藥理學 心衰竭藥物 主講者:康雅斐

鬱血性心衰竭 Congestive heart failure (CHF)鬱血性心臟 衰竭 當身體的代謝需求增加時 正常的心臟會自動增加心臟輸出量 來供應足夠的血液 以因應身體的需求 但是當心衰竭發生時 因為心肌無力 使得心臟無法適時地提供足夠的血液來符合身體代謝需求 因此會有心輸出量不足的情況 當這種情況慢性發生時 我們經常稱之為Congestive heart failure (CHF)鬱血性心臟衰竭 這裡的congestive 是指心臟衰竭會導致血液容積與組織間液不正常的增加 並且有鬱滯的現象 甚至發生組織水腫情況

急慢性心衰竭的原因與症狀 急性心衰竭 慢性心衰竭 藥物毒性 冠狀動脈疾病 心跳過速 水腫 呼吸急促 運動耐受性減少 原發性高血壓 心肌梗塞 心肌缺血 心瓣膜疾病 心律不整 高血壓水腫 心肌肥大 急性心衰竭 慢性心衰竭 這個表格比較急性心衰竭與慢性心衰竭的原因與症狀 通常急性心衰竭 與藥物作用 或是冠狀動脈疾病有關 至於慢性心衰竭 則常與控制不當的高血壓 心肌梗塞 心肌缺血後造成的心臟功能受損 或是 心瓣膜問題等因素有關 至於症狀方面 急性心衰竭可以看見心跳過速 運動耐受性減少 呼吸急促等症狀 慢性心衰竭則常常有心肌肥大的現象

左右心衰竭的特徵 體循環 肺循環 左心衰竭 右心衰竭 心輸出量減少 低血壓 肺水腫 疲勞與呼吸困難 四肢水腫 腹水 上下腔靜脈 肺靜脈 這張我們介紹 左或右心衰竭的特徵 左心衰竭發生時 會有心輸出量減少 導致血壓偏低 並且有 肺水腫 造成呼吸困難 當右心衰竭時 除了心輸出量減少 並且發生低血壓之外 病人常有四肢水腫與腹水的現象 我們可以用體循環與肺循環的概念來解釋左右心衰竭症狀上的差異 我們知道血液循環的方式是從左心房到左心室 左心室壓縮後 血液經由主動脈進入體循環 提供人體個組織的氧氣與養分後 再由上下腔靜脈回帶右心房 右心房將血液送入右心室 然後經由肺動脈進入體循環 進行氣體交換 得到的含氧血再由肺靜脈送回左心房 當左心衰竭發生時 血液將無法順利送入主動脈灌流全身 並且鬱滯在心臟 壓力會到回至肺臟 使肺臟的壓力增加 結果產生肺水腫 所以左心衰竭的人 容易有肺水腫與引起呼吸困難的問題 至於右心衰竭發生時 由於右心 心臟無力 血液滯留右心 壓力會倒回到體循環 所以病人常有肢端水腫或是腹水的狀況發生 體循環 右心房 肺循環 左心房 右心室 左心室 肺動脈 主動脈

心衰竭症狀 端坐前傾 焦慮不安 皮膚發紺 咳嗽不止 呼吸快速 心跳過快 下肢水腫 這裡用圖片來介紹心臟衰竭的主要症狀 如果病患有心衰竭 身體為了維持循環 常常發生代償性的心跳過快 並且因此引起焦慮不安的感受 又由於心輸出量不足 產生身體缺氧的現象 如皮膚發紺偏黑 並且呼吸加速 甚至咳嗽不止的問題 另外血液鬱滯 會導致水腫問題 病人常需要端坐前傾 以維持較好的心肺效能

血壓調節因子 BP血壓 ∝ CO心輸出量 X TPR週邊血管阻力 Blood pressure BP Cardiac output CO HR心跳速率 X SV心搏量 BP Blood pressure CO Cardiac output TPR Total peripheral resistance HR Heart rate SV Stroke volume 在我們討論心衰竭的機轉之前 我們先討論血壓與RAA系統的關係 血壓是量測出來的 並非計算出來的 不過投影片上的公式告訴我們 與血壓相關的一些因子 血壓 從這裡我們知道血壓與心輸出量 和 周邊血管阻力 有正向的關係 其中心輸出量 就是心跳速率與心搏量(也就是心臟收縮一次打出去的血量)的成積 這個公式告訴我們 當心跳速率增加 或是心搏量增加 都會使心輸出量增加 而心輸出量提高 或是周邊血管阻力提高 都會讓血壓上升 倒過來看 如果降低心跳 減少心搏量 或是降低周邊血管阻力 就可以降低血壓

RAA系統與血壓調節 RAA (Renin-Angiotensin-Aldosterone)系統 TPR SV HR 動脈阻力增加 靜脈回流增加 BP 心跳增加 交感興奮 血管收縮 血壓 不足 Angiotensinogen 體液增加 腎臟 血流不足 釋放Renin腎素 接著我們看RAA系統 血壓是身體循環的一種指標 如果血壓過低 代表可能有重要器官灌流不足 因此可能會危及生命 所謂RAA系統 是指Renin angiotensinII 和Aldosterone共同調節血壓的一種機制 當身體血壓過低時 就會啟動這個機制 來維持血壓 我們從投影片的左邊看起 當身體因為失血或是其他因素導致血壓不足 身體會立刻透過感壓接受器傳遞訊息到延腦血壓調節中樞 於是興奮交感神經讓心跳增加 同時讓血管收縮 從前面的介紹我們了解 血管收縮會增加會增加動脈血管阻力 而血管阻力增加 與心跳增加都會協助血壓的回昇 這是神經性的保護機制 這種反射快速 但是難以維持長久 當血壓不足時 也會啟動內分泌的保護機制 因為血壓下降腎臟血流也會下降 當血壓下降 會使得 進入腎小球的血管附近 的細胞 稱為近腎絲球細胞 釋放出腎素Renin Renin是一種酵素 它可以把在血液中 肝臟製造出的Angnitensinogen轉變為Angiotensin I 而Angiotensin I會再被肺臟的ACE酵素轉換為具有很強生理效應的Angiotensin II Angiotensin II可以作用在動脈血管上的Angiotensin II接受體 使血管強力收縮 也可以作用在腎上腺皮質的Angiotensin II接受體 促進Aldosterone釋放 於是造成留鈉留水 使體液增加 結果會讓靜脈回流增加 而增加心搏量 也就是說 內分泌系統透過Renin 造成 Angiotensin II生成與後續Aldosterone的釋放 他們在血液中會引發 血管阻力增加 和心搏量增加 造成長時間的昇壓作用 來平衡不足的血壓 這就是RAA系統調節血壓的機轉 這裡的ACE 在名稱上是Angiotensin converting enzyme 也就是負責把angiotensin I轉換成angiotensin II的酵素 Angiotensin I 留鈉留水 血管收縮 ACE Angiotensin II 腎上腺 皮質 釋放Aldosterone 醛酮素 ACE:Angiotensin converting enzyme

RAA系統與心衰竭惡性循環 心臟前負荷增加 心臟後負荷增加 心衰竭 血壓 不足 腎臟 血流不足 釋放Renin腎素 心輸出量 不足 心肌無力 血壓下降 惡化 血壓 不足 腎臟 血流不足 釋放Renin腎素 Angiotensinogen 釋放Aldosterone 醛酮素 血管收縮 留鈉留水 動脈阻力增加 體液增加 靜脈回流增加 Angiotensin I Angiotensin II 腎上腺 皮質 交感興奮 心跳增加 TPR SV BP ACE HR 當大量失血造成血壓過低時 RAA系統的昇血壓作用對於維持生命具有很重要的意義 但是當血壓過低的原因是來自於心肌無力的話 那情況就不相同了 當心肌無力 常常會使得心輸出量不足與血壓下降 血壓一旦下降 腎臟就會釋放Renin來啟動RAA系統 於是Angiotensin II作用在血管上angiotensin II接受體還引起動脈血管收縮 動脈血管收縮雖然可以使血壓回升 但是卻會增加心臟的後負荷 Angiotensin II也作用在腎上腺皮質angiotensin II接受體來促進Aldosterone釋放 這會增加血液量而增加靜脈回流 雖然可以升血壓 但是卻增加心臟的前負荷 想想看 心臟已經衰竭無力 而RAA系統又讓心臟的前後負荷增加 因此就會更造成心臟的快速衰竭 心臟衰竭又會更啟動RAA系統來增加心臟前後負荷 各位同學應該可以看出 這是一種惡性循環 也就是說 RAA系統在心衰竭患者中 扮演著讓心衰竭更為惡化的角色

改善心衰竭的藥物 強心劑 強心配醣體(Cardiac glycosides) β agonis b受體致效劑 PDEI (phosphodiesterase inhibitors)磷酸雙酯酶抑制劑 RAA系統抑制劑 ACEI (Angiotensin converting enzyme inhibitors) 血管收縮素轉換酶抑制劑 ARA (Angiotensin II receptor antagonist) 血管收縮素II接受體拮抗劑 血管擴張劑 利尿劑 交感β受體拮抗劑 (b antagonists) 透過前面的討論與了解 我們可以開始介紹改善心衰竭的藥物 心衰竭的藥物有很多類 我們主要介紹強心劑與RAA系統抑制藥物 強心劑因為具有強心效果 因此可以直接改善心肌無力的現象 避免不必要的RAA系統促進作用 減少心衰竭的惡化 強心劑包括強心配醣體 beta致效劑 和PDEI三類 至於RAA系統抑制劑雖然沒有強心效果 但是這類藥物可以阻斷RAA系統的惡性循環 所引起的心衰竭惡化現象 另外血管擴張劑 像是靜脈血管擴張劑 或是動脈血管擴張劑 可以分別降低心臟的前 後負荷 減少心臟工作量 RAA系統抑制劑可以分為ACEI和ARA兩類 還有利尿劑 也可以降低血液量 來減少靜脈回流 降低心臟的前負荷 最後向b受體拮抗劑 因為可以減緩心跳 也可以適當的降低心臟的工作量 臨床上對輕度心衰竭有幫助 不過 在嚴重心臟無力的患者 就不適合使用了

Ca2+ K+ 心肌細胞 強心配醣體 抑制 Na+-K+ ATPase Na+ Na+ Ca2+ 心肌收縮增強 強心劑當中 最重要的一類就是強心配醣體 強心配醣體為什麼可以強心呢 因為它會抑制心肌細胞膜上的鈉鉀幫浦 還記得我們提過的鈉鉀ATPase 鈉鉀幫浦嗎? 我們知道心肌細胞需要保持快速而持續性的收縮 細胞膜上會一直產生動作電位 也就是鈉近鉀出 來又發肌肉收縮 而進來的鈉和流失的鉀 就需要靠ATPase 快速的作用 利用ATP的能量 將鈉離子送出細胞外 將鉀離子再送回細胞內 來準備下一次的動作電位 如果使用了強心配醣體 這個藥物會去抑制心肌細胞膜上的鈉鉀ATPase 當鈉鉀ATPase被抑制了 心肌細胞會快速累積過量的鈉離子 這些過量的鈉離子會透過其他的機制換取更多的鈣離子進入細胞 鈣離子增加 心肌收縮力就增加力 因此強心配醣體可以改善心衰竭心肌無力的現象

強心配醣體藥物 Digitoxin Digoxin Ouabain 高脂溶性 半衰期7天 口服 肝臟轉換腎臟排除 中脂溶性 半衰期1.5天 口服或靜注 水溶性 半衰期25hr 靜注 腎臟排除 Digitoxin Digoxin Ouabain 刺激迷走神經 降低心跳 具有利尿效果 降低心臟工作量 安全範圍小 應進行血中濃度監測 低血鉀高血鈣 會使強心配醣體藥物 毒性增加 引起心室心律不整 中毒時處理： 停藥病給予Digoxin抗體 (Digoxin Immune Fab) 口服或靜注氯化鉀(KCl)補充鉀離子 給予心室心律不整藥物如Lidocaine或Phenytoin　　 常見的強心配醣體有三個 Digitoxin Digoxin 和Ouabain 其中最常見的就是來自於毛地黃植物的Digoxin 這三個藥物中 Digitoxin的脂溶性最高 Digoxin 適中 而Ouabin則是水溶性的 因為脂溶性的高低不同所造成的代謝速率也不同 因此Digitoxin有較長的半衰期 而Ouabain則是最短 由於Ouabain水溶性較高 口服吸收較差 因此主要是靜脈注射給藥 並且直接由腎臟排出 這些藥物具有強心效果之外 也可以減低心臟的工作量 這是因為這類藥物具有降低心跳與利尿作用 (利尿就可以降低心臟前負荷) 因此這類藥物可以長期用於改善慢性心衰竭 不過這類藥物TI值很小 毒性高 需要進行血中濃度監測 當血液中血鉀濃度低 或是血鈣濃度高時 更會增加這類藥物的毒性 引發心室心律不整 中毒時可以給予Digoxin抗體 或是補充鉀離子 嚴重的心律不整可以用抗心律不整藥物向Lidocaine來改善 值得注意的是 心衰竭病人常常有水腫症狀會用到利尿劑來改善 然而常用的利尿劑像是亨利氏管利尿劑會造成低血鉀 而Thiazide利尿劑更造成低血鉀與高血鈣 所以 使用強心配醣體的患者 在藥物的併用上要特別小心

β agonists與PDEI的強心機轉 b接受體致效劑 Ca2+ b1 心肌細胞 ATP Ca2+ cAMP PKA 心肌收縮增強 開啟 Ca2+ 活化 cAMP PKA PDE 心肌收縮增強 抑制 Beta 致效劑的強心機轉我們再自主神經部分已經討論過 這裡再說明一次 這類藥物會作用在心肌細胞上的beta1接受體 在心肌細胞中產生cAMP cAMP會活化PKA來開啟鈣離子通道 於是細胞外的鈣離子進入心肌細胞 因此造成強心效果 至於PDEI 就是PDE的抑制劑 PDE就是Phosphodiesterase 磷酸雙酯酶 是將cAMP分解的一種酵素 使用了PDEI PDE就被抑制 於是cAMP沒有被分解而濃度增加 就促進了PKA的活化以及後續的鈣離子進入 因此 PDEI也具有強心效果 這就是beta致效劑 與 PDEI的強心機轉 5’-AMP PDE抑制劑 PDE: Phosphodiesterase 磷酸雙酯酶

β agonists與PDEI藥物 b致效劑 Dobutamine Butamine IV Dopamine IV Epinephrine Bosmin IV Isoproterenol IV 磷酸二酯酶抑制劑 (PDEI) Inamrinone Inocor IV Milrinone Primacor IV 關於beta致效劑 我們在自主神經單元已經提過的Dobutamine Dopamine Epinephrine 還有Isoproterenol都會作用在beta1接受體 因此都具有強心效果 至於PDEI 磷酸二酯酶抑制劑 有兩個 Inamrinone 也就是Inocor 還有 Milrinone 也就是Primacor 這裡的強心劑不論是 beta致效劑 或是PDEI 都是注射給藥 主要是用於急性心衰竭

ACEI與ARA作用機轉 ACEI ARA 心衰竭 TPR SV HR 動脈阻力增加 靜脈回流增加 心跳增加 交感興奮 血壓 體液增加 心臟前負荷增加 心臟後負荷增加 心跳速率增加 心衰竭 心輸出量 不足 心肌無力 血壓下降 惡化 血壓 不足 腎臟 血流不足 釋放Renin腎素 Angiotensinogen 釋放Aldosterone 醛酮素 血管收縮 留鈉留水 動脈阻力增加 體液增加 靜脈回流增加 Angiotensin I Angiotensin II 腎上腺 皮質 交感興奮 心跳增加 TPR SV BP ACE HR 在這裏我們介紹ACEI和ARA改善心衰竭的機轉 ACE是將Angiotensin I 轉換為Angiotensin II的酵素 ACEI 也就是(Angiotensin converting enzyme inhibitors)顧名思義 就是抑制ACE的藥物 這類藥物抑制ACE 會減少Angiotensin II的生成 因此就減少了後續的血管收縮 降低心臟後負荷 還會減少 Aldosterone的釋放降低體液 減少心臟的前負荷 因此改善心臟衰竭的狀況 至於ARA 也就是angiotensin II receptor antagonists 它可以阻斷血管上面和腎上腺皮質上面的angiotensin II 接受體 所以ARA和ACEI一樣 會減少血管收縮 也同樣會降低體液 因此減少心臟的前後負荷 改善心衰竭的症狀 請各位同學在此留意一下 這兩類藥物都會抑制Angiotensin II的作用 因此會減少Aldosterone的生成 我們知道Aldosterone在腎小管負責留鈉排鉀 抑制aldosterone就抑制了生理上重要的排鉀機制 因此長期使用ACEI和ARA這兩類藥物 可能會有高血鉀的問題 ACEI ARA

ACEI藥物 Bradykinin增加乾咳 痛覺敏感 臨床應用 心臟衰竭 降血壓 心肌梗塞 Captopril (Capoten) tid Enalapril (Vasotec) bid Ramipril (Atlace ) Fosinopril (Monopril) qd Lisinopril (Zestril) Quinapril (Accupril) Bradykinin增加乾咳 痛覺敏感 臨床應用 心臟衰竭 降血壓 心肌梗塞 Bradykinin Angiotensin I 常見的ACEI藥物有 Captopril 也就是Capoten Enalapril 也就是Vasotec 另外還有Ramipril Fosinopril Lisinopril Quinapril 這些藥物可以用於改善心臟衰竭 也常用來降血壓 要說明的是 ACE這個酵素並不僅僅負責將angiotensin I 轉變為angiotensin II 她還負責將bradykinin代謝分解 如果我們使用了ACEI這類藥物 那麼Bradykinin的代謝就被抑制了 於是bradykinin濃度增加 引起乾咳與痛覺敏感的問題 ACE 分解 Angiotensin II

ARA藥物 ARA (Angiotensin II Receptor Antagonists) ARB (Angiotensin II Receptor Blockers) Losartan (Cozaar) Hyzaar = losartan + hydrochlorothiazide Valsartan (Diovan) Candesartan (Blopress) Irbesartan (Avapro) ARA 就是Angiotensin II Receptor Antagonists 但是有時候也稱它為Angiotensin II Receptor Blockers 所以有時也把縮寫寫成ARB 藥物包括 Loasrtan (Cozaar) Valsartan (Diovan) 這類藥物和ACEI一樣都是抑制RAA系統 降低心臟的前後負荷 因此臨床上也是用在改善心衰竭和降血壓 不同的是 ARA是直接抑制Angiotensin II接受體 並沒有抑制ACE這個酵素 所以沒有Bradykinin累積 所造成的乾咳和痛覺異常的現象

ACEI與ARA 全名 Angiotensin converting enzyme inhibitors Angiotensin II receptor antagonists 作用點 抑制ACE 減少Angiotensin II生成 拮抗Angiotensin II接受體 副作用 乾咳 少 常見藥物 Captopril (Capoten®) Enalapril (Vasotec®) Lisinopril (Zestril®) Losartan (Cozaar®) Valsartan (Diovan®) Candesartan (Blopress®) 降血壓機轉 減少Angiotensin II 因此降低血管收縮 並且減少Aldosteone分泌 (減少體液) ACEI ARA(ARB)

專題:心衰竭治療策略 不同心臟衰竭的階段，有不同的治療用藥策略 患者有心衰竭高風險因子 治療:運動與飲食習慣改變，控制血壓血糖 第一階段 患者有心衰竭高風險因子 治療:運動與飲食習慣改變，控制血壓血糖 第二階段 心臟結構改變但無衰竭症狀 治療: ACEI s or ARBs β blockers 第三階段 心臟結構改變且有出其心衰竭症狀 治療: ACEI s or ARBs β blockers spironolactone digoxin pacemakers 第四階段 嚴重心臟無力 治療: Digoxin 利尿劑 心臟移植手術 心臟衰竭治療上依照不同的階段有不同的策略 第一階段: 病人具有高風險因子容易罹患心衰竭，例如本身具有高血壓、心臟病、糖尿病、肥胖等…但是心臟結構沒有損害的跡象。此時用運動和飲食的或是配合藥物來控制血糖和血壓 第二階段: 病人有心臟結構不正常，例如左心室肥大，但是沒有出現心衰竭的症狀。這個階段是和使用ACEI和ARB 或是 beta blockers 第三階段: 病人心臟結構有不正常且出現了初期心衰竭的症狀，像是疲勞、呼吸困難、難以運動等… 治療: ACEI s or ARBs β blockers spironolactone pacemakers 第四階段: 病人出現了末期階段的症狀，且標準治療對其無效。