抗生素各论 §1 β-内酰胺类抗生素 分类: 青霉素类 如：青霉素G、氨苄西林 头孢菌素类 如：头孢拉唑、头孢克洛 非典型β-内酰胺类 如：碳青霉烯类：亚胺培南 头霉素类：头孢西丁 单环β-内酰胺类：氨曲南 氧头孢类：拉氧头孢 β-内酰胺酶抑制剂 如：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦

头孢菌素 青霉素类 克拉维酸 单环β-内酰胺

一、青霉素(penicillin) 1．青霉素生产菌种 点青霉：产量低，表面培养只有几十单位，液体培养2U/ml。 诱变产生的WisQ176：生产能力更强，可达1000~1500U/ml。但它分泌黄色素，。后经继续诱变，得到不产生色素的变种51-20，成为生产菌种。 基因工程菌改良加之发酵工艺改进，当今产量可达85000U/ml。

2．结构 由4元β-内酰胺环和5元噻唑环组成，也可看作由两个氨基酸组成。 半胱氨酸 HS-CH2-CH-COOH NH2 缬氨酸 （CH32CH-CH-COOH

. 青霉素和6－APA分子结构 各种天然青霉素具有的侧链和名称 青霉素N 4－氨基－4－羧基丁基青霉素 8 青霉素V 苯氧甲基青霉素 7 青霉素分子的化学结构 6－APA的化学结构 各种天然青霉素具有的侧链和名称 青霉素N 4－氨基－4－羧基丁基青霉素 8 青霉素V 苯氧甲基青霉素 7 青霉素O 丙烯巯甲基青霉素 6 青霉素K 庚青霉素 5 青霉素二氢F 戊青霉素 4 青霉素F 戊烯[2]青霉素 3 青霉素G 苄青霉素 2 青霉素X 对羟基苄青霉素 1 俗 名 学 名 侧 链 R 序号 .

前体：在抗生素生物合成过程中，用来构成抗生素分子而本身又没有显著改变的物质

稳定性：水溶液中不稳定，干燥青霉素盐稳定，国产青霉素有效期在三年以上。 3． 理化性质 稳定性：水溶液中不稳定，干燥青霉素盐稳定，国产青霉素有效期在三年以上。 四元环张力大 不稳定 性因素 酰胺键易水解 干燥纯净 稳定 水溶液 不稳定

降解反应： 降解失效 青霉素类 某些氧化剂 酸、碱、青霉素酶 （某些金属离子） （温度）

溶解性：是一种游离酸，能与碱结合成盐 青霉素几乎不溶于水，易溶于醇、酮、醚、酯类。 青霉素盐易溶于水，微溶于乙醇，不溶于酮、醚、酯类 Na 与碱金属(Na+、K+)成盐 易溶于水

4．提取（溶剂萃取法） 发酵液 过滤 一次醋酸丁酯萃取 水萃取 2%NaHCO3 二次醋酸丁酯萃取 CH3COOK 结晶液 真空干燥 发酵液 H2SO4 pH2.0-2.2 一次醋酸丁酯萃取 水萃取 2%NaHCO3 pH6.8-7.1 二次醋酸丁酯萃取 CH3COOK 结晶液 真空干燥 发酵液 过滤 H2SO4 pH2.0-2.2 一次醋酸丁酯萃取 水萃取 2%NaHCO3 pH6.8-7.1 二次醋酸丁酯萃取 CH3COOK 结晶液 真空干燥 pH6.8-7.1 pH2.0-2.2 青霉素钾盐（溶于水） 青霉素（溶于酯）

5． 半合成青霉素 结构改造的目的：①增强抗菌活力 ②扩大抗菌谱 ③对耐药菌有效 ④减少副作用 5． 半合成青霉素 结构改造的目的：①增强抗菌活力 ②扩大抗菌谱 ③对耐药菌有效 ④减少副作用 常用的几种半合成青霉素 -cillin

阿莫西林（羟氨苄青霉素) 氨苄西林（氨苄青霉素）

β-内酰胺类抗生素的发展历程 60-70年代是青霉素及其衍生物发展的高潮 70-90年代头孢类占绝对优势 4-5环 70-90年代头孢类占绝对优势 4-6环 90年代以来青霉烯和碳青霉烯类（培南类）蓬勃发展 4-5环

二、头孢菌素(cephalosporin) 1. 结构 头孢菌素C是1953年发现的第二种类型的β-内酰胺抗生素。 R=HOOC-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2

头孢菌素C为两性化合物，分子中有两个羧基和一个氨基，在中性和偏酸性条件下，能与碱金属结合成盐类。 2. 理化特性 头孢菌素C为两性化合物，分子中有两个羧基和一个氨基，在中性和偏酸性条件下，能与碱金属结合成盐类。 H+ 7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA) 7-Amino-Cephalosporanic Acid

3. 提取 头C发酵液→吸附法→离子交换法→沉淀法 4. 半合成头孢菌素 在7-ACA的3位和7位进行化学改造，制得一系列衍生物，其特点： ①抗菌谱广，对多数阴性菌有效 ②对β-内酰胺酶比半合成青霉素稳定 ③过敏反应小于青霉素 ④毒性很低

头孢氨苄（第一代头孢，7位改造） 头孢拉啶（第一代头孢，7位改造）

头孢吡肟 头孢吡肟 (第四代头孢， 3位和7位同时改造）

5、头孢类抗生素的分类 按化学结构分： 头孢烯类、头霉烯类、氧头孢烯、碳头孢烯 按给药途径分： 口服头孢、注射头孢 按抗菌谱分： 广谱头孢、中谱头孢 习惯上还是较多地按照抗菌特点将头孢分为一至 四代。即通常所说的一代、二代、三代和四代头孢

根据开发的年代 第一代 60-70年代初 ，对G+菌有效，部分G-菌有效 第二代 70中-80年代初 ，抗G-菌>第一代 第三代 80-90年代中 ，具有第一代、第二代抗菌谱，对铜绿假单胞菌有较强的作用 第四代 90年代中 ，抗G+菌作用更强，抗菌谱更广

对G+菌作用：第一代>第二代>第三代 第一代、第二代均对绿脓杆菌无效。 第三代中头孢他定是目前临床用于铜绿假单胞菌最强的抗生素。 第四代对 G+菌、G-菌均有强效，具有3个特点：透过外膜速度快；对β-内酰胺酶更加稳定；对PBPS有高度亲和力。 肾毒性：第四代<第三代<第二代<第一代

半合成头孢菌素的主要品种 Cef-, ceph-

目前上市品种已达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上 我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50% 头孢菌素在抗生素滥用中占有主导地位

6、头孢菌素不良反应 过敏反应：似青霉素，偶见过敏性休克，与青霉素有交叉过敏； 肾毒性：第一代最重，忌与氨基苷类合用； 低凝血酶原血症或血小板减少→严重出血：用维生素K和新鲜血浆治疗； 二重感染：二、三代药偶致肠球菌、绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象； 中枢神经系统反应：大剂量；

头孢菌素类不良反应 双硫仑（disulfiram,双硫醒，戒酒硫）样反应：头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等有与戒酒硫相似的化学结构（其含甲硫四唑侧链，与双硫仑结构相似），对乙醇耐受力下降；抑制乙醛脱氢酶，使血中乙醛积聚，产生醉酒样症状如恶心、呕吐等，发生于用药72h后；服药期间和停药3天内应忌酒。

头孢菌素的皮试问题 国药典委员会主编的2005年版《临床用药须知》和2004年卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合发布的《抗菌药物临床应用指导原则》两个重要文件中，明确指出应用头孢菌素类抗生素无需皮试，但要求在“用本品前，须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史”。

头孢菌素的皮试问题 青霉素的过敏反应较多且后果较严重，而头孢菌素类过敏反应很少，后果较轻； 参与青霉素抗原-抗体反应的主要半抗原决定簇与次要决定簇早已明确，而头孢菌素类则并不明确，皮试预测价值也未肯定； 青霉素皮试简单可行，而头孢菌素皮试方法尚未定型。

头孢菌素的交叉过敏反应 有青霉素过敏史者的头孢菌素过敏危险升高，头孢菌素类之间的交叉过敏发生率很低； 有青霉素过敏史者与各类头孢菌素类交叉反应发生率是不一样的。 有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反应显著增多主要源于侧链相似的第1代头孢菌素,而第2、3代头孢菌素却并未增加。

近年来世界上头孢菌素类抗生素的发展已十分成熟，从终止的数量及在临床的数量看，头孢新品开发已经到了一个瓶颈，虽然因为耐药问题，开发新的耐药广谱类抗生素的工作不会停止，但是已经发展到第四代头孢类抗生素的开发的后劲已经不如以前。加上头孢菌素类抗生素的品种数量很多，新品开发的发展势头已经趋缓。

三、碳青酶烯 20世纪中后期，碳青霉烯类亚胺培南 的问世，成为非典型β-内酰胺类抗生 素发展史上又一座新的丰碑 经过30年的发展历程，已发展到亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、法罗培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南、利替培南、伊米培南、硫培南和氨曲南等10多个品种。 碳青霉烯类是最新的一类抗生素品种，也是抗菌谱最广的一类非典型β-内酰胺类抗生素。 具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，在控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染的临床治疗中发挥了极其重要的作用。

Thienamycin硫霉素 (1976) (Streptomyces cattleya链霉菌　)

硫霉素的化学结构，游离氨基使其具有相当大的化学不稳定性

亚胺硫霉素／亚胺培南（imipenem，IPM） 是第一个获准用于临床的碳青霉烯类抗生素，能与细菌的多种青霉素结合蛋白 硫霉素的亚胺衍生物，稳定性及活力均优于母体化合物

§2 氨基糖苷类抗生素 一、链霉素结构及其理化性质(streptomycin) N-甲基-L-葡萄糖胺 链霉胍 L-链霉糖

有三个碱性基团：两个强碱性胍基，一个弱碱性甲氨基 链霉素属强碱性抗生素，易溶于水，难溶于有机溶剂，能和各种酸形成盐 pH↓可解离成一价、二价、三价阳离子 二、链霉素提取 可采用离子交换法

按照开发先后分类： 第一代：链霉素、庆大霉素、卡那霉素 第二代：阿米卡星（丁胺卡那霉素）、妥布霉素、大观霉素 第三代：奈替米星、依替米星、异帕米星

三、半合成氨基糖苷类抗生素 方向： 1、除去易受钝化酶攻击的功能基：羟基、氨基 2、抑制钝化酶 改造方法： 1、脱氧化：3’-脱氧卡那霉素（托普霉素）、3’,4’-双脱氧卡那霉素B（地贝卡星） 2、N-酰基化：丁胺卡那霉素（阿米卡星）、异帕米星 3、N-烷基化：乙基西梭霉素、依替米星 4、以上两种或两种以上化学修饰：阿贝卡星（脱氧化＋ N-酰基化）、5-脱氧-6’-N-甲基丁胺双脱氧卡那霉素B（脱氧化＋ N-酰基化＋ N-烷基化）

3’,4’-双脱氧卡那霉素B（地贝卡星）

N-酰基化： 异帕米星

N-烷基化：依替米星

§4 四环类抗生素 一、结构 R1 R2 H H 四环素 H OH 土霉素（氧四环素） Cl H 金霉素（氯四环素）

四环素为两性化合物，等电点时，溶解度最小。 二、提取 发酵液→酸化过滤→脱色 结晶液→分离、洗涤、干燥→成品 pH控制： Na2SO3:抗氧化、脱色、还原剂 Na2SO3 H2SO3+Na+ H2O+SO2↑（漂白、脱色） NH4OH: NaOH>碱性>Na2SO3 15%NH4OH(2%Na2SO3) pH4.5-4.6 H+ H+

三、半合成 强力霉素（6-脱氧土霉素），抗菌作用》四环素10倍 二甲胺四环素、长效美他环素、多西环素、米诺环素、罗利环素等 强力霉素

§4 大环内酯类抗生素 亲脂碱性抗生素，化学结构都有一个大内酯环，这个 内酯环通常为12～20元环

易溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯等溶剂，极微溶于水 二、提取 溶剂萃取法

三、半合成大环内酯类

新大环内酯类抗生素的研发历程： 第一代：以红霉素为代表 第二代：以罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素为代表 第三代：以泰利霉素（HMR3647）、RU-004为代表的酮基大环内酯和以L-701103为代表的氮杂大环内酯以及以TEA-0769为代表的酰基大环内酯