第十四章药物遗传学

药物遗传学（ pharmacogenetics ） 一个人的环境、饮食和其总的健康状况都能够影响他对药物的反应，但是影响药物反应的关键因素却是基因。 研究由于遗传背景的不同导致其对药物反应差异的学科称为药物遗传学。 药物遗传学是药理学和遗传学的结合。

有人测定了安替比林(Antipyrine, 解热镇痛)和双香豆的半衰期，在同卵双生子之间相差无几，而在异卵双生子之间可以相差几倍。 在同一个体，相隔 1-6 个月重复测定安替比林和双香豆的半衰期相差仅为 1.5-8.5%，而在不同个体之间相差 4-10%。

第一节 药物代谢的遗传基础 第二节 异常药物反应的遗传基础 第三节 生态遗传学 第一节 药物代谢的遗传基础 第二节 异常药物反应的遗传基础 第三节 生态遗传学

第一节 药物代谢的遗传基础 药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。 第一节 药物代谢的遗传基础 药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。 在药物代谢过程中，每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的。 一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结构和表达量，从而影响药物的代谢，最终产生药物的反应异常。

药物的代谢过程： 结构基因 药物 吸收 分布 生物转化（降解、解毒---） 排泄 膜蛋白转运 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 排泄

Pathway of Impact of Gene on Individual Response to Drugs 药物的吸收: 一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运，若膜蛋白异常就会影响药物吸收。 药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布。

药物与靶细胞相互作用：主要是通过与靶细胞上的受体结合，从而使药物产生某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常的药效反应。 药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活，因此酶的活性对药物的作用至关重要。 酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害正常生物功能； 酶活性异常升高，降解速度过快，也可造成毒性物质的堆积。

多基因药物反应 单基因显性或隐性 不完全显性

第二节 异常药物反应的遗传基础 一、无过氧化氢酶症 二、异烟肼慢灭活 三、琥珀酰胆碱敏感 四、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症 五、恶性高热

一、无过氧化氢酶症 过氧化氢消毒创面变成棕黑色，且无泡沫产生，称为“黑血病”。H2O2将血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，血液变成棕黑色。 过氧化氢酶基因定位与11p13, AR。该基因有5种不同的变异型，引起过氧化氢酶缺乏症 正常基因纯合体 酶活性正常 　 杂合体 酶活性中等 异常基因纯合体 无酶活性

二、异烟肼慢灭活 异烟肼 ( isoniazid ) 是一种常用的抗结核药，在体内吸收迅速，失活后排出。

不同个体对异烟肼代谢的速度差异 快灭活者（rapid inactivator）：口服后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110min。 慢灭活者（slow inactivator）：口服后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5h。

不同种族慢灭活者的发生率 （有种族和群体特异性） N-乙酰基转移酶 基因簇定位 ：8p21.1 – p23.1 N-乙酰基转移酶也称乙酰化酶 乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：rr 乙酰化酶正常者为快灭活者：RR 杂合子：Rr，灭活速度中等。 不同种族慢灭活者的发生率 （有种族和群体特异性） 埃及人： 83 % 白种人： 50 % 黄种人： 10 % ~ 30 % 爱斯基摩人： 5 %

N-乙酰基转移酶基因簇 NAT1： 催化芳基胺药物的N-乙酰化。 NAT2： ANTP：假基因

慢灭活者----多发性神经炎 缺 陷 异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，致VitB6缺乏， 导致VitB6缺乏性神经损害。

快灭活者----异烟肼肝炎 N-乙酰基转移酶 异烟肼 乙酰异烟肼 在肝降解 异烟酸＋乙酰肼 乙酰肼在肝内形成强酰化剂 导致肝组织坏死

三 琥珀酰胆碱敏感（AR） 琥珀酰胆碱是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉品使用，它不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹 2-3 分钟； 但极少数人（1 / 2000）在用药后呼吸停止可持续一小时以上，如果不立即进行人工呼吸往往导致死亡。 若立即输血，呼吸可以很快恢复。 为什么？

伪胆碱酯酶 琥珀酰胆碱 降解为无活性的物质 呼吸暂停延长 琥珀酰胆碱 降解为无活性的物质 丁酰胆碱酯酶 CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱 (有活性） CH2-COOH CH2-COOH-胆碱 琥珀酰单胆碱 （无活性） ＋胆碱 CH2-COOH 琥珀酸 呼吸暂停延长

丁酰胆碱酯酶（BCHE）：3q26.1 – 3q26.2 基因突变类型多，常见点突变。 最常见：第2外显子第209位A→G突变， 第70位天冬aa被甘aa取代，酶活性降低。 变异型BCHE与其底物的结合力比正常BCHE低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。

四 葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症 (glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD) 但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。 胆红素是血红蛋白及其他蛋白中的血红素在巨噬细胞或其肝细胞中的代谢产物。呈棕黄色，随胆汁排出。血中升高时可导致黄疸。 黄疸是一种由于血清中胆红素升高致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状和体征。胆红素升高是肝脏受损重要指标。

GSSG + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+ 2 GSH + H2O2 GSSG + H2O GSSG + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+ GSH 还原酶 氧化型 还原型

Hb 内部的 -SH 也被氧化导致 Hb 变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上 产生溶血的机理 G6PD ↓ NADPH 生成不足 GSH↓ GSH 破坏 H2O2过多 过多 H2O2 氧化 Hb 表面的 -SH 基 Hb 的四条链结合不稳定而散开 Hb 内部的 -SH 也被氧化导致 Hb 变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上

此外，H2O2 还可以氧化红细胞膜上的 –SH 基，血管中这种红细胞容易被破坏。 NADPH 的减少，本身也降低了红细胞对 H2O2 的抵抗作用。 由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）的血窦，引起血管内、或者血管外溶血。

(1) 过多的H2O2使Hbβ链表面半胱氨酸的巯基氧化，4条肽链因接触面不稳而散开。 (2) 氧化Hb内部巯基，使Hb变性，形成变性珠蛋白小体（Heinz小体）附着于红细胞膜上。 (3)氧化红细胞膜上的巯基，使红细胞易被破坏。 (4)NADPH减少本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗性。

遗 传 基 础 G6PD 基因定位于：Xq28 ，有13 个外显子，18 kb 长，编码515个氨基酸。

男性半合子呈显著酶缺乏。 女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏。 酶活性20～70% ——X染色体随机失活 正 常 G6PD缺乏 X染色体 随机失活 或 女性杂合子 酶活性约30% 女性杂合子 酶活性约70%

G6PD变异型分类（根据酶活性及临床表现 ）： Ⅰ类：酶活性严重缺乏（活性几乎为0） 伴先天性非球形细胞溶血性贫血 特点：无诱因，反复出现慢性溶血 Ⅱ类：酶活性严重缺乏（﹤10%）伴代偿性溶血 特点：诱因作用下，可诱发急性溶血 Ⅲ类：酶活性轻度至中度缺乏（10%-60%） 特点：伯氨喹啉类药物可致溶血 Ⅳ类：酶活性轻度降低或正常（60%～100%） 特点：一般不发生溶血 Ⅴ类：酶活性增高 特点：此类极为罕见，且无临床症状

G6PD 缺乏症的分布 本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。 我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南和四川的发生率较高。

可能引起G6PD缺乏者发生溶血的药物 类 别 药 物 类 别 药 物 氨基喹啉类 伯氨喹啉、氯喹、扑疟喹啉、戊氨喹啉 砜类 氨苯砜、亚磺氨苯砜、噻唑砜 磺胺类 氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺异恶唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺对甲氧嘧啶 硝基呋喃类 呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林 镇痛药 乙酰水杨酸、非那西丁、乙酰苯胺 其它 维生素K（水溶性同类物）、萘、羧苯磺胺、二巯基丙醇、亚甲兰、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、奎宁、奎尼丁、氯霉素

防治工作 避免进食蚕豆及其制品； 忌服有氧化作用的药物； 防治各种感染以预防或减少溶血的发生。

五、恶性高热（malignant hyperthermia） 恶性高热是麻醉时发生的一种并发症。 当患者使用全身性吸入麻醉剂（乙醚、甲氯氟烷、黄丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉剂时出现： 体温升高（可达摄氏42度）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、尿中出现肌蛋白、骨骼肌磷酸激酶升高等变化。

恶性高热为AD（不完全显性），有遗传异质性。 还有一些其他的发病原理还有待进一步揭示。 有的患者血清中磷酸肌酸激酶（CPK）活性增高。 也有的患者是由于雷诺定受体基因（RYR1)突变引起， 基因定位于19q13。 恶性高热为AD（不完全显性），有遗传异质性。 还有一些其他的发病原理还有待进一步揭示。

第三节 生态遗传学 生态遗传学（ecogenetics）:是研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。 第三节 生态遗传学 生态遗传学（ecogenetics）:是研究群体中不同基因型对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。 因此毒物遗传学和药物遗传学都可以归入生态遗传学的范畴。

毒物与药物之间，没有严格的界限，药物过量可以引起中毒，少量毒物也可以作为药物使用。 环境中的某些诱变剂、致癌剂、或者致畸剂在群体中引起不同的个体反应，某些个体对这些有害因子表现出易感倾向。

一、成人低乳糖酶症 （牛奶变成了毒物） 牛奶中的乳糖需要在小肠乳糖酶的作用下分解为葡萄糖和半乳糖后才能被人体吸收，提供营养和热量。 一、成人低乳糖酶症 （牛奶变成了毒物） 牛奶中的乳糖需要在小肠乳糖酶的作用下分解为葡萄糖和半乳糖后才能被人体吸收，提供营养和热量。 因此体内缺乏乳糖酶的人就不能很好吸收乳糖，会引起胃肠道不适，比如腹泻、腹胀、腹痛等，即我们常说的“乳糖不耐受”。 达尔文患此病，胃疼、恶心、呕吐、头痛、失眠等。

乳糖不能被水解而贮留肠内吸收水分 年长的儿童和成人进食牛乳和乳制品后，由于乳糖酶失去活性，乳糖不能被水解而贮留在肠内。 乳糖不耐受症状： 乳糖通过渗透机理吸收水分，造成肠内积气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻，并在结肠内被分解为乳酸、氢和CO2。

二 、酒精中毒 人类对酒精的耐受性有种族和个体的差异。 黄种人敏感者： 80 % 白种人敏感者： 15 % 敏感者饮酒后的反应： 黄种人敏感者： 80 % 白种人敏感者： 15 % 敏感者饮酒后的反应： 摄入 0.3 ~ 0.5 ml / kg 体重乙醇时，即可以表现为面红耳赤、皮温升高、脉率加快等。

症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快 CH3CHO 乙醛 ADH （乙醇脱氢酶） CH3COOH 乙酸 ALDH （乙醛脱氢酶） CH3CH2OH 乙醇 肾上腺素、去甲肾上腺素 酒精中毒症状

C2H5OH + NAD CH3CHO + NADH + H+ CH3CHO + NAD + H2O CH3COOH + NADH + H+ ALDH C2H5OH + NAD CH3CHO + NADH + H+ CH3CHO + NAD + H2O CH3COOH + NADH + H+ ADH： 乙醇脱氢酶 ALDH： 乙醛脱氢酶 乙醛 —— 可以刺激肾上腺、去甲肾上腺素的分泌，从而引起面红耳赤、心律加快、皮温升高等症状 。

乙醇脱氢酶是二聚体 ADH基因： 位于4q22 ADH1 主要在早期胎儿肝内有活性 ADH2 在胎儿及成人肺和肝内有活性 ADH3 在胎儿和新生儿肠和肾有活性

成人主要是  链的二聚体， ADH2 有多态性： ：编码1 链 ：编码2链 ADH1： ADH ADH2： ADH3：  第47位胱氨酸组氨酸 大多数白种人为： ， 11 活性为 1 大多数黄种人为： ， 22 活性为 100

ALDH乙醛脱氢酶基因 ALDH1（胞质，9q21 ） ALDH2（线粒体，12q24.2 ） ALDH同功酶 乙醛的主要代谢酶 ALDH2活性 ＞ ALDH1活性 基因突变 无功能的ALDH2 白种人中几乎无ALDH2功能缺失者 黄种人中约50%的个体有ALDH2缺失

黄种人表型： 常见：ALDH1 ------ 。 罕见： ------ ALDH2 。 白种人表型： ALDH1 与 ALDH2 都有 。 具有 、ALDH1 对乙醇最敏感 、ALDH1 次之 、ALDH2 最不敏感

三、 吸烟与慢性阻塞性肺疾患 ——1抗胰蛋白酶(1- AT)缺乏 慢性支气管炎合并肺气肿或支气管哮喘统称为慢性阻塞性肺疾患 ( chronic obstructive pulmonary disease，COPD )。

临床症状： 肺泡破坏、融合、呼吸面积减少导致缺氧，甚至肺心病。 COPD 的发生与吸烟有关。吸烟刺激巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶 ，分解了肺弹性蛋白。 但是，并不是所有吸烟者都会成为 COPD 患者，这说明 COPD 的产生有一定的遗传基础。

1-抗胰蛋白酶 (1- antitrypsin， 1- AT ) 遗传基础： 蛋白酶抑制物能抑制蛋白酶活性，广泛分布于各种组织，尤其在内分泌腺和血浆中含量最高。 1-抗胰蛋白酶主要存在于血浆中的蛋白酶抑制剂，能抑制以嗜中性粒细胞弹性蛋白酶为主的蛋白水解酶的活性。 1-抗胰蛋白酶 (1- antitrypsin， 1- AT ) 　（－） 血清中主要蛋白酶抑制因子 多种蛋白酶 　　1-AT 基因定位于 14q32.1，长102.26 kb ， 5 个外显子，编码 394 个氨基酸。

1- AT保护组织免受蛋白酶的分解 正常时 1- AT的反应中心处于暴露位置。 当与蛋白酶作用时， 反应中心的第 358 位的甲硫氨酸与 359 位的丝氨酸之间的肽链发生断裂，环状结构被破坏，与蛋白酶形成一稳定的复合物，从而使其失去活性。

1-AT具遗传多态性（按 Pi分型） 〈Pi—蛋白酶抑制物〉 14q32.1 PiM PiS、 PiZ、 PiE、 PiF------ PiM 常 见 基因频率： 0.866 ~0.996 PiS 罕 见 基因频率： 0.11 ~ 0.12 PiZ 极为罕见 基因频率： 0.01 ~ 0.02

基因型 表现型 1-AT活性 正常人： PiM PiM MM 100% 变异型： PiS PiS （131谷←缬） SS 60% PiZ PiZ （53谷←赖） ZZ 10~ 15% 易患COPD α1-AT活性降低 吸烟等诱因 肺气肿和COPD 抑制降低 弹性蛋白酶释放 分解肺泡壁弹性纤维

四、 吸烟与肺癌 多环芳烃-苯蒽衍生物（低） 高 ＋ 中 芳烃羟化酶（AHH） 低 7，8 – 二羟基 – 9，10 – 环氧芘（高） 促进肺癌的发生

Venter J C 商业科学家文特尔

药物遗传学的应用与未来 可以设想，再过一二十年每个人都将拥有一张“基因身份证”，上面详细记录了你所有的遗传信息和基因缺陷。疾病诊断向基因诊断的过渡， 即“此人患何病？”转向“何人可能患此病? ” 就诊时，无论是去医院或在互联网上就诊，经过一系列的检查，确诊为某一种疾病时，只要把“基因身份证”插入电脑，同时输入疾病和检查的相关信息，电脑就会提示你该选择什么药物、什么剂型、最佳剂量和注意事项，既快捷又准确。

从药物遗传学到药物基因组学 药物基因组学根本目的是运用遗传信息进行个性化用药，将正确的药物、正确的剂量在恰当的时间给予合适的患者。 药物基因组学在药物设计、制造和应用方面正酝酿着一场根本性的革命！ 药物遗传学将在临床合理用药中得到广泛应用，真正实现“量体裁衣”，因人而异，实现最佳的治疗效果，从而可能带来一个“个性化药物” （personalized medicine）的时代。