多发性骨髓瘤查房

查房目的 了解多发性骨髓瘤的定义，病因及分类，诊断和治疗 熟悉疾病的临床表现 明确患者存在的问题，落实相关的护理措施

疾病概述

定义：多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。骨髓内有浆细胞（或称骨髓瘤细胞）的克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破坏，血清出现单克隆免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿内出现本周蛋白，最后导致贫血和肾功能损害。

病因和发病机制 病因尚不明确。有学者认为人类8型疱疹病毒参与了骨髓瘤的发生. 目前认为骨髓瘤细胞起源于Ｂ记忆细胞或幼浆细胞。 进展性骨髓瘤患者骨髓中IL-6异常升高,认为IL-6是骨髓瘤细胞的生长因子,促进了骨髓瘤细胞的增生,抑制骨髓瘤细胞的凋亡.

多发性骨髓瘤的临床表现 神经系统症状 无功能性免疫球蛋白免疫缺陷 单克隆蛋白 骨髓浸润 淀粉样变性 感染 高粘血症 贫血 肾功能衰竭 细胞因子释放 骨质破坏 高钙血症 骨痛 神经系统症状

一、骨髓瘤细胞对骨骼和其他组织器官的浸润与破坏所引起的临床表现 （一）骨骼破坏：骨痛常为早期的主要症状，自发性骨折，少数病例仅有单个骨骼损害，称为孤立性骨髓瘤。 （二）髓外侵润： 1 ．淋巴结及肾等受累器官肿大：临床发现肝大者约占40 % ，半数有脾大。 2 ．神经浸润：3 . 孤立性病变仅见于软组织者，如口腔及呼吸道等，称之为髓外骨髓瘤。 4 ．多发性骨髓瘤也可发展为浆细胞白血病

POEMS 综合征 ：多发性神经病变（P ）、器官肿大（O ）、内分泌病（E ）、单株免疫球蛋白血症（M ）和皮肤改变（S ）

二、血浆蛋白异常引起的临床表现 （一）感染 （二）高粘滞综合征 （三）出血倾向 （四）淀粉样变性和雷诺现象

三、肾功能损害 临床表现有蛋白尿、管型尿甚至急性肾衰竭，为仅次于感染的致死原因。

实验室和其他检查 一、血象 　　贫血可为首见征象，多数正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成钱串状，血沉显著增快。晚期有全血细胞减少，并可发现骨髓瘤细胞在血中大量出现，超过2.0×109/Ｌ 者称为浆细胞白血病。

二、骨髓 　　主要为浆细胞系异常增生（至少占有核细胞数的15％），并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一，成堆出现。

三、血液生化检查 　（一）单克隆免疫球蛋白血症的检查 　　1、蛋白电泳　75％的患者血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带，扫描呈现基底较窄单峰突起的Ｍ蛋白

左：正常血清电泳结果；右：多发性骨髓瘤—其中的高峰是副蛋白峰 血清蛋白电泳（SPEP） 左：正常血清电泳结果；右：多发性骨髓瘤—其中的高峰是副蛋白峰

　　2、免疫电泳　可确定Ｍ蛋白的性质并对骨髓瘤进行分型 　　3、血清免疫球蛋白定量测定　显示骨髓瘤患者单克隆免疫球蛋白增多的同时，正常免疫球蛋白减少

　（二）血钙、磷测定 　　因骨质广泛破坏，出现高钙血症。晚期肾功能减退，血磷也增高。 　（三）血清β２微球蛋白及血清乳酸脱氢酶活力 　　两者均高于正常。β２微球蛋白是由浆细胞分泌的，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性

　（四）白细胞介素６　血清ＩＬ-6和血清可溶性ＩＬ-6受体（ｓＩＬ-6Ｒ）反映疾病的严重程度 　（五）尿和肾功能检查　 　　90％以上的患者有蛋白尿。血清尿素氮和肌酐可增高。约半数患者尿中出现本周蛋白

四、Ｘ线检查 　可有三种Ｘ线表现： 　1、早期为骨质疏松 　2、典型病变为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害 　3、病理性骨折

五、99ｍ锝-亚甲基二膦酸盐（ 99ｍTc-MDP）ｒ骨显像 　可较Ｘ线提前3-6月发现骨病变

诊断与鉴别诊断 诊断多发性骨髓瘤的依据为： 1、骨髓中浆细胞>15％，且有形态异常 2、血清总有大量的Ｍ蛋白（IgG>35g/L, IgA>20g/L, IgM>15g/L, IgD>2g/L, IgE>2g/L）或本周蛋白>1ｇ/２４ｈ 3、溶骨性病变或广泛骨质疏松。

鉴别诊断 　1、反映性浆细胞增多症：可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。浆细胞一般不超过15%且无形态异常

2、巨球蛋白血症：本病系骨髓中淋巴样浆细胞大量克隆性增生所致，Ｍ蛋白为IgM，无骨质破坏 3、意义未明的单克隆免疫球蛋白血症：除有Ｍ蛋白外并无临床表现，即无骨骼病变，骨髓中浆细胞增多也不明显

4、反应性单克隆免疫球蛋白增多症 5、骨转移癌

分期标准 Ⅰ期 符合下列4项 （1）血红蛋白>100g/L （2）血清钙正常 （3）X射线检查无异常发现 （4）M蛋白水平 IgG<50g/L IgA<30g/L 轻链型尿中轻链<4g/24h尿 Ⅱ期 既不符合Ⅰ期 又不达Ⅲ期者

分期标准 Ⅲ期 符合下述一项或一项以上者 （1）血红蛋白<85g/L （2）高钙血症 （3）进展性溶骨病变 （4）M蛋白水平 Ⅲ期 符合下述一项或一项以上者 （1）血红蛋白<85g/L （2）高钙血症 （3）进展性溶骨病变 （4）M蛋白水平 IgG>70g/L IgA>50g/L 轻链型尿中轻链>12g/24h尿

治疗 一、化学治疗 　　抗骨髓瘤化学治疗的疗效标准，以Ｍ蛋白减少７５％以上或尿中本周蛋白排出量减少90％以上（24小时尿本周蛋白排出量小于0.2ｇ），即认为治疗显著有效 　　初治疗病理可先选用ＭＰ方案。如果ＭＰ方案无效或缓解后又复发者，应作为难治性病例，可使用ＶＡＤ或Ｍ２方案

二、沙利度胺（反应停） 　有抑制新生血管生长的作用，近年用来治疗多发性骨髓瘤取得了一定疗效

三、骨质破坏的治疗 　　二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用

四、造血干细胞移植

预后 ＭＰ方案治疗可控制骨髓瘤的生长，使病程从6-12个月延长到3年左右。 　　ＭＰ方案治疗可控制骨髓瘤的生长，使病程从6-12个月延长到3年左右。 蛋白酶体的抑制剂对复发和难治多发性骨髓瘤有效，延长生存期，改善生活质量。

病史汇报

查体 T36.2℃ 　P80次/分　R20次/分　BP130/90mmHg 神志清楚，轻度贫血貌，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大，咽红，扁桃体无肿大；胸骨及肋骨稍压痛，椎体无压痛，右侧5、6肋间可见一呈带状的集簇丘疱疹，前胸疱疹消褪，遗有淡红色斑片，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿罗音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹平软，无压痛，未见胃肠型及蠕动波，肝脾肋下未扪及，移动性浊音阴性，肠鸣音3次/分；双下肢无水肿，右上肢上举20度左右感疼痛明显。右颈部PICC带入，外留0刻度。

病情经过 入院后遵医嘱予二级护理，软食，止痛治疗，完善相关检查。 11－17疱疹处疼痛明显，伴恶心感，予营养神经，护胃激素，止痛治疗。 11－18肝功能异常，予护肝补钾治疗 11－19予抗感染，监测血压治疗。 11－22予抑制骨破坏治疗大便干结，予通便治疗。 11－23予VAD方案化疗3天. 11－29大便干结，予通便治疗，解大便一次，指测早餐后2小时血糖11.9mmol/l。 12－1疱疹处触痛，予卡马西平止痛治疗，监测血糖治疗。 12-4口角溃疡，予西瓜霜外喷，控制血糖治疗。

12-7补钙治疗。现患者右胸壁疱疹已愈合，无明显疼痛，口角溃疡已结痂，食欲减退，伴恶心感，大便干结，已3天未解，血糖控制可。

辅助检查 11－18 胸片：两肺间隔质性改变。 多发性骨髓瘤，部分肋骨陈旧性骨折。下 段胸椎碶形改变。

化验结果 11－17 K3.38mmol/l,BUN2.3mmol/l, ALT385u/L,AST103u/L.GGT 82u/L 11-18 尿（0B）25+-,尿(WBC)500(3+) 11-22 WBC3.2×109/L, ALT71u/L,AST20u/L, GGT 56u/L,白蛋白33.0g/L 12-4 WBC3.3×109/L,CA1.94mmol/l， ALT24u/L,AST18u/L总蛋白58.5g/L，ALT24u/L,AST18u/L 白蛋白32.5g/L

对照十一种健康功能型态，　 我们搜集到以下资料：

健康感知/健康管理型态 自觉健康状况：一般 既往病史：无 家族史：无 过敏史：无 吸烟：无 饮酒：无 环境中危险因素：无 遵从医护计划/健康指导：完全 寻求促进健康的行为：有

营养/代谢型态 食欲减退每餐进主食1－1.5两左右，另加水果适量。 白蛋白30.0-36.5g/L

排泄型态 平素小便正常，大便干结。 １1－２9，予通便治疗后好转。 现大便三天未解。 小便量可，化疗期间每日饮水约2500ml,每日尿量在2500-4000ml。

　　活动/运动型态 发病前活动自如。 住院后感乏力，稍头昏，因骨痛稍影响行走，活动减少，日常生活能自理。

　　睡眠/休息型态 平时睡眠一般。 每天能保证７－８小时的睡眠.

认知/与感知型态 疼痛：全身骨痛 视力：正常 听力：正常 味觉：正常 记忆力：良好 注意力：正常 语言能力：正常 定向力：正常 　认知/与感知型态 疼痛：全身骨痛 视力：正常 听力：正常 味觉：正常 记忆力：良好 注意力：正常 语言能力：正常 定向力：正常 对疾病的认识：一知半解

　　自我概念型态 目前对自己的健康状态比较担心，对预后信心不足。

　角色/关系型态 家庭结构：一夫二子二女，均体健 家庭关系：和睦 社会交往情况：正常 角色适应：良好 经济状况：可,能支付医疗费用

　性/生殖型态 患病前夫妻生活协调，患病后因体质虚弱，性生活减少。 育有二子二女。

　压力/应对型态 对疾病和住院反应：适应 过去1年内重要生活事件： 无 支持系统：照顾者胜任 家庭应对：能满足

　价值/信念型态 宗教信仰：基督教

　对照十一种健康功能型态 该患者存在以下护理问题

护理诊断 1疼痛 2焦虑 3知识缺乏 4营养失调-低于机体需要量 5活动无耐力 6便秘

1疼痛（11-16） 相关因素 瘤细胞侵犯骨质及疱疹病毒侵犯神经根 预期目标 疼痛减轻

护理措施 关心、体贴、安慰、同情病人。 向病人解释疼痛的原因及自我缓解疼痛的方法,如: 采用放松技术/分散病人注意力技术，从而转移病人对疼痛的注意力，并适当按摩疼痛的部位。 卧床休息,给予病人舒适的体位，协助病人满足生活需要。 观察患者的疼痛部位、性质、持续时间，遵医嘱予止痛药，并密切观察止痛药物的止痛效果。 各种治疗集中完成，以免影响病人休息，保证病人足够的休息和睡眠时间，减少噪音 。

效果评价 11-30 疼痛明显缓解

2 焦虑（11-19） 相关因素 疼痛引起的身体不适,健康状况改变有关 预期目标 患者焦虑减轻 正确面对现实,积极配合治疗

护理措施 耐心向病人解释病情，消除病人心理紧张和顾虑，使其能积极配合治疗和得到充分休息，多使用鼓励性的语言。 主动介绍环境、病人的主管医生和护士，消除病人的陌生感和增加安全感。 经常巡视病房，了解病人的需要，帮助病人解决问题，并与病人建立良好的护患关系。 护理时要保持冷静和耐心，尽量解答病人提出的问题，留家人一人陪护。 密切观察病人情绪变化多与病人沟通交流。 按医嘱正确使用止疼药物,提高病人的舒适感.

效果评价 11-31 疼痛减轻，正确面对疾病，积极配合治疗

3 知识缺乏（10-4） 相关因素 与知识来源缺乏，对疾病相关知识不了解有关 预期目标 患者及家属对疾病有一定的了解

护理措施 入院时即向患者及家属讲解疾病的相关知识，入院后再反复强调。 介绍病因，治疗的过程，药物的作用及副作用。 多与病人及家属沟通、交谈，讲解化疗的不良反应和相关的护理要点

效果评价（11-31） 患者已能复述自身疾病的相关知识及药物的作用、副作用。 目前对疾病的相关知识有部分了解

　4 营养—代谢形态 营养失调:低于机体需要量（11-20）

营养失调:低于机体需要量（11-20） 相关因素:与化疗引起的食欲减退有关 目标: ３天内患者及家属了解相关的饮食知识。 正常的生理需要能得到满足。

护理措施 向病人讲解摄取足够的营养以满足机体需要，对保持或恢复健康的重要性。 提供色、香、味美的高热量，高蛋白质，高维生素，易消化的食物。 　　护理措施 向病人讲解摄取足够的营养以满足机体需要，对保持或恢复健康的重要性。 提供色、香、味美的高热量，高蛋白质，高维生素，易消化的食物。 创造良好的进餐环境。 帮助病人保持口腔清洁，促进食欲。 遵医嘱予支持治疗。

评价（12-08） 患者及家属能掌握了解相关的饮食知识。 正常的生理需要能得到满足。

5 活动/运动型态 活动无耐力(11-19) 目标: 相关因素:与贫血致氧供需失调有关。 住院期间患者能完成简单的自理活动。 　5 活动/运动型态 活动无耐力(11-19) 目标: 住院期间患者能完成简单的自理活动。 活动耐力增加，住院期间不发生跌倒事件。 相关因素:与贫血致氧供需失调有关。

护理措施 卧床休息，减少活动，日常用品尽量放在伸手可及的地方。 根据病情做好病人的日常生活护理，减少消耗；加强安全护理，避免跌倒。 鼓励病人进食高热量，高蛋白质，高维生素，易消化的食物，保证足够的营养供给。 注意观察患者有无胸闷气促情况，监测血红蛋白。 遵医嘱予营养支持治疗。

评价（12-07） 患者能完成日常生活。 活动耐力无明显改善。 未发生跌倒事件。

　6 排泄型态 便秘(11-27) 目标: 便秘缓解。 患者及家属能掌握预防便秘的方法。 相关因素:与止痛药的副作用及活动减少有关。

护理措施 观察患者排便情况。 遵医嘱予通便治疗。 给予高纤维素饮食，注意饮食卫生。 讲解保持大便通畅的知识。

评价（12-08） 便秘缓解。 患者及家属能掌握预防便秘的知识。

目前还存在的护理问题 活动无耐力 营养失调－低于机体需要量

需要进一步落实的护理措施 进一步宣教疾病 的相关知识，评估掌握情况； 加强心理护理，鼓励家属支持患者； 提供色、香、味美的高热量，高蛋白质，高维生素，易消化的食物。 根据病情做好病人的日常生活护理，减少消耗；加强安全护理，避免跌倒。

新进展 分子靶向药物治疗多发性骨髓瘤是近年发展最快，最具潜力和在国际上广泛受到重视的亮点。以硼替佐米（万珂）为代表，是一种人工合成的硼酸二肽化合物,是可逆性蛋白酶体抑制剂，万经过初步的Ⅳ期临床发现对MM有较好的疗效，2007年FDA批准万珂用于复发、难治性MM的治疗，而且NCCN在MM治疗指南中指出万珂用于一线治疗 。

蛋白酶体抑制剂硼替佐米的作用机理 26S蛋白酶体是一个大的蛋白复合体，降解泛素标记的蛋白。 1 26S蛋白酶体是一个大的蛋白复合体，降解泛素标记的蛋白。 2 硼替佐米可逆性抑制26S 蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。 The diagram I showed earlier is really an oversimplification of a much more elegant process. Proteasome inhibition results in many more effects that are detrimental to cancer growth. It inhibits adhesion molecules It results in apoptosis and Increased chemo sensitivity It inhibits angiogensis and multi-drug resistance It inhibits cytokine mediated interactions 3 抑制26S蛋白酶体的活性，阻止泛素标记蛋白的降解，影响多种细胞内信号级联反应。 4 非临床研究显示硼替佐米对多种肿瘤细胞具有细胞毒作用。 SmPC, Janssen-Cilag 2004; Adams Drug Discov Today 2003;8:307–15

X 硼替佐米 The diagram I showed earlier is really an oversimplification of a much more elegant process. Proteasome inhibition results in many more effects that are detrimental to cancer growth. It inhibits adhesion molecules It results in apoptosis and Increased chemo sensitivity It inhibits angiogensis and multi-drug resistance It inhibits cytokine mediated interactions

治疗方案 硼替佐米1.3 mg/m2 静脉推注3－5秒钟 21天一疗程 最多8个疗程 第1、4、8、11天给药, 随后休息10天 (第12-21天) 最多8个疗程 完全缓解患者，确认完全缓解后继续2个疗程 至少2疗程后出现疾病进展（PD）或最初4个疗程中疾病稳定（SD），允许加用地塞米松 治疗获益的患者可以进入延伸研究 Patient characteristics: Median number of prior therapies = 6 (range 2 – 15) 91% were refractory to last prior therapy The patients were heavily pretreated. The Independent Review Committee which audited the study confirmed that 91% of the patients in the trial met the criteria for progression on last therapy. 第1天 万珂TM 1.3 mg/m2 第4天 第8天 第11天 重复疗程 10天 休息期

结论 万珂对复发和难治多发性骨髓瘤有效 总有效率 中位缓解期: 12.7 个月 (8.2, NE)2 New England Journal of Medicine, 193 可评估的病人 10% CR and near CR 35% CR+PR+MR 59% 疾病稳定或更好 中位缓解期: 12.7 个月 (8.2, NE)2 中位总生存: 17.0个月 (434, 643 d) 毒性可控制 Richardson et al. N Engl J Med. 2003;348:2609-2617. Richardson et al. EHA 2004. NE = not estimable

提 问 1. 2. 3.

谢谢