第二章 药物对机体的作用－药效学 药物 机体

药物效应动力学即药效学 pharmacodynamics， 主要研究药物对机体的作用、作用机制、作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等。

第一节 药物的基本作用 一、药物的作用性质及方式 NE 药物作用:是指药物与机体组织间的原发作用，是动因。 药物效应：是药物原发作用所引起的机体机能或形态的变化，指药物作用的结果。 -R 血管收缩、心率加快、血压升高 如阿托品对眼的作用是阻断虹膜环状肌上的M 受体，而其效应则是环状肌松弛及瞳孔扩大。 3

（一）药物的作用方式 1.按药物作用部位分 局部作用（local action） 药物无需吸收而在用药部位发挥的直接作用。如口服硫酸镁在肠道不易吸收而产生导泻作用。 全身作用（absorptive action） 也称吸收作用（general action）或系统作用（systemicaction），是指药物被吸收入血后分布到机体各部位而产生的作用，如口服地高辛，吸收后产生的强心作用。

2.按用药目的分： 对因治疗（etiological treatment） 用药目的在于消除原发致病因素，也称治本。如青霉素用于脑膜炎，目的在于杀灭脑膜炎双球菌。 对症治疗（symptomatic treatment） 用药目的在于消除或减轻疾病症状，也称治标。如吗啡用于严重剧痛，阿司匹林用于发热，这种治疗不能消除病因，仅能减轻或消除患者的痛苦，在某些情况下也是必不可少的。

3.从药物作用先后顺序分: 原发作用（primary action） 又称直接作用（direct action），是指药物对机体首先产生的作用，如口服地高辛被吸收后，首先作用于心脏，使心肌收缩力增强。 继发作用（secondary action） 又称间接作用（indirect action），是指由药物的原发作用引起的进一步作用，如地高辛的增强心肌收缩力作用可使心输出量增加、肾血流量增加，进而产生利尿作用。

（二）药物作用的性质 根据药物作用机制，可将药物的基本做作用归纳为三个方面： 调节 抗病原体及抗肿瘤 补充不足

（1）调节功能：调整机体原有生理生化功能水平。兴奋（亢进）/抑制(麻痹) （咖啡因、安定等） ∵很多疾病可使机体某些功能过度增强或减弱，故通过调整机体功能可达到治病目的。

（2）抗病原体及抗肿瘤 即杀灭或抑制病原体，使病原体（包括细菌、病毒、寄生虫等）引起的感染性疾病得到控制，以及抑制肿瘤细胞繁殖或破坏肿瘤细胞达到治疗癌症的目的。 如青霉素、氟尿嘧啶等

（3）补充不足又称补充治疗（supplement therapy），如胰岛素治疗胰岛素分泌不足而产生的糖尿病，硫酸亚铁治疗缺铁性贫血等。机体某些物质（如激素、维生素、元素、蛋白质等）不足，可引起多种疾病。及时补充相应的物质（药物），能达到防治疾病的效果。

二、药物作用的“四性” 1. 药物作用的特异性（specificity） 多数药物通过化学反应而产生药理效应。这种化学反应所具有的专一性，使药物的作用具有特异性，如异丙肾上腺素特异地与β 受体结合，而对其他受体影响不大。专一性主要取决于药物的化学结构。

2. 药物作用的选择性（selectivity） 多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用的特性，称为药物作用的选择性。 如碘具有较高的选择性，主要作用于甲状腺，对其他器官或组织影响很小。 选择性是相对的，只是程度的不同。可以说，临床应用的所有药物，几乎没有一个能产生绝对的选择作用。

选择性高的药物，使用时针对性强；选择性低的药物，作用广泛，应用时针对性不强，副作用常较多。如阿托品对心脏、血管、胃肠道平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响，作用较广泛。临床用药应尽可能用选择性高的药物。但也有例外，如致病菌感染患者当病原体诊断未明，或存在多种致病菌混合感染时，有必要选择广谱抗菌药。 高好？低好？ 选择性是相对的，与剂量有关。 选择性是药物分类的依据。

产生原因： （1）药物的化学结构、机体（包括病原体）组织结构的差异； （2）机体生化功能及药物在体内分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘； （3）组织器官对药物的敏感性。

不符合药物治疗目，并给病人带来不适和痛苦的作用。 3.两重性（dualism） 对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗 治疗作用 符合用药目的作用。 药物作用 的两重性 不良反应 不符合药物治疗目，并给病人带来不适和痛苦的作用。 副反应 毒性反应 后遗效应 变态反应 药物对机体能产生预防和治疗作用，同时也会出现不良反应，称为药物作用的两重性

广大群体中，同一药物要达到相同效应，各个个体所需剂量是不同的，药理效应的这种特性称差异性或个体差异。 4.差异性（variability）： 广大群体中，同一药物要达到相同效应，各个个体所需剂量是不同的，药理效应的这种特性称差异性或个体差异。 剂量“个体化” 高敏性 耐受性（先天、后天）

硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)是灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶，其活性表现出遗传多态性，给予TPMT遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-MP，会出现严重、甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10～I5倍的6-MP可成功治疗这些患者。

三 药物的不良反应 药物在正常剂量下，由于药物或药物间相互作用发生意外的与防治目的完全无关的不利或有害反应，从而导致机体在机能上或结构上的改变，这一现象称为药物不良反应（ Adverse drug reaction ADR）。 包括副作用、毒性反应、 变态反应、特异质反应、依赖性、继发反应、后遗效应、三致（致畸、致癌、致突变）。

按照Raulins分型法将ADR分成： A型与B型。 特点： 任何人均可发生 能够预测（借助TDM）通常与剂量有关 发生率高但死亡率低（约占ADR75％） 随着药物减量或停用常可恢复正常。

B型不良反应（质变型异常） ：由于药物的异常性或病人的异常性引起，与正常药理学作用无关。 特点： 仅在少数人中发生的变态反应或特异质反应 难以预测 发生率低但死亡率高（发生率低于5％）

原因 1、药物的异常性：药物有效成分的分解，如过期变质的四环素（差向去水四环素）药效下降，毒力却增加70～250倍致Fanconis综合征（恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒）；化学合成中产生的杂质，如青霉素在制作过程中的杂质没有从发酵液中去除，其作为半抗原与体内的蛋白质结合成全抗原，可致青霉素过敏性休克。

2、病人的异常性：主要与患者特异性遗传素质有关的过敏反应致癌、致畸等。通常表现为对药物反应发生“质”的改变。可能是：遗传药理学变异引起，或获得性药物变态反应。例如，异烟肼引起的多发性神经炎，该药主要经乙酰化反应代谢，在慢乙酰化者中，肝N-乙酰基转移酶（NAT2)活性低导致异烟肼神经毒性作用。

历史上严重药物不良反应事件： 1877年—氯仿麻醉意外致死 1935年——减肥药二硝基酚(离子载体) 1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100 多人死亡 1959年—反应停事件 1960年—氯碘喹（抗阿米巴药物）所致的亚急性脊髓视N炎 我国于1989年成立国家药品不良反应监测中心， 制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。

1.副作用（副反应）（side reaction） ： 药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。 ①药物固有的（选择性低造成），可以预料，不可避免。 ②可恢复的功能性变化，带来轻微的不舒适或痛苦。 ③随着治疗目的的不同，是可以转换的。

指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。 2.毒性反应（toxic reaction） 指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损害性反应。 急性毒性（用量过大，多损害循环、呼吸及神经系统功能）。 慢性毒性（使用过久，多损害肝、肾、骨 髓、内分泌等功能）。 特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。 所以，试图增加剂量或延长疗程，以达到治疗目的是有限度的，过量用药十分危险。

3. 变态反应（allergic reaction） （过敏反应） 指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应，无法预知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。四种类型，即过敏反应、溶细胞反应、免疫复合物反应及迟发型变态反应。临床表现有药热、皮疹、哮喘、溶血性贫血、类风湿性关节炎等，严重时还可引起休克。 产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。

长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月 4. 后遗效应（After effect）： 停药后，血浓度已降至阈浓度以下时而残 留药理效应。 苯巴比妥催眠  次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月 27

5 继发反应（secondary reaction） ： 由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症：长期服用广谱抗生素后，使肠道菌群的共生平衡状态遭到破坏，不敏感的细菌趁机大量繁殖，导致的葡萄球菌性肠炎或白色念珠菌病等。

6. 特异质反应（idiocrasy） ： 指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应。反应程度与剂量成正比。 如G-6-PD缺乏，在使用骨骼肌松弛药时可产生呼吸肌麻痹、严重窒息的特异质反应。

7、致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突变作用（mutagenesis） 有些药物能影响胚胎正常发育而引起畸胎。 目前认为在怀孕的最初3 个月内，胚胎发育分化很快，最容易受到药物的影响，故在怀孕的前3 个月内，以尽量不用药为宜。某些药物可能还有致癌作用、致突变作用，应予警惕。致畸、致癌、致突变通常称为“三致作用”。

60年代，沙立度胺（thalidomide、反应停）曾广泛用于早孕反应，几年后引起了1万多名胎儿四肢短小的“海豹肢畸形” ，造成了震惊世界的“反应停事件”。

8、药物依赖性（drug dependence） ： 包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。 生理依赖性：指反复使用药物使中枢神经系统发生了某种生化或生理变化，以致需要药物持续存在于体内，一旦停药，即会出现戒断综合征的症状，轻者全身不适，重者出现抽搐，可危及生命。 特点：严重戒断症状(生理功能紊乱)。

精神依赖性：是指用某些药物后产生快乐满足的感觉，并在精神上形成周期性不间断使用的欲望。 特点：停药后无明显的戒断症状，可出现身体多出不舒服的感觉，但可以自制。

按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类： 麻醉药品：如吗啡、大麻等 可产生生理依赖性。 精神药品：如镇静催眠药、 致幻药等 其他：烟草、酒精等可产生心理依赖性。

“是药三分毒，滥用害更多”。 笼统认为中药安全无毒，是缺乏科学依据的，应该要引起人们的高度重视！ 中国古代医家早已发现中药的 毒副作用 故有小毒、有毒、大毒、极毒分 还有“以毒攻毒”的治疗方法

如近年国内、外研究证实马兜铃酸具有肾毒性，还有致癌的报道。 “国家药品不良反应监测中心” 已建议：患者必须在医师的指导下服用含马兜铃酸的中药材或中成药，严格控制剂量和疗程，并注意肾小管及肾小球功能监测。

含马兜铃酸的中药有关木通、马兜铃、青木香、广防已、朱砂莲、天仙藤等。其中关木通已被国家食品药品监督管理局取消药用标准。

第二节受体理论与信号转导 药物作用机制(mechanism of action)：研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用。 回答药物是在何处？如何产生效应？ 研究药物的作用机制意义： 1.提高疗效 2.防止不良反应 3.开发新药 药物的作用机制可分为： 1.受体机制 2.非受体机制 涉及：改变理化条件、影响细胞物 质代谢、生理物质转运、递质释放、 激素分泌、改变酶的活性、影响细 胞膜离子通透、影响核酸代谢、影 响免疫功能、作用于受体。

（一）受体的概念及特性 1．受体(receptor)是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质能识别周围环境中某种或某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。 2．配体(ligand) 是指能与受体匹配结合的内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异的药物。也称第一信使。 3．受点(receptor-site)是指受体上的某个部位，其构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称受点。

药物 Receptor 信息放大系统 生理、药理学反应 受体的特性 (1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ） 内源性配体 信息放大系统 生理、药理学反应 Receptor 药物 binding site 灵敏性（Sensitivity）：很微量的药物即能引起明 显的生理效应。 特异性（Specificity）：准确识别并与其相应的配 体结合产生特定的生理效 应。 饱和性 (Saturable): R数量有限，分布特定，药物 达到一定量后，再增加剂 量，效应再不增加。 可逆性 (Reversible)：R-药物复合物解离，药物恢 复原型，R恢复原有状态。 多样性(multiple-variation) ：同一受体可广泛分 布到不同的细胞而产生不 同效应。

（二） 受体的由来 1878年，Langley:阿托品阻滞毛果芸香碱促进猫唾液分泌的作用——存在能与药物结合的物质，首先提出受体的假设。 1909年Ehrlich证实受体的存在，能与药物结合，并用锁与钥匙的假设来解释药物作用。 ◆此后，众多学者相继提出了药物与受体相互作用的 多种学说--占领学说、速率学说、二态模型学说等。 ◆近20年来,受体被分离纯化与克隆，大量受体结构 被阐明，且受体研究已成为药理学和分子生物学中最有 成就的领域之一。

（三） 受体的类型 目前已确定的受体有30余种，根据其在细胞中存 在的位置可分为三类： 1.细胞膜受体:如胆碱受体、肾上腺素受体、多 巴胺受体、阿片受体、组胺受体及胰岛素受体等。 2.细胞浆受体:如肾上腺皮质激素受体、性激素 受体等。 3.细胞核受体:如甲状腺素受体。

根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类： 1）配体门控离子通道型受体 2）G蛋白耦联受体 3）具有酪氨酸激酶活性受体 4）DNA转录调节型受体：细胞内受体（甾体激素、甲状腺激素、维生素D、维生素A） 5）细胞因子受体 6）其他酶类受体

（四）受体特点 1、特异性（specificity）：受体能准确识别并与 其相适应的药物结合，从而产生特定的生理效应。钥与 匙，配体与受体。 2、敏感性（sensitivity）：1nmol-1pmol/L浓度 的配体即可引起受体的效应 。 3、饱和性 (saturable)： 能与药物结合并引起效 应的受体数量是有限的。 4、可逆性 (reversible)： 配体与受体结合后，可 解离、可置换。

（五）受体特异性的相对性 同一受体可分布在不同组织器官，兴奋时可产生不同的效应；受体存在不同的亚型；一种药物可以和几种不同亚型的受体或几种不同的受体结合引起效应。

口干 唾液分泌 例 扩瞳 抑制瞳孔括约肌 阿托品 (Atropine) 心率 解除迷走神经对心脏的抑制 解痉 内脏平滑肌松弛

2.内在活性（intrinsic activity ，效应力efficacy） （六）受体与药物的结合 药物与受体结合后要引起生理效应，必须具备两个条件： 1.亲和力（affinity） 是指药物与受体结合的能力。 作用性质相同的药物，亲和力大者作用强，故亲和力是作用强度的决定因素。 2.内在活性（intrinsic activity ，效应力efficacy） 是药物本身内在固有的药理活性，是指药物与受体结合后可引起受体激动产生效应的能力。 内在活性可决定药物效应力大小或作用性质。

应，剩余未被结合的受体称为贮备受体（spare receptor）。 但贮备受体，若被激动药占领，也同样可产生同 样的药理效应。 （七）受体贮备： 激动药只需与一部分受体结合就能产生最大效 应，剩余未被结合的受体称为贮备受体（spare receptor）。 但贮备受体，若被激动药占领，也同样可产生同 样的药理效应。

（八）受体的调节 指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。是维持机体内环境稳定的重要因素。有脱敏和增敏两种类型。 受体脱敏（受体的下调 ）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如哮喘病人用Adr，产生耐受性。 受体增敏(受体的上调 ):指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用β-R拮抗药普萘洛尔，诱发高血压。

同种调节和异种调节 配体作用于特异性受体，使其自身的受体数量 和亲和力发生变化，称同种调节。 若配体作用于特异性受体，对另一种配体的受 体产生调节，称异种调节。

（九）药物-受体作用学说： 1.占领学说(occupation theory) ◆Clark和 Gaddum（1933年）首先提出： ◎药物只有占领受体，才能产生效应。 ◎效应的强度与被占领的受体数量成正比，全部受体 被占领时，出现最大效应。 ◆Ariens提出修正（ 1954年）： ◎药物激动受体产生效应，不仅需要亲和力（与受体结 合的能力）而且还需要有内在活性（用α表示）。

Clark受体结合量与效应的关系

◆Stephenson 提出进一步修正（ 1956年）： ◎药物只需占领小部分受体，即可产生最大效应,未经占领的受体称为储备受体。 ◎激动药须占领一定阈值的受体，才开始出现效应，阈值以下被占领的受体称为沉默受体。

2.速率学说（rate theory) Paton于1961年提出： ◎药物效应的产生是药物分子和受点碰撞的结果，而与占领受体的数量无关。 　　 ◎药物与受体： 1.结合、解离均快者为激动剂； 2.结合快，解离慢者为部分激动剂； 3.结合快，解离很慢者（由于占领了受体，阻断了激动药的作用），为拮抗剂。　

　3. 二态学说(two mode theory)，又称变构学说： 2.拮抗剂：对R＊和R的亲和力相等，且能牢固结合，不 能激活受体引起作用，但能减弱或阻断激动药的作用。 3.部分激动剂：与R＊与R均有不同程度的亲和力，但R＊ ＞R，故可引起弱的作用，也可阻断激动药的部分作用。

（十）受体的类型：根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列4-6类： 58

当受体被激活后，又怎么将信息传达给整个细胞的呢？ （十一）细胞内信号转导： 当受体被激活后，又怎么将信息传达给整个细胞的呢？ 目前认为，细胞内信号传导需要信使物质参与（第二信使second messenger、第三信使）。 细胞内的信使(messenger) 可进一步将信息增强、放大、分化、整合→产生生理和药理效应。

已知的第二信使 G-蛋白, cAMP, cGMP, 肌醇磷脂 Ca 2+ 二酰甘油 肌醇磷酯

现在甚至认为还有第三信使（如生长因子、转化因子等）参与信息增强、放大、分化、整合。 所以，细胞内信息的传递，应该是一个相当复杂的过程，但目前还不十分清楚。已成为当前和相当一段时期内生命科学研究的热点之一。

二、药物作用的非受体机制： 还有不少药物并不与受体作用，也能引起细胞功能的变化。 非受体结合的药物作用机制主要有如下7种：

1.影响酶的功能 酶（enzymes）是由机体细胞产生的具有催化作用的特殊蛋白质。 有些药物就是以酶为作用靶点，激活、抑制、复活、诱导其活性，而发挥作用。 有些药物本身就是酶。

2.影响离子通道 有些药物是通过→影响离子通道的开放、 关闭→影响细胞内外离子转运→改变细胞功（如引起神经兴奋、心血管收缩或腺体分泌等）。 3.影响转运 许多生理物质如神经递质、激素、代谢物、内在活性物质及无机离子等经常在体内转运，干扰这一环节可以产生明显的药理效应。

4.影响核酸代谢 核酸，包括DNA（遗传密码贮存和携带者）和RNA（参与遗传信息表达），都对于生命的存在和活动至关重要。 许多药物直接影响核酸代谢，而发挥药理效应。如磺胺类药物、抗TB药利福平、抗癌药氟尿嘧啶（5-FU），都是抑制细菌和肿瘤细胞的核酸代谢。

5.影响免疫 免疫反应是机体消除入侵微生物和肿瘤细胞改变的重要机制。有些药物本身就是抗原（如卡介苗）或抗体（如丙种球蛋白），可直接参与免疫。 免疫增强剂:有些药物可间接刺激免疫功能，使之增强，如干扰素、左旋咪唑等。 免疫抑制剂:有些药物可以抑制免疫功能，如肾上腺皮质激素类药物、环孢素可用于抑制器官移植后的排异反应等。

6.理化反应： 7.导入基因 有些药物通过简单的理化作用，从而产生药理作用。 如：消毒防腐药使微生物的蛋白质变性 抗酸药中和胃酸 脱水药改变渗透压 局麻药和抗心律失常药稳定细胞膜 7.导入基因 指通过基因转移方式将正常基因或其他有功能的基因导入体内，并使之表达以获得疗效。

第三节 药效学的概述 一、药物作用机制 1、非特异性药物作用：主要与药物的理化性质有关，通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用 A改变渗透压，如甘露醇脱水、硫酸镁导泻等 B改变pH,如抗酸药治疗溃疡病 C脂溶性，如乙醚麻醉 D络合作用，如二巯基丁二酸纳解读重金属中毒 E补充机体所缺乏的物质，如维生素、微量元素或其他营养物质 2、特异性药物作用：特异性药物作用 结构特异性药物通过与机体生物大分子（如酶与受体）功能基团结合而发挥作用，大多数药物属于此类。

二、作用于受体的药物 （一）激动剂和部分激动剂 与受体结合的药物，根据其内在活性的情况， 可分成三种类型： ⑴激动剂（agonist）：也称完全激动药，或称兴 奋药，指既具有较强的亲和力，又有较强的内在活性的药物。 （内在活性）= 1 ⑵拮抗剂（antagonist，阻滞药，blockers） 是指具有较强的亲和力，但无内在活性的药物。  = 0

①竞争性拮抗剂 (competitive antagonist) 特点： 与激动剂竞争同一受体（可逆性合）,并拮抗激动药的作用，且其拮抗作用可随增大激动药的浓度而逆转。 有拮抗剂存在时,激动剂量效曲线平行右移(见下图)。 再增加激动剂剂量,量效曲线也能达到单独使用激动剂时的最大效应。 70

激动剂 剂量比 效应（%） 激动剂+拮抗剂 对数浓度（激动剂 ）

Agonist alone Agonist + antagonist Increased agonist .仅激动剂 .激动剂 拮抗剂 再增加激动剂

特点：能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。 ②非竞争性拮抗剂(noncompetitive antagonist) 特点：能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合，并拮抗激动药的作用。 在此类拮抗剂作用下，激动剂的亲和力和内在 活性均降低，量效曲线右移下移(见下图)。 再增加激动剂剂量,量效曲线也不能达到单独使用激动剂时的最大效应。

＋竞争性拮抗剂 激动剂 最大效应（%） ＋非竞争性拮抗剂 药物的对数浓度

⑶部分激动剂(partial agonist) ：具有激动药和拮抗药双重特性。这类药物亲和力较强，但内在活性弱，其单独应用时产生较弱的激动效应。 0 <  < 1 75

竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药 与受体结合 可逆 牢固结合 激动药与受体亲和力 降低 降低 激动药内在活性 不变 降低 激动药量效曲线 平行右移 非平行右移 激动药最大效应 不变 降低 竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药的特点 完全激动药 部分激动药 拮抗药 与受体亲和力 强 强 强 激动受体 产生作用 单用产生较弱作用 与激动药合用可拮 抗激动药部分效应 拮抗激动药效应 作用结果 内在活性 100％ 0% <  < 100% 0％

三、药物的构效关系 药物的作用特点取决于药物小分子与生物大分子之间的生化反应的专一性，而后者取决于药物的化学结构，药物的结构与药理活性或毒性之间的这种关系称为构效关系。 化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。 药物结构的改变，包括其基本骨架、侧链长短、立体异构（手性药物）、几何异构（顺式或反式）的改变均可影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程，影响药效乃至毒性。

（1）结构相似的化合物，能与同一酶或受体结合，产生相似或相反的作用。一般来说，随着取代基团逐渐增大，内在活性减弱，乃至变成部分激动剂或拮抗剂。如儿茶酚胺类及其衍生物。

（2）立体构象相似的药物其作用可能相似，如乙烯雌酚（左）的化学结构比较简单，但其立体构想与雌二醇（右）相似，因此也具有与雌激素同样的作用。

(3）药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用既可表现有（作用强度）的差异，也可发生质（作用性质）的变化。 1）一种对映体有活性，而另一种无显著的药理作用，如L-氯霉素具有广谱抗菌作用，而D-氯霉素则完全没有； 2）两个对映体具有完全不同的生理活性，如L-四米唑是驱虫药，D-型却是抗抑郁药；L-甲状腺素钠为甲状腺激素，而D-甲状腺素钠为一种降血脂药。

3）一个有活性而另一个可发生拮抗作用，如L-依托唑林为利尿药，而D-依托唑林却有抑制利尿作用；L-黄皮酰胺有明显的促智作用，能增加基础突触传递并增强由高频电刺激诱发的LTP幅值，而右旋体无促智作用，且抑制LTP。

4）两个对映体中一个有活性，另一方不仅没有活性，反而有毒副作用。最出名的例子当属“反应停事件”。20世纪60年代，反应停（沙利度胺）当时以消旋体用作缓解妊娠反应药物，但后来在欧洲发现曾服用此药的孕妇产下四肢呈海豚状的畸形儿，一下造出一万两千多个畸形儿，成为震惊国际医药界的悲惨事件。后来研究表明，该药的两个对映体中只有R型对映体具有镇静作用,S型对映体则是一种强致畸剂。

四、量效关系 在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度成正比，也与药物效应成正比，这种关系称为剂量-效应关系（dose-effect relationship），简称量效关系。

（一）药物剂量 一般是指每日的用量，可根据需要分次使用。用药的剂量太小往往无效，剂量太大又会出现中毒症状。 1．无效量（no-effect dose） 不出现效应的剂量。 2．最小有效量（minimal effective dose，阈剂量，threshold dose） 刚引起药理效应的剂量。 3．最大有效量（maximal effective dose） 药物产生最大效应所需使用的剂量。若再增加剂量药物效应并不能进一步增加，反而会出现毒性反应。

4．极量（maximum dose） 国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。用药时，一般不得超过极量，否则对可能发生的医疗事故，医护人员应负法律责任。极量有一次极量、一日极量、疗程总极量以及单位时间内用药极量之分，应予区别 5．治疗量（therapeutic dose，常用量） 介于阈剂量与极量之间，临床使用时对大多数患者有效，而又不会出现中毒的剂量。 6．最小中毒量（minimum toxic dose） 刚引起中毒的剂量。 7．致死量（lethal dose） 导致死亡的剂量。

五、量反应与质反应 以效应强度为纵坐标，药物剂量或血药浓度为横坐标作图即为量-效曲线（dose-effectcurve）。药理效应按性质可分为量反应和质反应两种情况。 量反应（quantitative response）是指药物效应的强弱呈连续变化，并可用具体数量表示。 如血压、心率、血脂浓度、平滑肌收缩或松弛强度等； 质反应（quatitative response）也称全或无反应（all or none response），是指药物效应不呈量的连续变化，而只能用阳性或阴性数目表示者。 如死亡、惊厥、麻醉等出现或不出现。

对称的S型曲线 效应（％） 直方双曲线 剂量（浓度） （算术） 剂量（浓度） （对数）

量效曲线包含如下几个特征性变量 （1）强度（potency）：又称效价强度，是指药物产生一定效应所需的剂量或浓度。其 数值越小则强度越大。 （2）效能（efficacy）：是指药物可产生的最大效应。药物已达最大效应量时，若再增加剂量，效应不再增加。 （3）量效变化速度：量效变化速度以曲线的坡度（即斜率）表示。如曲线越陡，变化越快，治疗量与中毒量间的范围越小。 （4）半数效应浓度或剂量（median effective concentration or dose，ED50）：由于对数量-效曲线为一条“S”形曲线，在50%效应处斜率最大，故常用半数效应浓度或剂量反映药物的作用强度，其结果比较精确。

强度和效能的概念有明显区别，如图2-2 所示，环戊氯噻嗪、氢氯噻嗪和呋塞米都是利尿剂，从强度来看，这三种药物的等效剂量分别为0 强度和效能的概念有明显区别，如图2-2 所示，环戊氯噻嗪、氢氯噻嗪和呋塞米都是利尿剂，从强度来看，这三种药物的等效剂量分别为0.6 mg、30 mg 及90 mg，前两种药物的强度大于后者；从效能来看，前两种药物的最大效应明显小于后者。由此可见，药物的强度和效能不一定一致。 在临床应用时，需对同类药中各药的效价和效能进行综合考虑和比较。强度高的药物用量小，而效能高的药物效应强，各有特点。一般说来，药物的效能更为重要，因为效能高的药物会比效能低的药物取得更好的治疗效果。

（二）质反应 质反应曲线是以对数剂量为横坐标，反应率为纵坐标，得到的是一条对称的S形曲线。 治疗作用--半数有效量（ED50） 量效曲线上，药物的50%效应可以是： 治疗作用--半数有效量（ED50） 毒性反应--半数中毒量（TD50） 致死反应--半数致死量（LD50）

药物安全性的估计： 在动物实验中，以下式表示: TI = LD50／ED50 其值愈大，表示药物愈安全 1.治疗指数（Therapeutic index, TI） 在动物实验中，以下式表示: TI = LD50／ED50 其值愈大，表示药物愈安全

但治疗指数还不够完善，因而引出后面的3个概念，共同评价药物的安全性。

×100% 2.安全指数 （safety index） LD1 = ED99 3.安全界限 （safety margin）

指药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离， 即ED95-LD5的范围。 4.安全范围（margin of safety） 指药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离， 即ED95-LD5的范围。 距离愈大愈安全。 在选药时，可将TI（治疗指数）和安全范围一并考虑。

第四节 影响药物效应的因素 机体方面的因素 A、年龄：小儿对药物较敏感；发育阶段，易受药物影响；小儿的药物代谢清除率较高；老年的器官功能降低，对药物敏感性增高。 B、性别：药物反应和药物代谢酶活性有性别差异。酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应）；女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的心脏毒性更敏感；激素作用： 雌、孕激素抑制药物代谢，女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的2倍。

C、功能状态 解热镇痛药只对发热患者有退热作用，对正常体温无影响。 D、病理情况：肝脏/肾脏/心功能不全；胃肠道疾病；营养不良 其他病理状态：电解质紊乱：心肌Ca2+减少时，强心苷类药物作用降低；过多时，易致心脏毒性；缺K+时，易致心律失常。酸碱平衡失调会影响药物在体内的分布。

E、心理因素-安慰剂效应：源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响；有效达30%以上，疼痛、咳嗽、焦虑、紧张、感冒等。心绞痛和心衰的控制有效；不良反应30%，嗜睡、头晕、乏力、注意力分散、恶心、口干，腹痛、腹泻、白细胞-等。

机体对药物反应的变化(如下) ： 1、个体差异：药物反应因人而异的现象； 2、高敏性：等量药物引起和一般病人性质相似而强度更大的药理效应或毒性； 3、耐受性：连续用药后机体对药物敏感性降低； 4、耐药性：病原体及肿瘤细胞对化学治疗药物敏感性降低； 5、依赖性：主观需要连续用药（包括习惯性及成瘾性）；

遗传因素 1、药物吸收和分布异常：吸收障碍（胃肠内缺乏内因子，影响B12的吸收，导致少年型恶性贫血症）、分布异常（组织中运铁蛋白过饱和，导致色素沉淀，称原发性血色素沉着病） 2、代谢过程异常:乙酰基转移酶代谢血多药物，人类分为快代谢型和慢代谢型。 3、遗传性高铁血红蛋白血症：患者缺乏高铁血红蛋白还原酶，不能使高铁血红蛋白还原成血红蛋白而出现紫绀。 4、药物引起溶血性贫血：先天性红细胞缺乏G-6-PD，引起还有性谷胱甘肽减少，从而对治疗量的乙酰水杨酸、磺酸类药、维生素K、蚕豆等可能引起溶血。

“药物基因组学” 1．药物代谢酶 药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性，在代谢其作用底物药物时，引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。

异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4′-羟异喹胍经尿排泄。异喹胍的氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)。例如，白种人PM发生率为5％～10％，而中国人仅为1％左右。相反，中国人却存在着约36％酶活性下降的中速代谢者(IM)，其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10等位基因，频率在中国人中间高达58％。

卡维洛尔是临床常用的α、β受体阻滞剂。研究发现，R-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为38. 9±8 卡维洛尔是临床常用的α、β受体阻滞剂。研究发现，R-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的清除率为38.9±8.6 L/hr，而异喹胍强代谢者中R-卡维洛尔的清除率为119.2±26.9 L/hr。S-卡维洛尔在异喹胍弱代谢者中的AUC为104.04±19.95 ng·hr /mL，而异喹胍强代谢者中S-卡维洛尔的AUC为72.7±11.4 ng·hr /mL。这一结果表明，CYP2D6的基因型显著影响着卡维洛尔的代谢。

2．药物转运蛋白 多药耐药基因MDRI编码的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。肿瘤细胞内P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。已证明，MDRIC3435T多态性与P-糖蛋白的表达相关，3435CC基因型表达水平较高，在P-糖蛋白的抑制剂双嘧达谟存在的情况下，地高辛吸收的AUC显著低于3435TT基因型个体。双嘧达谟使3435CC基因型个体的地高辛吸收率提高了55%，3435TT基因型个体提高了20%。

3．药物靶标和受体 涉及受体、酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药物的反应性。例如，肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应。个体对肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异，其中体内肾上腺素受体数量的变化是造成这种差异的主要原因之一，另一方面，遗传背景不同的种族对肾上腺素受体阻滞剂或激动剂的敏感性也存在着差异。