依那普利拉 常欣怡® 国内唯一ACEI血管扩张注射剂 常州制药厂有限公司 医学市场部 2017/9/11 常州制药厂 Changzhou Pharmaceutical 2017/9/11

目录 高血压急症 指南 依那普利拉治疗高血压急症研究进展 不良反应及禁忌症

高血压急症 高血压急症定义： 指血压短时间内严重升高(通常BP>180/120mmHg)并伴发进行性靶器官损害的表现。 临床诊断： (1) 若患者SBP≥220mmHg和或/DBP≥140mmHg则无论有无症状亦应视为高血压急症； (2) 既往高血压史，已造成相应靶器官损害，未进行系统降压治疗，或者降压治疗不充分，而在就诊时血压未达到收缩压(SBP)≥210～240mmHg和／或舒张压(DBP)≥120～130mmHg，但检查明确提示已经并发急性肺水肿、主动脉夹层、心肌梗死或脑血管意外者，即使血压仅为中度升高，也应视为高血压急症。

目前中国心血管病报告：中国约有3亿左右成年高血压患者 其中，约1%～2%的高血压患者会发生高血压急症 华北 ( 1.2亿) 东北 (0.4亿) 西北 ( 0.3亿) 根据文献报道，高血压急症的发病率逐年增长，约为l～2／百万患者/年，且在发展中国家更为常见。 西南 ( 0.2亿) 目前我国2010年成年人中高血压患病率高达33.5％,估计患病人数达3.3亿，其中，约1%～2%的高血压患者会发生高血压急症，研究表明因为未进行降压或降压不充分部分严重的高血压急症患者12个月内死亡率达高50%。 华东 ( 0.3亿) 中南 ( 0.2亿) Circulation. 2008;118:2679-2686 中国心血管病报告2006年 *数据源自2002年中国营养和健康调查

高血压急症 并发症： 脑血管意外(缺血、出血性) 急性心肌梗死 急性心衰竭伴肺水肿 不稳定性心绞痛 主动脉夹层 高血压急症的治疗原则： 迅速、安全、有效的降低血压，个体化用药。 保护靶器官，纠正受累器官的损害。 对继发型高血压进行病因治疗，以巩固治疗。

静脉ACEI：高血压急症指南 治疗目标 药物选择 急性心衰竭 /（c期HFREF患者、NYHA分级1~4级）/肺水肿 应将血压快速降至正常水平，以减轻左心室负荷。 ACEI/ABR/β阻滞剂1、2 急性冠脉综合征急性心肌梗死 降低血压、减少心肌耗氧量，改善预后，但不可影响到冠状动脉灌注压及冠脉血流量 ACEI/β一受体阻滞剂/醛固酮拮抗剂3 1 2014年英国NICE成人急性心衰诊断和治疗南 2 2014年欧洲ACCF/AHA心衰指南 3 2011年 中国急诊高血压管理专家共识

E：同时扩张动脉和静脉 、强效降压 部位分类 药理分类 扩张动脉 扩张静脉 均衡扩张动静脉 直接作用血管平滑肌 肼苯哒嗪 硝酸盐类（硝酸甘油、硝酸异山梨酯） 硝普钠 α1受体阻滞剂 盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、乌拉地尔 α2受体阻滞剂 酚妥拉明 α+β受体阻滞剂 柳胺苄心定（拉贝洛尔） ACE-I 氯维地平 依那普利拉 钙拮抗剂 尼卡地平、地尔硫卓

1这是一篇关于在美国急救部门（ED）近700000例急性心力衰竭（AHF）患者的回顾性综述。对于急性血压升高任然以不降低后负荷处理原则。从最近的前瞻性研究的数据表明AHF患者伴急性高血压患者最终受益于静脉注射（IV）血管扩张剂的治疗。所以最新的指南将急性高血压心衰的患者治疗血管扩张剂的IIB级推荐提高到了作为A级治疗证据。所以作为美国常用八种静脉注射血管扩张剂的一种，我们是带来了许多新的临床研究与大家一同分享。 2静脉注射利尿剂急性心力衰竭（AHF）治疗传统的基石。通常情况下，患者接受其他药物治疗AHF点管理过程中的初始阶段。[ 1 ]，直到最近，关于其有效性和安全性是有限的证据。[ 2，3 ]然而，从当代的前瞻性研究数据表明AHF患者特异的表型，如急性高血压或肾功能不全患者受益于静脉（iv.）血管扩张剂。[4-6]虽然血管扩张剂有IIB级，最新的指南将血管扩张剂作为为A级治疗依据， 硝酸甘油，硝普钠，依那普利拉，肼屈嗪松弛素、奈西立肽

临床研究 依那普利拉 国内唯一ACEI类血管扩张注射剂

1)静脉注射依那普利拉治疗重症高血压的疗效及安全性 方法： 172patients 108patients 30patients 34patients E:1.25mg/ml iv.（n=10） E:2.5mg/ml iv.（n=10） E:5mg/ml iv.（n=10） 单次P:5mg/ml iv. （n=54） 单次E:2.5mg/ml iv. （n=54） 多次E:1.25mg/ml q6h iv.（n=34） randomized 起始E=1.25mg/ml，60min/6h内SBP<200，DBP下降≥20mmHg，剂量减半，维持BP。若DBP下降10~19mm Hg，则仍维持原量；若DBP下降≤10mm Hg者则增加剂量至2.5mg/ml。 E:依那普利拉 P:甲磺酸酚妥拉明 郭冀珍等,中华心血昔病杂志1999,27(2);131~133

起效迅速、12小时平稳降压 单次静脉注射组 Ⅱ 组 比 Ⅲ 组更能降低3min的收缩压，比Ⅰ 组更能降低12h后的收缩压。故三组剂量比较，E 以2.5mg/ml为最优剂量。

降低心率、降压总有效率高 心率: 总有效率 比较： 单次E/P 对照组 用药前 1小时 2小时 79.4±0.8 74.8±8.2 75.2±8.2 E组用药前后心率明显下降(P<0.05),P组心率用药前后无改变 总有效率 比较： E组总有效率高于P组，有统计学差异(P<0.05)

总有效率高达100% 多次E静脉注射组 多次静注组总有效率高达100%，对比单次给药组有更高的总体有效率。

不良反应 1人 4人 5人 6人 7人

结 论 起效快，12小时平稳降压，研究显示2.5mg/ml可能为最佳剂量。 对重度高血压患者24小时内多次给药，可提高疗效。

2) Placebo-Controlled, Randomized, Double-Blind Study of Intravenous Enalaprilat Efficacy and Safety in Acute Cardiogenic Pulmonary Edema 评估单次静脉滴注依那普利拉2小时（1毫克）对充血性心力衰竭急性肺水肿患者的疗效和安全性 方法： 目的 12patients E(N=11) PL(N=9) EN(1 mg) 2h iv. 100 ml 0.9%生理盐水 观察： 急性心源性肺水肿的双盲研究 血流动力学影响因子：DBP MBP DPBP MPBP PCWP 肱动脉、肾动脉影响因子： BVR、BBF、RVR、RBF 血气等其他因子： PACE、PaO2、SaO2、血清钠 趋向改变：PRP、RAP 、Qs/Qt、 BAD Circulation.1996; 94: 1316-1324doi: 10.1161/01.CIR.94.6.1316

降低血压同时减少肺损伤 与安慰剂相比，依那普利拉显著降低给药8h的DBP和MBP DPBP=肺舒张压 MPBP=肺平均动脉压 PCWP=肺毛细血管楔压 与安慰剂相比，依那普利拉显著降低给药8h的DBP和MBP 与安慰剂相比，依那普利拉显著降低给药4h的DPBP，MPBP与PCWP

降压同时增加肾血流灌注不减少肝血供 显著降低肱动脉与肾动脉血管阻力。 显著增加肱、肾血流量。 P =0.014 P =0.036 P =0.043 P =0.017 显著降低肱动脉与肾动脉血管阻力。 显著增加肱、肾血流量。 没有改变HBF（肝血流量）、肝血管阻力及肾血流量/CO的分配比率。

改善体液内环境、增加肺内氧合 显著降低给药4h的血浆ACE活性和血浆肾素活性。 显著提高给药8h的动脉血氧分压、血氧饱和度及血清钠含量。 P =0.014 P =0.041 P =0.045 P =0.019 调节酸碱平衡、维持正常渗透压和细胞生理功能有重要意义 显著降低给药4h的血浆ACE活性和血浆肾素活性。 显著提高给药8h的动脉血氧分压、血氧饱和度及血清钠含量。

改善心肌耗氧量、改变主动脉分支血流 P =0.081 P =0.076 P =0.080 P =0.141 减轻心脏工作负荷,从而减少氧的需要量 右心房压力的减少能改善心衰的严重程度。 肺内分流是指由于不同的原因使肺内血流未经氧合便直接与已氧合的、动脉化的血相混合，使血氧下降，其性质类似先天性心脏病病人的“右向左分流”，但发生在肺内，故为肺内分流，也称为静脉血掺杂。气道梗阻、肺炎、肺不张、肺水肿等凡使毛细血管内血流不能与肺泡气进行交换，即血流未能获得氧合、动脉化，均可形成肺内分流。严重肺内病变时，肺内分流可占心排血量的30%~50%之多，病人出现严重低氧血症与紫绀，非一般吸氧所能纠正。 Tends to 降低心率血压乘积(8h),右心房压(4h),肺内分流。 Tends to 增加肱A脉直径，改变颈动脉直径，降低脑血管阻力。

肾： 降低 肾动脉血管阻力 结 论 体内微环境:降低 血浆ACE活性和血浆肾素活性 心: 降低 DBP和MBP 增加 血清钠含量 结 论 体内微环境:降低 血浆ACE活性和血浆肾素活性 增加 血清钠含量 心: 降低 DBP和MBP 肺： 肾： 降低 肾动脉血管阻力 增加 肾血流量 降低 肺舒张压，肺动脉平均血压，肺毛细血管楔压 提高 动脉血氧分压和血氧饱和度 血压： 依那普利拉显著降低给药8h的DBP和MBP 显著降低肺舒张压(4h)，肺动脉平均血压(4h)，PCWP(4h)趋于增加颈动脉内径、增加CBF和CBF／CO分布比例、降低脑血管阻力。 显著显著降低给药4h的血浆ACE活性DPBP，MPBP与PCWP、提高给药8h的动脉血氧分压和血氧饱和度。 显著增加肱、肾血流量。降低肱动脉与肾动脉血管阻力。不改变肝脏血流量(HBF )、肝内脏血管阻力，或肝脏血流/CO分配比。 显著降低给药8h的血清钠含量、抗利尿激素，心房促尿钠因子、血浆去甲肾上腺素和肾上腺。不改变 PVO2（中心静脉氧分压/混合静脉氧分压）或混合静脉血氧饱和度(SVO2)，动静脉氧差，DO2(氧输送)、V̇O2（耗氧量），或EO2（氧价） 总之：充血性心衰伴肺水肿的患者降低血压及脑压力的同时增加肾脏血流量，趋于降低肺内分流情况以改善肺组织水肿程度。

Clinical Evaluation of Different Doses of Intravenous Enalaprilat in Patients With Hypertensive Crises Methods EN0.625mg iv. EN 2.5mg iv. EN 5mg iv. EN 1.25mg iv. 入组： SBP>210mm /Hg and/or DBP>110mm /Hg高血压急症患者.或突发器官损伤（舒张压＞100 mm Hg，即心绞痛、高血压脑病，或充血性心力衰竭患者。 65 patients randomized 高血压急症/心绞痛、高血压脑病，或充血性心力衰竭 Observation 达标治疗定义：给予EN静脉给药治疗45分钟内达到血压稳定。（SBP<180 mm /Hg和DBP<95 mm /Hg)并且症状得到缓解 Arch Intern Med. 1995;155(20):22172223.

Result：EN response rates 41人 24人

Result：EN response rates 不同剂量的EN对SBP DBP MABP 均无显著差异

在给药45分钟内能有效降低63%高血压危象患者血压。但当给药45分钟后仍无应答者，即使增加剂量仍无法大幅有效降压。 EN对高血压危象是一种安全且有效。 在给药45分钟内能有效降低63%高血压危象患者血压。但当给药45分钟后仍无应答者，即使增加剂量仍无法大幅有效降压。 Conclusion

3) Effects of Intracoronary Low-Dose Enalaprilat on Ventrcul-ar Repolarization Dynamics After Direct Percutaneous Interv-ention for Acute Myocardial Infarction 方法： 22patients 7 no ECG 15patients N=7 enalaprilat 50 μg/kg ic. N=8 (PL) 1 have PAF 2 norecord AMI 4 poor-quality Observation 冠状动脉内注入低剂量依那普利对急性心肌梗死患者冠状动脉介入(PCI)术后心室复极过程的影响 2患者未接受动态心电图在心肌梗死急性期，1患者阵发性心房颤动，并在另外4例动态心电图记录的质量是不够的 QT/RR-slope AMI=心肌梗死 PAF=阵发性心房颤动 BONNEMEIER, M.D.et .al.PACE 2007; 30:631–637

QT/RR-slope QT/RR间期的变化 After PCI, QT/RR slopes significantly decreased in the E group, whereas there were no significant alterations of QT/RR slopes in the PL group.(p<0.01)

结 论 改善心室复极化、增加心室电稳定性 降低QT/RR斜率 减少再灌注后导致的心肌梗死面积 研究提示：冠脉注射低剂量E可作为心梗患者PCI手术的一种辅助治疗手段。 E能够增加患者的心室复极化，增加心室电稳定性 急性心肌梗死（心梗）再灌注后，血管紧张素转换酶的抑制作用导致心室电稳定性增加。心电稳定在很大程度上依赖于心室复极.冠脉注射低剂量EN能有效恢复PCI术后患者的心率及心电的复极化过程。

4）Haemodynamic and renal effects of intravenous enalaprilat during coronary artery bypass graft surgery in patients with ischaemic heart dysfunction 方法： BJA 14 例 择期行 CABG手术 依那普利拉 10～30μg/kg 术前30min,q6h,两天（n=7） 对照组（n=7） 观察： 静脉注射依那普利拉在心肌缺血患者行冠状动脉搭桥手术(CABG)中的血流动力学和肾功能的影响 XINLV、新指数、全身血管阻力、体外循环复温后，心指数，全身血管阻力。术后血浆肝清除率，肌酐清除率 冠状动脉搭桥手术（CABG）中：HR、 CI、 SVRi 、 CPB完全复温6h后：CI、SVRi、 术后：CLH 、CLC British Journal of Anaesthesia 86 (2): 169--75 (2001)

降低CI、 SVRi anaesthesia period Variable Group Anaesthesia Before CPB After CPB Heart rate Control 63.4 (5.3) 69.9 (4.5) NA 91.6 (6. 5)† ACEI（EN） 66.4 (3.1) 67.1(3.6) 84.4 (4.2) † CI 2.0 (0.2) 2.1 (0.1) 2.3 (0.2) 2.7(0.2)*† 2.3 (0.1) 3.0 (0.1)*† SVRi 37.4 (7.7) 44.9 (2.5) 38.8 (3.6) 34.5 (3.0) 32.4 (7.1) 30.4 (2.5)* 30.3 (1.9) 24.4 (1.5)* *P<0.05 vs control group; † P<0.05 vs anaesthesia period

保护心肌、增加肾血流 Post-operative P<0.05 在体外循环前后，E 组，肾血浆流量明显高于 在ICU，CPB完全复温后，CI两组均有升高。 E 组，在术后第2天明显高于对照组。 P<0.05

结 论 冠状动脉搭桥手术中,E 改善缺血性心脏功能、提高心输出量、增加CI。 结 论 冠状动脉搭桥手术中,E 改善缺血性心脏功能、提高心输出量、增加CI。 术前30min应用E 能维持术中直至术后7天肾血流灌注、增加肾保护。

不良反应与禁忌症 通用名 乌拉地尔 尼卡地平 硝普钠 硝酸甘油 肼苯哒嗪 依那普利拉 起效时间 持续时间 不良反应 禁忌症及注意事项 5min内起效 5～l0min 即刻起效，停止输注1～2min作用消失 2-5 min 15min后起效 5min 持续时间 4-6小时 1～4小时 1～l0min 5-10 min 4～8h 12小时 不良反应 静脉输注过快可出现头晕、恶心、心悸等症状. 怀疑有止血不完全的颅内出血 在通常剂量下不良反应轻微，有恶心、呕吐、肌肉颤动。 头痛、眩晕、皮肤潮红心动过速、呕吐、 头痛、眩晕心悸、面红、心动过速、心绞痛、恶心、腹泻、寒颤、发热、皮疹等。亦可致水钠潴留。 干咳、头昏、直立性低血压。 禁忌症及注意事项 主动脉峡部狭窄或动静脉分流。血压骤然下降可能引起心动过缓甚至心脏停搏。 脑中风急性期/颅内压增高、急性心功能不全，有重度主动脉瓣狭窄或二尖瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病、低血压、心源性休克的、急性心肌炎、急性心功能不全、发病后状态尚不稳定的重度急性心肌梗死的患者禁用 潜在的毒性作用，增加颅内压对冠心病患者有冠脉窃血作用，仅在无其它静脉降压药，同时肝肾功能正常者中使用 颅内高压、青光眼、肥厚梗阻性心肌病、脑出血或头颅外伤等患者禁用 长期大剂量可引起类风湿性关节炎和红斑狼疮综合征 双侧肾动脉狭窄、孤立肾、妊娠患者禁用。

E:高血压急症临床治疗新选择 起效快，12小时稳定降压。最佳给药剂量2.5mg/ml。 有效保护心、肺、肾。 不良反应温和。

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