年龄依赖性Ⅰ型糖尿病 发病机制 Ake Lernmark

基因 自身免疫疾病 摘自 Joerg Ermann & C.Garrison Fathman Nature Immunology 2,759-761(2001) 环境 免疫调节

胰岛炎

新发的Ⅰ型糖尿病中 残存的β细胞功能 年龄 （岁） 在正常范围内的C肽水平 诊断时 一年 两年 0-15 20% 10% <5% 15-34 60% 55% 46%

Ⅰ型糖尿病基因 近90%的20岁以下的Ⅰ型糖尿病患者，具有HLA DQ2,DQ8,或两者兼有。 Ⅰ型INS VNTR短串联重复序列提高了约2.5%的患病风险。 位于5’端非编码区的CTLA-4长AT重复序列增加了约2-3%的患病风险。

环境因素 同卵双生的双胞胎有20-30%的可能性同时患病。 仅10-15%的新病人有父母或兄弟姐妹患病。 病毒：腮腺炎、柯萨奇、风疹、ECHO、轮状病毒及其他。 食品：含氮氨基酸、乳制品 妊娠感染和ABO血型不相容性

病毒与Ⅰ型糖尿病 柯萨奇病毒 人类，小鼠 风疹病毒 人类，仓鼠 腮腺炎病毒 人类 巨细胞病毒 轮状病毒 CBV4 T细胞活化（V-β分析）：T1DM = 对照 (Varela-Calvino 等.2001) CBV4 T细胞增殖： T1DM > 对照 (Juhela 等.2000) CBV4特异的T细胞表位： T1DM = 对照 (Martilla 等.2001) 分子模拟区域无或很少的交叉反应性 （多位作者）

ABO与高胆红素血症 自身抗体 对照 ABO免疫 高胆红素尿 IA-2抗体 1.4%(4/288) 6.6%(10/151)* 1.6%(5/311) GAD65抗体 1.6%(5/320) 2.6%(4/151) 1.3%(4/311) ICA 0.6%(2/320) 4.0%(6/151)** 4.2%(13/311)*** 与对照的差异：*p=0.007；**p=0.015；***p=0.003 所有样品均采自骨髓血

Ⅰ型糖尿病的自身抗体的 诊断敏感性和特异性 自身抗原 敏感性 特异性 胰岛素 40-70% 99% GAD65 70-80% IA-2 50-70%

遗传因素对Ⅰ型糖尿病的 发病年龄和胰岛细胞抗体的影响 病人组：年龄0-34岁，n=971 对照组：按年龄和性别匹配，n=702 HLA, INS VNTR, CTLA-4 GAD65A, IA-2A, IAA, ICA 利用Logistic回归法建立几率的自然对数模型

GADA+比例 女性 男性 临床发病年龄（岁）

GADA+比例 女性 男性 临床发病年龄（岁）

女性 男性 GADA+比例 临床发病年龄（岁）

年龄、性别、HLA、GAD65A 对Ⅰ型糖尿病患病风险的作用 Ⅰ型糖尿病的发病几率 携带GAD65抗体的女性是男性患病几率的3倍。 与仅携带GAD65抗体而无DQ2的5岁儿童相比： 具有1个DQ2，患病几率增加3倍 具有2个DQ2，患病几率增加8倍 对于携带GAD65抗体的34岁个体，DQ2的数量不影响其发病几率。

女性 男性 IA-2A+比例 临床发病年龄（岁）

女性 男性 IA-2A+比例 临床发病年龄（岁）

女性 男性 IA-2A+比例 临床发病年龄（岁）

年龄、性别、HLA、IA-2抗体 对Ⅰ型糖尿病患病风险的作用 每增加1个DQ8时患病比率： 1个DQ8为原先的1.5倍 2个DQ8为原先的3.0倍 每增加1个DQ2时患病比率（降低）： 1个DQ2为原先的0.27 2个DQ2为原先的0.6

胰岛素自身抗体与HLA-DQ8 和INS VNTR的组合相关

年龄、性别、HLA、INS VNTR、IAA对Ⅰ型糖尿病患病风险的作用 附加每个DQ8的患病比率： 1个DQ8为原先的1.4倍 2个DQ8为原先的2.1倍 附加每个INS VNTRⅠ型等位基因的患病比率： 1个Ⅰ型等位基因为原先的1.5倍 2个Ⅰ型等位基因为原先的2.2倍

总结 复杂的环境因素 妊娠的作用 HLA是主要的遗传作用 INS VNTR和其他基因因素也有作用 HLA具有年龄依赖性作用 GAD65抗体 IAA —INS VNTR也有作用 IA-2抗体 预测疾病的有用信息？

3个自身抗体 胰岛细胞 自身抗体的组合 预测Ⅰ型糖尿病 2个自身抗体 糖尿病的发病率 1个自身抗体 跟踪的年数

儿童和少年的情况 华盛顿预测疾病研究： >4500个14岁儿童被观测 追踪9年 15个儿童糖尿病患者均被预测出 无假阴性，无假阳性 （Hagopian等Diabetes Care 2002） 观测新生儿：HLA和抗体 DIPP（芬兰），TRIGR（国际） DAISY（丹佛），PANDA（盖恩斯威尔） ABIS（瑞典东南），DiPiS（瑞典南部） 墨尔本新生儿研究

Ⅰ型糖尿病是T细胞介导的疾病 抗原质量较差阻碍了检测与GAD65、前胰岛素和IA-2反应的T细胞的技术发展 第二个T细胞IDS工作组（Diamyd Medical）报道产生于昆虫细胞的GAD65刺激了相关的克隆且不抑制其他的抗原。 细菌的第一阶段产物不会促进产生其他抗原，并且内毒素含量很低。 这些产物可以促进对自身抗体特异性T细胞的有力、敏感的分析技术，对预测疾病有作用。 Peakman等.Report of phase of the Second International Immunology of Diabets Society Workshop for Standarization of T-cell assays. Diabete 50:1749-54,2001

GAD65抗体调节GAD65抗原提呈 T-细胞杂合细胞 DRB1*0401限制 GAD65肽274-286依赖性 IL-2释放反应 新发病的儿童：GAD65抗体阳性血清的不同终末滴度

GAD65抗体增强抗原提呈 IL-2浓度（U/ml） GAD65抗体指数

抗体介导的抗原提呈作用的增强 GAD65抗体介导的抗原提呈作用的增强可以解释： 诊断前保存结构依赖性GAD65抗体 募集新的CD4和CD8 T细胞加速β细胞的破坏

总结与结论 HLA是主要的遗传作用，其他基因因素如INS VNTR和CTLA-4也有作用。 复杂的环境因素 妊娠的作用 GAD65抗体 IAA —INS VNTR也有作用。 IA-2抗体 慢性β细胞自身免疫可能通过自身抗体协助下的T细胞免疫而维持。

致谢 CHRISTIANE HAMPE LUO DANIELS LISA HAMMERLE STEN-A. IVARSSON CORRADO CILIO JINKO GRAHAM NORMAN BRESLOW HELEN REIJONEN GERALD T NEPOM SWEDISH DIABETES REGISTRIES FOR CHILDREN AND ADULTS