如何选择药物控制晨峰血压

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在24 h内，血压变异程度最大的时间段是在清晨，即从睡眠状态转为清醒并开始活动时，血压从相对较低的水平在短时间内迅速上升到较高的水平，甚至达到一天内最高的水平 高血压患者的24小时血压变化模式 240 晨峰血压 日间血压 自测血压 杓型 夜间血压 210 180 150 诊室血压 120 90 在24 h内，血压变异程度最大的时间段是在清晨，即从睡眠状态转为清醒并开始活动时，血压从相对较低的水平在短时间内迅速上升到较高的水平，甚至达到一天内最高的水平。据观察，在未经治疗的高血压患者，清晨时段收缩压平均升高14 mmHg(一4—35 mmHg)，甚至可上升80 mmHg。 这种清晨血压急剧上升现象称为“血压晨峰”(morning bloodpressure surge，MBPS)。 60 30 中午 3PM 6PM 9PM 午夜 3AM 6AM 9AM Thomas G.et al. N Engl J Med 2006;354:2368-74

我国高血压患者晨峰血压不容忽视 我国有3/4的高血压患者不能度过一个安全的清晨 据观察，在未经治疗的高血压患者，清晨时段收缩压平均升高14 mmHg(4—35 mmHg)，甚至可上升80 mmHg。这种清晨血压急剧上升现象称为“血压晨峰”(morning blood pressure surge，MBPS) —— 张维忠《血压变异和晨峰的概念及其临床意义》 张维忠.《血压变异和晨峰的概念及其临床意义》

血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险” 心肌缺血 myocardial ischemia 心肌梗死 myocardial infarction 心源性猝死 Cardiogenic sudden death 中风 stroke 人体的血压在清晨醒后数小时迅速升至峰值，多项研究显示，血压的这种晨峰现象致使心血管事件如心肌缺血、心肌梗死、心源性猝死、脑血管事件如脑血栓、脑出血等好发于清晨，即所谓的“清晨危险”。 Elliott WJ. Et al. Cyclic and circadian variations in cardiovascular events. Am J hypertens 2001;14:291S-295S Elliott WJ。 Am J hypertens 2001;14:291S-295S

清晨时段 外周血管 外周阻力 收缩增强[5] 增加[8] 血流介导的血管 扩张能力减弱 [3] 1. Korean Circ J 2009;39:322-327 2. Am J Hypertension，2005，18(12 Pt 1)：1528—1533 3.孟秋云,等.高血压病患者血压晨峰现象与左心室肥厚的相关性研究 4.郭艺芳,胡大一.血压的晨峰现象及其临床意义 5. 黄绮芳,等.血压晨峰与左室肥厚的关系. 6. Eur J Appl Physiol. 2010 January ; 108(1): 15–29. 7.黄绮芳,等.血压晨峰. 8.冯品,等.血压晨峰现象

清晨(6：00-10：00)SBP上升引起颈总动脉内膜-中膜厚度 (CCA-IMT)增加，动脉粥样硬化风险上升 晨峰血压升高增加动脉粥样硬化风险 清晨(6：00-10：00)SBP上升引起颈总动脉内膜-中膜厚度 (CCA-IMT)增加，动脉粥样硬化风险上升 该研究为了评估血压正常者和单纯高血压患者收缩压变化速率与颈总动脉内膜-中膜厚度（CCC-IMT）之间的关系，入选539名受试者进行动态血压监测和颈动脉超声检查 CCA-IMT(mm) CCA-IMT ：颈总动脉内膜-中膜厚度 Hypertension. 2005 Apr;45(4):505-12.

晨峰血压升高增加左心室肥厚(LVH)风险 LVH风险随清晨SBP升高而增加 该研究对507例未经治疗的高血压患者进行了动态血压监测，同时应用心脏超声检测左心室质量。结果发现血压晨峰的严重程度与左心室质量以及其他心血管合并症密切相关，且这种关联独立于24h平均血压水平 LVM / h(g/m2,7) 清晨SBP变化 J Hypertens. 2004 Jun;22(6):1113-8.

晨峰血压是脑卒中的独立危险因素 该研究对519例老年高血压患者进行了动态血压监测并应用磁共振技术检测其脑卒中的发生情况，根据动态血压检测结果将患者分为晨峰组和非晨峰组，并对其进行平均41个月随访 血压晨峰与脑卒中的关系独立于24h平均血压和夜间血压下降幅度 校正年龄、性别、体重指数、以及24小时收缩压后 P=0.004 风险增加2.2倍(P=0.04) 脑卒中风险比(%) Kario K.et al. Circulation，2003.107:1401-1406

晨峰血压升高增加肾脏的损害 对201例老年原发性高血压患者进行了24ｈ动态血压监测分析.依据收缩压晨峰变异，分为晨峰组和非晨峰组。采用放射免疫法测尿微量白蛋白 P<0.05 晨间血压升高患者尿微量白蛋白显著高于晨间血压正常者(P＜0.01)，说明清晨高血压进一步加重肾脏的高蛋白灌注负荷，晨间血压升高损伤肾脏血管内皮细胞，微量白蛋白漏出增多，损害肾脏滤过功能 尿微量白蛋白是是识别早期肾脏损害的一项敏感而可靠的指标，是预测心血管事件发生的独立危险因素 郑霞,等. 清晨高血压与靶器官损害的研究.山东大学学报,2007,45（8）：1-3

降低晨峰血压所带来的心脑血管获益 2002年，Lewington S.等运用荟萃分析对6个前瞻性研究发现，减低晨峰程度合理地成为降压治疗的新目标 SBP -10 mm Hg 或DBP -5 mm Hg 心脑血管事件下降(%) 方伟 ，等.中西医结合疗法对高血压患者血压晨峰现象的影响.中华中医药学刊,2009,27(5):1110-1112 Lancet, 2002, 360 (9349) : 1903 - 1913.

中国指南推荐降压药物选择标准 推荐应用长作用制剂，其作用可长达24小时，每日服用一次，这样可以减少血压的波动、降低主要心血管事件的发生危险和防治靶器官损害，并提高用药的依从性。强调长期有规律的抗高血压治疗，达到有效、平稳、长期控制的要求 2005版中国高血压防治指南

长效CCB在预防卒中方面优于ACEI与ARB 危险比 (95%可信区间) 试验 事件 CCBs 事件 非CCBs ACEI ABCD ALLHAT ace CAMELOT ace JMIC-B STOP-2 ace 小计(l-squared=0.0%,P=0.479) 比较 P=0.016 ARB CASE-J MOSES VALUE 小计(l-squared=54.1.0%,P=0.113) 比较 P=0.48 总体(l-squared=25.4%,P=0.123) 比较 P=0.0001 1.59(0.62,4.06) 11/235 377/9048 6/663 16/828 207/2196 617/12970 7/235 457/9054 8/673 16/822 215/2205 703/12989 0.82(0.71,0.94) 0.76(0.27,2.18) 0.99(0.49,2.00) 0.96(0.79,1.18) 0.87 (0.78,0.79) 60/2349 42/671 281/7596 383/10616 278/88126 47/2354 36/681 322/7649 405/10684 3505/94559 1.29(088,1.89) 1.20(0.76,1.89) 0.87(0.74,1.03) 2009年ACC会议上揭晓的一项荟萃分析表明：长效CCB在预防卒中方面优于ACEI与安慰剂，该项荟萃分析纳入了ABCD、ALLHAT ace、CAMELOT ace、JMIC-B、STOP-2 ace、ACTION、FEVER等研究，长效CCB卒中风险相对ACEI危险比为0.87（0.78-0.79）P=0.016；相对安慰剂的卒中发生风险危险比为0.73（0.47-1.13），P=0.0001，具有显著差异。 0.95(0.82,1.10) 0.86(0.82,0.9) 0.2 0.5 1 2 5 CCBs较好 ACEI或安慰剂好 Journal of Hypertension 2009, 27:1136–1151 2009年ACC会议 13

氨氯地平显著降低清晨血压升高速率 优于其它CCB 治疗前 治疗后 * P<0.05 vs 治疗前 SBP DBP * 清晨血压上升速度(mmHg/H) 硝苯地平 控释片 60mg QD n=20 络活喜 10mg QD n=20 非洛地平 缓释片 10mg QD n=15 硝苯地平 控释片 60mg QD n=20 络活喜 10mg QD n=20 非洛地平 缓释片 10mg QD n=15 Macchiarulo C. et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.

氨氯地平控制24h血压效果优于非洛地平缓释片 …… …… …… …… …… 氨氯地平控制24h血压效果优于非洛地平缓释片 110 氨氯地平 非洛地平缓释片 105 该研究为一项随机、多中心试验。入选216名原发性高血压患者(仰卧舒张压95-115mmHg),随机接受氨氯地平和非洛地平缓释片治疗，起始剂量均为5mg/天。若4周后，DBP未达到90mmHg,则剂量增至10mg/天。在服用安慰剂和接受治疗4周后进行动态血压监测，探索不同清除速率药物持续控制血压时间差异。 100 95 舒张压 (mmHg) 90 85 80 75 此图显示了络活喜更持久降压。 这是一项交叉对照研究，共入选40名轻中度高血压患者，接受络活喜5-10mg或硝苯地平控释片30-60mg治疗。 结果显示，对于24小时整体血压的控制，络活喜与硝苯地平控释片相当，而对于晨峰血压的控制，络活喜显著优于硝苯地平控释片。 70 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7 8 一天中的时间点 AJH 1998;11:690–696

氨氯地平控制清晨血压显著优于硝苯地平控释片 这是一项开放、交叉对照研究，共40名轻中度高血压患者，接受氨氯地平5-10mg 或硝苯地平控释片30-60mg 。研究应用24小时动态血压监测评估了两药降压效果。 Ferrucci A, et al. Clin . Drug Invest. 1997; 13(Suppl 1):67-72

氨氯地平降低清晨血压效果优于非洛地平缓释片 …… …… …… …… …… 氨氯地平降低清晨血压效果优于非洛地平缓释片 110 氨氯地平 非洛地平缓释片 105 该研究为一项随机、多中心试验。入选216名原发性高血压患者(仰卧舒张压95-115mmHg),随机接受氨氯地平和非洛地平缓释片治疗，起始剂量均为5mg/天。若4周后，DBP未达到90mmHg,则剂量增至10mg/天。在服用安慰剂和接受治疗4周后进行动态血压监测，探索不同清除速率药物持续控制血压时间差异。 100 95 2.7mmHg P=0.019 舒张压 (mmHg) 90 85 80 75 该研究为一项随机、多中心试验。入选216名原发性高血压患者(仰卧舒张压95-115mmHg),随机接受氨氯地平和非洛地平缓释片治疗，起始剂量均为5mg/天。若4周后，DBP未达到90mmHg,则剂量增至10mg/天。在服用安慰剂和接受治疗4周后进行动态血压监测，探索不同清除速率药物持续控制血压时间差异。 70 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7 8 一天中的时间点 收缩压每下降2mmHg，心血管事件死亡危险降低约10% AJH 1998;11:690–696

与缬沙坦相比，氨氯地平显著降低 清晨、晨峰血压 这是一项多中心、随机、开放研究，入选76名患者，平均年龄65.6岁。缬沙坦组(n=38)起始剂量40-80mg早餐后服用，随后逐渐增加至160mg；氨氯地平组(n=38),起始剂量2.5-5mg，随后增加剂量至10mg。本研究旨在评估长效ARB和长效CCB对于晨峰血压和24小时血压的影响 *6.1 4.5 剂量(mg) #14 3.0 #15 2.8 2.5-5 40-80 2.5-10 120-160 晨峰血压改变幅度(mmHg) 清晨血压改变幅度(mmHg) *P ＜0.05vs缬沙坦 #P ＜0.05vs基线 氨氯地平 缬沙坦 Am J Hypertens 2004;17:112–117

氨氯地平：真正分子长效 CH3 CI O H3C NH C6H6O3S 络活喜的化学结构 氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响 NH2 受体 氨氯地平分子 细胞膜脂质双分子层 苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。 络活喜的化学结构 氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响 NORVASC US PI.

氨氯地平: 长半衰期 血药浓度 达峰时间(小时) 血浆半衰期 (小时) 生物利用度 (%) 氨氯地平 6-12 35-50 64-80 硝苯地平控释片 6 2-3 34-43 非洛地平缓释片 2.5-5 11-16 20 Mims Annual 1994. Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh et al, 1982, Salveth A, 1990

氨氯地平减少脑卒中显著优于ACEI、 ARB、β阻滞剂/利尿剂 VS.安慰剂 VS.ACEI VS.ARB VS.利尿剂/β受体阻滞剂 P=0.004 P=0.032 P=0.002 14% 16% 18% 荟萃分析: ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257) 脑卒中发生危险降低(%) 荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245) P=0.038 降低心脑血管事件作用最有力的证据，来自大型临床试验的结果。选择真正能更多降低心脑血管事件的药物，需要有大量临床研究的支持。 氨氯地平就是一个心脑获益证据充分的降压药物。 首先，荟萃分析证实氨氯地平减少脑卒中优于ACEI、ARB、利尿剂/β受体阻滞剂。 与安慰剂、ACEI、ARB、利尿剂/β受体阻滞剂相比，氨氯地平降低脑卒中发生危险率分别为40%、18%、16%和14%，均达到统计学显著性。 荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336) 40% 荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136) 43.Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.

氨氯地平减少冠心病事件优于ARB,与ACEI未见统计学差异 VS.安慰剂 VS.ARB VS.利尿剂/β受体阻滞剂 1% P=0.89 P=0.26 VS.ACEI 4% 荟萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336) P=0.009 P=0.009 18% P=0.031 冠心病事件发生危险降低(%) P=0.031 荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336) 荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245) 其次，荟萃分析的结果也显示：与安慰剂和ARB类药物相比，氨氯地平可显著降低包括心梗在内的冠心病事件风险达31%和18%，均具有统计学意义，而与ACEI则未见统计学差异。 31% 荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136) 43.Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.

总 结