计“十二五”期间年均增长率将保持在20%以上；到2015年，我国药品消费将成为世界第二大市场。 药品生产企业整体上“多、小、散、低”的格局尚未根本改变，生产集中度较低，仍以仿制药为主，自主创新能力不足，质量管理水平参差不齐；原料药出口大国但在医药全球化中处于产业链低端。

药品安全不单纯是技术问题，更有经济、道德、社会的因素，其影响会超越个人家庭甚至跨越国界。 药品监管不仅要解决药品安全有效问题，更要通过监管政策引导医药产业转型升级健康发展。 审批需求量虚高，很多申请不合理。低水平重复申报造成审评通道拥堵。 新药研发从药物原料制造大国向研发大国转变，信息技术、生物技术高速发展及其日益全球化的趋势为我国制药业带来后发优势和加速转型

数据来源：2012年中国药品审评报告

二、近期四个重要的文件及政策简报 （一）国家局/发改委/工信部/卫生部关于加快实施新修订药品生产质量管理规范促进医药升级有关问题的通知（国食药监安[2012]376号） 首次联合国务院四部委就药品GMP出台支持鼓励政策。 促进药品生产企业的兼并重组，提高医药产业的集中度，促进企业的规模化、集约化发展的推进器。

七项政策： 一是鼓励药品生产向优势企业集中。 　 二是鼓励优势企业尽快通过认证。 　 三是限制未按期通过认证企业的药品注册。 　 四是严格药品委托生产资质审查和审批。 　 五是充分发挥价格杠杆作用。 　 六是实行药品集中采购优惠政策。 　 七是支持企业药品GMP改造项目。

很多重要政策突破，如基本药物的集中采购以及药品技术转让技术审评下放省级等方面。 堵疏结合，建立了优胜劣汰的退出机制：准许主动放弃全厂或部分剂型GMP改造的企业将品种转让给已通过新修订药品GMP 。 对已经通过世界卫生组织或药品检查国际公约组织（PIC/S）成员单位药品GMP认证检查的生产线进行复核可予直接通过认证。 根据这个文件，国家局出台了《关于做好实施新修订GMP过程中药品技术转让有关事项的通知》（国食药监注[2013]38号）。稍后解读。

（二）国家关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见（国食药监注[2013]37号） 使有限的审评资源重点服务于具有临床价值的创新药物和临床亟需仿制药的审评，进一步提高审评审批工作的质量和效益。 是今后很长一段时期内我国药品审评政策的指导性文件

1、转变创新药审评的理念，为创新药物研发营造良好环境。 　　 一是更加注重创新药的临床价值，而不简单关注创新药的“新”。鼓励有临床需求、具有较好治疗作用等，具有自主知识产权的药物研制,对这些药物将加快审评。 　　二是更加遵循创新药物研发规律。改变以往用审仿制药的思路来评判创新药的做法，更注重对立题依据的审核和临床试验方案的审查，强调临床方案中对受试者的保护和风险控制的情况下让创新药早上临床取得结论，为创新药研发减少时间成本。 　　三是更加注重对创新药研发的科学引导。对创新药物注册实施早期介入、分阶段指导等措施；对列入国家科技计划重大专项的创新药物注册申请，实行加快审评、全程跟踪、重点指导、试行审评工作联系人制度。2007年修订的《药品注册管理办法》提出了倡导早期介入的理念，但实际操作性不足。此次改革强调了实际操作性。

药品研发的新、优、同 新，是指新药一定要有新疗效，没有疗效就没有价值。 优，是指改剂型的药也要有临床疗效的优越性，而不是简单地变化形式。 同，是指仿制药与原研药比较，不仅物质基础一致，还要生物等效、疗效一样。

2、调整仿制药审评策略，合理配置审评资源。 　设立快速通道。把首仿、抢仿、临床急需的品种列入快速通道（属于临床供应不足、市场竞争不充分、影响公众用药可及性和可负担性的药品，儿童用药、罕见病用药等特殊人群用药，以及其他经上市价值评估确认为临床急需的药品，实行优先审评。） 探索建立上市药品价值评估制度。减少资源浪费和重复申报，引导理性申报。政策限制或没有上市价值的，慢审或不批。　　 　 提高仿制药质量。以往偏重对药学、质量、工艺的审评。现在把技术审评重点放在仿制药与参比制剂的一致性研究上。 鼓励申请人在产品开发比较成熟，能够工业化生产后再行申报，使得有限审评资源能合理运用，所批准的产品能够真正工业化生产。

3．进一步优化审评审批流程，提高工作效率 包括：调整审评模式，简化审评程序。大力推行电子申报制度。加强受理、检验、检查、审评全过程的协调。加大信息化建设和信息公开力度。 4、加强临床基地建设，提高临床试验水平和能力 包括：实施药物临床试验机构的分类管理。加强监督管理，提高药物临床试验质量。完善药物临床试验管理的指导原则体系、建立品种检查与机构检查相结合机制。建立药物临床试验监管信息系统 5、鼓励国内企业开展境外注册。支持国内制药企业参与国际竞争，按照国际标准研发产品，开展产品相关的国际认证。对于国内企业在境内外同步开展研发和注册的，接受其提交的境外试验资料。鼓励支持中药境外注册申请。

（三）2012年度中国药品审评报告（国家食品药品监督管理局药品审评中心，2013年2月28日） 把国家药品审评中心的理念、思路、做法一一汇总。 部分成熟做法被写入国家关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见（国食药监注[2013]37号）。 对2012年的审评工作进行了统计，有完整的、权威的数据。

关于创新药的审评： ——鼓励以临床价值为导向的药物创新，鼓励创制针对我国重大疾病谱具有较好治疗作用的药物。鼓励儿童用药、罕见病药物的研发。上述范围的创新药审评任务被列为优先级任务。加快国家重大专项品种的审评，使审评工作更好地落实国家药物创新战略。 ——启动《申请概述》撰写工作。围绕临床方案开展“靶向审评”，以变革研发和审评从仿制药沿袭的惯性思维。 ——建立基于创新药物开发阶段的药学审评及动态跟进的审评模式，彻底转变了创新药药学审评和研发的思路。 ——基于风险可度量、可评估、可预测，探索建立创新药临床准入和上市准入的风险管理模式。 ——发布《临床试验数据管理工作技术指南》。 ——变革沟通交流的模式，制订实施《药品审评中心与申请人沟通交流质量管理规范》。 ——鼓励体现中药临床特点的创新。中药实施分类审评。

关于仿制药的审评 ——研究发布《中国通用名药发展研究报告（2012年）》。 ——提出了纳入优先审评仿制药的基本条件，即一是具有较高临床价值且临床需求尚未有效解决；二是实现工业化生产、能够形成有效供给；三是按国际技术标准建立全面、系统的质量控制体系。 ——探索生产现场检查和技术审评相结合的工作机制。以替加环素、地西他滨和卡培他滨等品种为试点，把生产现场检查融入到审评过程中，派遣一线审评人员参加生产现场检查，实现“资料链接现场”的审评，确保批准的产品具有高质量且可工业化生产。 ——继续推动国际通用技术文档（简称CTD）格式申报，使仿制药的研发和审评与国际的技术标准对接。 ——继续优先审评艾滋病治疗药物、抗耐药结核药物、氟利昂替代等类型的仿制药。同时，将有限的审评资源向有较高临床治疗价值，且临床亟需的仿制药倾斜。

2012年批准重要治疗领域药品情况 1、抗艾滋病药物（HIV）：利匹韦林片；恩曲替诺福韦吡呋酯片。 2、罕见病治疗领域：注射用地西他滨（建立“资料链接现场”并结合第三方验证）。苹果酸舒尼替尼胶囊（考察全球临床研究数据豁免注册临床试验）。 3、儿童用药领域：枸橼酸咖啡因注射液（考察全球临床数据豁免注册临床）。 九味熄风颗粒（首个用于小儿抽动症的中药复方制剂）。 4、肿瘤治疗领域 ：双环铂注射液；克唑替尼胶囊；来那度胺胶囊（严格评估了申请人“风险管控能力”、“风险控制措施”等基础上做出的决策）。（2012年受理的国内IND肿瘤治疗领域药物中，替尼类即酪氨酸激酶抑制剂占总申报量的64.7%）。 5、神经、精神领域： 棕榈酸帕利哌酮注射液（每月给药一次）

6、抗病毒与抗感染领域：注射用替加环素 7、心血管治疗领域：替格瑞洛片；阿利沙坦酯片（我国自主研发、国家“十二五”重大新药创制专项支持）。 8、风湿免疫领域：非布司他片。 9、呼吸系统药品：马来酸茚达特罗吸入粉雾剂；环索奈德气雾剂 10、其他治疗领域：海姆泊芬注射剂（我国原研创新，国家“十二五”重大新药创制专项项目）。琥珀酸普芦卡必利片 。 11、生物制品领域：注射用重组人凝血因子IX（以重组技术开发的品种，按照优先审评程序加快审评）。

2012年药品审评几个数据： 1.1类申报量维持在70个上下，3类新药年增加近百个，国家鼓励创新的政策在药品申报结构上开始初步显现。 仿制药重复研发、重复申报现象依然严重。2012年新申报的ANDA申请共2095个（按受理号计，不包括辅料）已有批准文号20个以上的药品，仍有1272个申请，占2012年全年ANDA申报量的60.7%；已有批准文号10个以内的ANDA申请仅占其总申报量的20.6%。、 不批准率：总体不批准率已连续三年保持在30%左右。 排队时间：创新药临床试验审评等待时间维持在4个月左右；上市后补充申请的等待时间也从2012年初的5个月降至2012年底的3个月；ANDA的等待时间从年初的14个月延长至年底的24个月。

（四）关于开展仿制药质量一致性评价工作的通知（国食药监注[2013]34号） 依据：国家药品安全“十二五”规划；是十二五期间药品监管重点。 评价对象：2007年10月1日前批准的、对在国内外上市药品进行仿制的化学药品。 目的：初步建立仿制药参比制剂目录，逐步完善仿制药质量评价体系，淘汰内在质量和临床疗效达不到要求的品种，促进我国仿制药整体水平提升，达到或接近国际先进水平。 重要性：在国家局规定时间内未通过质量一致性评价的，应当暂停生产；药品批准文号有效期届满时仍未通过质量一致性评价的，不予再注册，注销批准文号。

　分步实施，全面提高。按照先试点、后推开、逐步推进的工作思路，选择基本药物目录中用药人群广、市场销量大、生产企业多的品种先行先试。首先开展口服固体制剂的评价；其次开展注射剂的评价；最后开展其他剂型的评价。 药品生产企业是开展仿制药质量一致性评价的主体。应按照公布的评价方法、标准及有关技术指导原则，以参比制剂为对照药品，全面深入开展与参比制剂的对比研究，解决影响仿制药内在质量的关键问题，实现与参比制剂在内在物质和临床疗效方面的一致。 　　对需要变更处方、工艺等的，应按《药品注册管理办法》的要求进行申报。

二、关于国家局《关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》（国食药监注[2013]38号） 依据：四部委文件

（一）目的：优势企业做强做大；弱势企业退出竞争；鼓励药品技术有序流动，推动新修订GMP顺利实施，促进企业资源优化配置、促进产业集中度提高和医药产业升级。 国家局配套的申报程序、申报资料要求、技术审评要点、电子服务系统、培训等将逐步展开，预计五月份能够正式受理。

（二）符合文件要求的三种情况： 1、整体搬迁。 　2、集团内转让。（（双方均为同一企业控股50%以上股权或股份的药品生产企业，原技术转让规定双方均为同一药品生产企业控股，此处有突破）。 　3、放弃全厂或部分剂型生产改造企业的相应品种（同一剂型所有品种生产技术仅限于一次性转让给一家药品生产企业，受让厂必须通过新版GMP认证）。 （原料药品种按剂型算：放弃原料药GMP改造的先进行技术转让再进行新修订药品GMP认证）。

（三）文件实施的时间：与新版GMP配套 注射剂等无菌药品生产企业应在2014年12月31日前、其他类别药品生产企业应在2016年12月31日前按上述要求提出药品技术转让注册申请，逾期药品监督管理部门不予受理。 原则上2016年12月31日以后此文件废止。相应的《药品管理法》《药品注册管理办法》等相关法律法规已经启动修改程序

（四）关于技术要求： 1、技术审评下放给受让省局；省局提出申请获国家局批准后方可实施； 2、技术要求不降低：按《药品技术转让注册管理规定》的技术要求，并结合药品批准证明文件相关要求完成； （两个确保：确保技术转让过程标准不降低，确保技术转让品种质量的一致性） 提示：拟受让的企业应按《药品技术转让注册管理规定》准备技术资料 3、程序：受理—企业完成技术研究—技术审评—现场检查—样品检验—初审意见报国家局审批—注销原批准文号，核发新批准文号。 （原则上：按剂型所有品种相关联，审评通过一个品种核发一个文号，审评不通过者注销文号）。 4、国家局只收电子材料。所有材料电子化。

（五）限制性条件（六类）： （一）转出方或转入方相关合法登记失效，不能独立承担民事责任的； （二）未获得新药证书所有持有者同意转出的； 　　（二）未获得新药证书所有持有者同意转出的； 　　（三）转出方和转入方不能提供有效批准证明文件的（包括相应剂型许可、再注册批件等）； 　　（四）麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品的品种； 　　（五）国家食品药品监督管理局认为不予受理或者不予批准的其他情形。 　　 （六）生物制品

（六）省局药品审评能力建设 建立相应技术审评机构和工作机制，配备专门人员和技术力量,达到上述条件的向国家提出申请，获批准后方可实施。

（七）我们的工作： 1、参与制定国家局相关工作流程。 2、对现有企业品种信息进行摸底（企业多年未生产拟转让产品；企业拟放弃新版GMP改造涉及的品种信息；企业支持发展的剂型与信息） 3、拟派人参加国家局培训。 4、与受让企业密切联系，随时准备受理申报。

希望：各企业抓住产品和企业洗牌的机遇，借机调整产业结构和品种结构，做大做强海南医药产业。 谢谢大家。