心房颤动: 非常规治疗手段 Gerald V. Naccarelli M.D. Research support: Boston-Scientific, Sanofi-Aventis, Boehringer-Ingelheim, Glaxo-Smith-Kline Consultant: Glaxo-Smith-Kline, Medtronic, Boston- Scientific, Pfizer, Xention, Sanofi-Aventis, Biocritique, Novartis, Astellas, Cardiome, Paracor, Gilead, Astra- Zeneca, Boehringer-Ingelheim

RAAS 系统在心房颤动中的作用 在人类房颤中, 组织内血管紧张素转化酶（ACE）上 调与心房血管紧张素 II 分泌增加相关1 在犬快速心室起搏模型2和心梗后的LVD病人3中，经 证实ACE抑制剂可以减少心房结构重构（间质纤维 化） 非家族性器质性房颤病人发病与RAAS 基因的多态性 相关4 是否一些特定病人更可能受益于ACEI 和 ARBs ? 1. Goette A, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:1669-1677 2. Li D, et al. Circulation 1999;100:87-95 3. Pedersen et al. Circulation 1999:100:376-380 4. Tsai CT, et al. Circulation 2004;109:1640-1646

ARB 类预防房颤的可能机制 Aksnes TA, et al J Hyperten 2007;25:15-23

血管紧张素 II 拮抗剂减弱 房颤电重构 对照组 坎地沙坦 卡托普利 起搏 120 110 100 90 心房不应期变化百分比 80 0 30 60 120 180 30R 时间 (分) 输注 起搏 Nakashima H, et al. Circulation. 2000;101:2612-2617

ACEI: 预防结构重构 纤维化 房颤持续时间 对照组 ** ** 心衰组 * sec % 心衰 + 依那普利 100 200 300 400 500 600 700 800 900 CTL CHF CHF+E ** * # 3 CTL CHF CHF+E ** ## 6 9 12 15 sec % 心衰组 心衰 + 依那普利 在另一项研究中, 坎地沙坦减少房颤的持续时间 (4-5 周) (p<.05) 和降低犬心房起搏模型中心房 纤维化的百分比 (p<.001) Li D, et al. Circulation 1999;100:87-95 Kumagai K, et al. JACC 2003;41:2197-2204

RAAS系统是否有直接的电生理作用？ 在犬快速心室起搏模型中, 与起搏诱发的心房电重构之 前和随后的恢复期作为对照组相比，房颤持续时间延长 组织纤维化可形成一种延长独立动作电位时程的基质， 可导致心律失常持续；尽管依那普利减慢间质纤维化的 进展, 但对心房不应期、传导速度和传导波长无影响 血管紧张素 II 可能会导致心房纤维化的发展, 但是其电 生理作用微乎其微 Shi Y, et al. Cardiovasc Res 2002;54:456-461 Ram R, Van Wagoner D. JCVEP 2006;17:42-543

洛沙坦在培养的新生心房肌中预防牵张 诱发的心房重构 *p<.05 vs. control **p<.05 vs. stretched 洛沙坦预防牵张诱发的蛋白质与 DNA 的比率增加及 ANP 和 mRNA 的表达 减弱牵张诱发的 IK1,IKur 和 Ito 表达 因此预防牵张诱发心房动作电位时程的缩短 Saygili E, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;292:H2898-H2995

胺碘酮 + 洛沙坦或培哚普利在电转律后维持窦律的效果优于单独使用胺碘酮 P=.04 窦律百分比 P=.006 P=NS 每组59名病人 Yin Y, et al. Eur Heart J 2006;27:1841-1846

ACEI 和 ARB 降低房颤中时间依赖性 的左心房内径增大 左房内径（ mm） 39 胺 碘 酮 胺 碘 酮 +洛 沙 坦 p < 0.001 趋势 38 胺 碘 酮 + 培 哚 普 利 37 36 p < 0.001 趋势 p < 0.052 趋势 35 34 33 基础状态 6个月 12 个月 18 个月 24 个月 Yin Y, et al. Eur Heart J 2006;27:1841. 8

Salehian et al. Am Heart J 2007;154:448-453 预防房颤: ARBs Vs. ACEI? Salehian et al. Am Heart J 2007;154:448-453

在LIFE研究中，洛沙坦控制房颤的 效果要优于阿替洛尔 8 HR: 0.67 (95% CI: 0.55-0.83), P.001. Adj. HR: 0.67 (95% CI: 0.55-0.83), P.001. Log rank P=.0001 7 6 5 发生第一次事件的 病人比例(%) 洛沙坦 4 阿替洛尔 3 2 1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 时间(月) 相比阿替洛尔，洛沙坦在342名高血压伴左室肥厚及合并房颤的病人中明显降低房颤的发生率 (HR 0.67; P.001) 洛沙坦同样减少休克的发生率 (HR 0.49; CI 0.29-0.86; P=.01) Wachtell et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:712-719

RAAS系统阻断剂在哪类病人中可以 预防房颤? 高血压 + 左室肥厚 在 LIFE 研究中，相比阿替洛尔，洛沙坦在342名高血压伴左室肥厚及合并房颤的病人中明显降低房颤的发生率 (HR 0.67; P.001)(Wachtell et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45: 712-719) 舒张功能不全 在 CHARM 研究, HR =0.894 (0.618-1.295) (Ducharme et al. Am Heart J. 2006;152:86-92) 收缩功能不全 在 TRACE 研究, 5.3% 的安慰剂组 vs. 2.8% 的trandolopril 组发生房颤 (p<.05) (Pedersen et al. Circulation 1999:100:376-380) 在 SOLVD 研究, 5.4% 的依那普利组 vs. 24% 安慰剂组发生房颤 (p<.0001) (Vermes et al. Circ 2003; 107:2926-2931) 在 VAL-HeFT 研究, 缬沙坦+ ACEI (93%) 降低房颤发生达 35% (7.86% to 5.27%) (Maggioni AP, et al. Circ 2003;24:504) 糖尿病 在高血压/糖尿病病人,应用阿替洛尔-氨氯地平的一年房颤发生率为41%，而改用缬沙坦-氨氯地平则降低至14% (Fogari R, et al. Circulation 2006;114: II)-789) 房颤消融后 无益处 (Richter et al. Am Heart J 2007;153:113-119) 所有病人 在 HOPE 研究中发现无益处，如果LVEF > 40%其全部病人中房颤发生率仅为 2% (HR 0.92, pNS) (Salehian et al. Am Heart J 2007;154:448-453)

评估ARB类药物对房颤的效果 —正在进行的实验 ACTIVE-I ( 厄贝沙坦 vs. 安慰剂) – 9018名病人 初级终点: 休克, 心肌梗死, 血管梗死 + 心衰住院 ANTIPAF ( 奥美沙坦 vs. 安慰剂在阵发性房颤中) CAPRAF ( 坎地沙坦 vs. 安慰剂 ) DRAFT ( 缬沙坦降低房颤电转律后复发率的研究) GISSI-AF ( 缬沙坦 vs. 安慰剂) – 1442名病人 初级终点: 第一次房颤的时间; 全部房颤事件 I-PACE ( 厄贝沙坦 vs. 安慰剂) ON TARGET/TRANSCEND ( 替米沙坦 vs. 雷米普利 vs 替米沙坦 + 雷米普利 vs. 安慰剂) Connolly S, et al. Am Heart J 2006;151:1187-1193 Disertori m, et al. J Cardiovasc Med 2006;7:29-38 Teo K, et al. Am Heart j 2004;148:52-61 Aksnes TA, et al J Hyperten 2007;25:15-23 上述一些研究表明，如果ARB类可以 预防房颤则其地位要高于ACEI

ACTIVE-I的前期数据 9018名病人 (厄贝沙坦 vs. 安慰剂) 初级终点: 休克, 心肌梗死, 血管梗死 + 心衰住院 永久性房颤-65.2% , 阵发性房颤-20.1 % , 持续性房颤-14.5% 60.4%的病人仍服用 ACEI 最大的在房颤中降低血压的实验 88.7% 的高血压病人 整个实验过程收缩压降低4-7 mm Hg 随访完成于2008年5月 平均随访3年 Connolly S. Venice 10/07

GISSI AF 研究结果: 房颤的初次复发率 0.6 安慰剂 0.5 缬沙坦 0.4 缬沙坦: 371/722 (51.4%) 安慰剂: 375/720 (52.1%) 校正* HR 0.99 96%CI 0.85-1.15 P 值 0.84 初次房颤复发率 0.3 0.2 0.1 Log-rank test p=0.829 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Patients at Risk Time Since Randomization (Months) 缬沙坦 安慰剂 722 720 586 589 524 520 491 484 465 454 445 435 423 407 398 387 383 377 368 359 356 344 343 334 260 254 Maggioni A. AHA 2008 Scientific Sessions, Abstract Oral Session 4096, Nov. 11, 2008

醛固酮拮抗剂在房颤中的作用 有报道表明血浆醛固酮水平在房颤病人中是升 高的，但恢复为窦律后其水平恢复正常1 在大鼠心梗后心衰模型中, 螺内酯降低心房纤维 化及P波时程，但ACEI 和ß受体阻滞剂没有类似 作用2 在快速心室起搏的心脏模型中, 依普利酮明显延 长右心耳及左后心房不应期，但对Bachmann束 无影响 没有血管紧张素 II 拮抗剂的作用3 1. Goette A et al. Am J Cardiol 2001;88:906-909 2. Milliez P, et al. Eur Heart J 2005;26:2193-2199 3. Schroff SC, et al. JCVEP 2006;17:534-541

他汀类与房颤 在心动过速诱发房颤的犬模型中，辛伐他汀抑制快速心房起搏的重构效应 (心房不应期缩短) 和降低诱发的房颤时程 (安慰剂组>1000 秒 vs 他汀组＞40 秒)* 辛伐他汀明显减弱过速起搏下调的L型钙通道第一亚型的表达 回顾性动态分析显示房颤病人受益于他汀类药物 他汀类治疗同样证实降低携带ICD的冠心病病人发生初次室性心律失常的风险** * Shiroshita-Takeshita et al. Circulation 2004; 110:2313-19 ** Chiu et al. Am J Cardiol 2005; 95:490-91

他汀类可能减少冠心病病人中的房颤发生率 449名 (年龄 40-87 岁) 患有慢性稳定性心绞痛不伴房颤的病人在院外心脏检查中接受平均5年的前瞻性随访研究 评估应用他汀类与房颤发生的关系 52 名病人 (12%) 发生房颤 他汀类应用于59%的病人，降低房颤发生率 (HR 0.49; CI 0.28-0.83; p<0.05) 在调整年龄，HTN，射血分数，心衰，ACU，基础TC，TC变化值后，相比较仍有显著差异 (HR 0.37; CI 0.18-0.76) Young-Xu et al. Am J Cardiol 2003; 92:1379-1383

Ozaydin M, et al. Am J Cardiol 2006:97:1490-1493 阿托伐他汀 10 mg/d 在持续性房颤中的作用 % 对照组 阿托伐他汀 Ozaydin M, et al. Am J Cardiol 2006:97:1490-1493

ARMYDA-3 ( 阿托伐他汀减少心脏手术后的 Atrial fibrillation-free survival (%) 心律失常事件): AF Free Survival 阿托伐他汀 安慰剂 Atrial fibrillation-free survival (%) 阿托伐他汀相对安慰剂组明显降低房颤事件 (35% vs. 57%, P = 0.003) 安慰剂组症状持续时间要长于阿托伐他汀组 (6.9 + 1.4 vs. 6.3 + 1.2 天, P = 0.001) P = 0.003 Post-operative days 天数 Patti, G. et al., Circulation 2006;114:1455-1461

他汀类: 心脏转律后的房颤复发 62名孤立性持续性房颤病人成功进行电转律 10/62 名病人因高脂血症应用他汀治疗 (在电转律前开始)。 这些病人年龄较大，但在 SHD 或 AF 治疗中对比无差异 在应用他汀类后平均随访44个月进行回顾性分析发现房颤复发率明显下降: 40% vs 82%, p=0.007 Siu et al. Am J Cardiol 2003; 92:1343

鱼油的基础电生理作用摘要 EPA 在Langendorff 兔模型中延长 QTc 间期 鱼油阻断L-型钙通道 EPA 和 DHA 在心肌中抑制 Na 通道， DHA 在灌注心脏模型中减慢依赖纵向传导的 Na 通道 DHA 和 EPA 提高期前收缩发生的阈值 在人类，鱼油可以减慢心率，延长PR间期和降低QTc延长的可能性 Ninio 等发现喂养兔子12周5%的金枪鱼油后，相比对照组其心房压增高到足以诱发房颤持续的程度 在金枪鱼油组，心房压增高所产生的心房不应期缩短效应也被减弱 Mozzaferian 等发现如果一周>5次进食金枪鱼或其他烤鱼，相比一个月少于一次组，其房颤发生率下降31% (p=.004) Dhein, et. al. Arch Phamacol 2005;371:202-211 Xiao, et. al. Proc Natl Acad Sci 1997;94:4182-4187 Ninio DM, et al. JCVEP 2005;16:1189-1194 Mozzaferian D, et al. Circulation 2004;110:368-373

N-3 不饱和脂肪酸在急性心房心动过速 犬模型中预防急性电重构 正常窦律 心房起搏 Da Cunha DNQ, et al. Br J Pharmacol 2007;150:281-285

Omega 3-不饱和脂肪酸预防合并心衰的房颤， 但对心房心动过速重构无效 “不饱和脂肪酸在结构重构上的益处, 可能与丝裂原-激活蛋白酶激活相关, 可能归因为他们是临床上的抗房颤蛋白.” Sakabe M, et al. Circulation 2007;116:2101-2109

n-3-不饱和脂肪酸在犬中降低迷走诱导型 房颤的发生和 Connexins 基因表达 心房组织内 n-3 不饱和脂肪酸水平在犬口服治疗组是增 高的 (p<.0001) 在犬治疗组，应用早波刺激诱发房颤的发生率由对照组 的48.9%降至10.5% (p<.003) Cx40 和 Cx43水平 ( 心房缝隙连接的主要成份) 在犬治疗 组是降低的 (p=.02) 结论: 口服鱼油可提高心房n-3 不饱和脂肪酸水平及降低 房颤诱发易感性。通过n-3 不饱和脂肪酸调整心脏 connexin 基因表达可能是因为鱼油的抗心律失常作用 Sarrazin JF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:1505-1512

Omega-3 预防冠脉搭桥术后房颤的发生 160 名病人接受冠脉搭桥 随机分为正常治疗组或EPA+DHA 组(1.7 g/d) 对照组 (n=81) N-3 FA (n=79) P CABG术后 房颤发生率 33% 15% 0.013 房颤时间 （小时） 24 16 0.12 持续时间 8.2 days 7.3 days 0.017 160 名病人接受冠脉搭桥 随机分为正常治疗组或EPA+DHA 组(1.7 g/d) 开始于住院后术前5日 终点为住院期间经 ECG 发现房颤. 房颤 >5 分钟或要求介入治疗 未发生房颤的病人比例 (%) 手术后天数 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100% 90% 80% 70% 60% 50% N-3 FA 组 Log-rank P=0.009 PUFAs 组 对照组 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Omega-3 for Prevention of Atrial Fibrillation Post-CABG In this trial, the use of PUFAs during hospitalization in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery (CABG) significantly reduced the incidence of postoperative AF (18.1% absolute risk reduction, 54.4% relative risk reduction) and was associated with a shorter hospital stay. Except for a single case of allergic response, no significant adverse reactions were observed. A possible role of inflammation in the pathophysiology of postoperative AF is suggested, as the anti-inflammatory activity of PUFAs is well-documented. The graph represents the Kaplan-Meier actuarial estimates of occurrence of postoperative atrial fibrillation in the study group. Atrial fibrillation occurred a mean of 3.2 to 1.1 days after surgery in patients assigned to PUFAs and 3.4 to 1.3 days after surgery in controls (P=0.645); AF was diagnosed during continuous electocardiographic monitoring in the intensive or intermediate care units in 11 of 12 (91.6%) patients in the PUFA group and in 25 of 27 (92.5%) patients in the control group (P=0.919 by chi-square). The remaining cases of AF (one in the PUFA group and two in the control group) were detected by electrocardiography after the occurrence of symptoms. The mean duration of AF was of 15.5 to 15.8 h in patients assigned to PUFA and 23.9 to 15.3 h in controls (P=0.125). Symptoms attributable to AF were reported by 10 of 12 patients (83.3%) in the PUFA group and by 24 of 27 (88.8%) controls (P=0.634 by chi-square); AF was initially treated by amiodarone in 9 of 12 patients assigned to PUFA and in 22 of 27 controls (P=0.643 by chi-square). Spontaneous conversion to sinus rhythm without any intervention occurred in two patients receiving PUFAs and in three controls (P=0.631 by Fisher exact test). Electrical cardioversion was performed on one patient in the PUFA group and in two controls (P =0.920 by Fisher exact test). Two of 12 (16.6%) patients in the PUFA group had more than one episode of AF during hospitalization (two episodes and three episodes, respectively), while 5 of 27 (18.5%) patients in the control group had more than one episode of AF (three patients had two episodes and two patients had three episodes) (P=0.889 by Fisher exact test). Reference: Calo L et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1723-1728. Calo L et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1723-1728

降低双心室起搏病人的房颤发生率 N=46 (6 名未比较) 名安装双心室起搏器的病人 计划—OLX, 接受1克 N-3 或4个月内不接受治疗 房性心律失常事件数量 房性心律失常发作 444 181 552 3.89% 1.06% 2.69% N=46 (6 名未比较) 名安装双心室起搏器的病人 计划—OLX, 接受1克 N-3 或4个月内不接受治疗 结果 减少59%的房颤事件(P=0.037); 减少67%的房颤发作 (P=0.029) 在随后停止治疗后，房颤事件及房颤发作均增加( P=0.065 和 0.003) 在房颤病人中，其房颤事件及房颤发作均有相似的明显减少 Biscione, et. al, Ital Heart J Suppl Vol 6 Gennaio 2005 (53-59)

鱼油抑制房颤发生的益处: 可能机制 直接的电生理作用 抗炎作用 减慢冠心病的进展 化学结构 新陈代谢 自主神经 Reiffel JA, McDonald A. Am J Cardiol 2006;98:50i-60i

OM8 随机, 双盲, 安慰剂对照，评估洛伐他汀预防症状性房颤复发的安全性和有效性的实验 初极目标: 评估洛伐他汀在对第一次房颤复发时间的作用 时间的测量将从无症状到出现房颤症状时为止 入选标准: >18 岁, 心电图证据证实有阵发性房颤，近期无抗心律失常药物治疗. 心率控制和/或抗血栓治疗或未进行治疗. 大约 550 名病人 (每个治疗组275 名病人) 入选

预防房颤的非常规药物作用机制? ACEI, ARB – 血管紧张素 II 拮抗剂; 减少牵张激 活通道; 减慢心房重构的进展 他汀类 – 抗炎作用; 降低血脂 不饱和脂肪酸 – 抗炎作用; 降低甘油三酯; 直接 的电生理效应

总结: 房颤的非常规药物治疗 针对大量新理念的有力依据 证据的有效性和安全性由完全成熟，足够有力度，可控制及随机的实验来获得 哪类病人可以从中受益? ß受体阻滞剂, ACEI, ARB, 他汀类, Omega-3 鱼油将被认为是对特殊人群治疗房颤有效的新药物之一 未来可能是药物联合治疗心律失常药物