糖尿病 (Diabetes Mellitus) 中山大学附属第二医院内分泌科 吴木潮

定 义 糖尿病是一组由胰岛素分泌缺陷和或胰岛素作用缺陷引起的、以血糖水平增高为特征的代谢疾病群。长期高血糖可引起机体各个组织器官特别是眼、肾、神经、心脏、血管等的损害。

流行病学(全球) 2007年 2.46亿 2025年 3.80亿 国际糖尿病联盟 http://www.eatlas.idf.org/

流行病学(中国) 1979年 1.00% 患病率 1996年 3.21% 2002年 4.37% 目前患病人数 4000万 1979年 1.00% 患病率 1996年 3.21% 2002年 4.37% 目前患病人数 4000万 中国糖尿病指南 2003年

糖尿病分型 （WHO，1999年） 1型糖尿病 2型糖尿病 其他特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病

1型糖尿病 (Type 1 Diabetes) 由于β细胞受到破坏，通常导致胰岛素的绝对缺乏 免疫介导 特发性

1型糖尿病（免疫介导） HLA基因—DQA、DQB、DR位点 针对B细胞的抗体：GAD65 ICA IAA IA-2、IA-2β 遗传背景 环境因素 病毒感染 牛奶 自身免疫 针对B细胞的抗体：GAD65 ICA IAA IA-2、IA-2β 伴随其他自身免疫病：Graves病 桥本甲状腺炎 阿狄森病

1型糖尿病（免疫介导） 青少年起病者多发病较急，症状明显，酮症倾向 成人起病者多发病较缓，症状隐匿，在应激情况下可出现酮症酸中毒 成人隐匿自身免疫糖尿病 (Latent Autoimmune Diabetes in Adult，LADA）

1型糖尿病自然史 环境 免疫 遗传 1 临床 因素 损伤 B 学易 相胰 发作 促发 细胞功能 感性 岛素 分泌 丧失 100% 10% 时间 糖尿病前期 糖尿病

2型糖尿病 (Type 1 Diabetes) 遗传背景 多基因变异 环境因素 人口老龄化、营养因素、肥胖、体力活动不足、 病理生理 从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗 在胰岛素抵抗背景下进行性的胰岛素分泌缺陷 遗传背景 多基因变异 环境因素 人口老龄化、营养因素、肥胖、体力活动不足、 子宫内环境、应激、化学毒物 病理生理 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷

2型糖尿病 胰岛素分泌不足 2型糖尿病 胰岛素抵抗

2型糖尿病自然病程 餐后血糖 空腹血糖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 血浆葡 萄糖水平 胰岛素敏感性 和B细胞功能 患糖尿病的年数

2型糖尿病 多40岁后起病 多数体型肥胖（特别是腹型肥胖 ） 一般起病缓慢 症状相对较轻或无任何症状 一些病人因慢性并发症、伴发病或仅于健康检查时发现 诊断糖尿病时，常发现已存在血管并发症 无酮症倾向，但在应激情况下可发生酮症酸中毒

1型糖尿病与2型糖尿病的区别 1型糖尿病 2型糖尿病 比例 5-10% 90-95% 遗传 与HLA有关 与HLA无关 1型糖尿病 2型糖尿病 比例 5-10% 90-95% 遗传 与HLA有关 与HLA无关 起病年龄 多小于40岁 多大于40岁 起病方式 多较急 缓慢 体型 多消瘦 多肥胖 症状 多症状明显 不明显 酮症倾向 多有 无 胰岛素 依赖 不依赖 胰岛素敏感性 敏感 不敏感 胰岛素分泌水平 多呈低平曲线 多高于正常 IAA、ICAs、GAD65 阳性 阴性

特殊类型的糖尿病 B细胞功能遗传性缺陷 胰岛素作用遗传性缺陷 胰腺外分泌疾病 内分泌病 药物或化学品所致糖尿病 感染 不常见的免疫介导糖尿病 其他可能与糖尿病相关的遗传性综合征

妊娠糖尿病 妊娠期间出现或首次诊断的任何程度的糖耐量异常 妊娠前已明确诊断为糖尿病的，称为糖尿病合并妊娠

临床表现 起病：急或缓慢 一般症状：多尿、多饮、多食和消瘦，但有不少 患者无明显症状，少数早期患者以餐 后3~5小时低血糖为首发表现 并发症： 急性并发症 慢性并发症

急性并发症 糖尿病酮症酸中毒 高渗性昏迷 感染 皮肤 呼吸道 泌尿生殖道 胆道 …....

慢性并发症 大血管病变 微血管病变 神经病变 眼的其他病变 糖尿病足

大血管病变 主要见于2型糖尿病 肥胖、血脂异常、高血糖、高血压、血管内皮功能紊乱、血小板功能异常等多因素参与发病 大、中动脉粥样硬化：主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉 冠心病、脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化

微血管病变 微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚，是糖尿病微血管病变的典型改变 微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经、心肌组织

糖尿病肾病 (diabetic nephropathy) 1型糖尿病患者的主要死亡原因 病理：结节性肾小球硬化型病变 弥漫性肾小球硬化型病变 渗出性病变

糖尿病肾病 I期： 肾脏体积增大，肾小球滤过率升高，肾小球入球小 动脉扩张，肾小球内压增加 Ⅱ期：肾小球毛细血管基底膜增厚，尿白蛋白排泄率 （UAER）多数在正常范围，或呈间歇性增高 Ⅲ期：UAER持续在20-199μg/min Ⅳ期：尿蛋白逐渐增多，UAER＞200μg/min，尿白蛋白 排出量＞300mg/24h，尿蛋白总量＞0.5g/24h, 可伴有浮肿和高血压，肾功能逐渐减退 Ⅴ期：尿毒症，多数肾单位闭锁，UAER降低，血肌酐、尿 素氮升高，血压升高

视网膜病变 （diabetic retinopathy） 背景性视网膜病变 I期：微血管瘤，出血 Ⅱ期：微血管瘤，出血并有硬性渗出 Ⅲ期：出现棉絮状软性渗出 增殖性视网膜病变 Ⅳ期：新生血管形成，玻璃体出血 Ⅴ期：机化物增生 Ⅵ期：继发性视网膜脱离，失明

正常视网膜 视网膜病变 黄斑 视盘 出血 微血管瘤

神经病变 （diabetic neuropathy） 周围神经病变 最常见，通常为对称性，下肢较上肢严重 感觉异常、疼痛、感觉减退 腱反射亢进、减弱或消失，震动感、触觉和 温度觉降低 运动神经病变 肌力减弱、肌萎缩、瘫痪 自主神经病变 瞳孔改变、排汗异常，胃瘫、腹泻、便秘， 体位性低血压、心动过速，残尿量增加、 尿失禁、尿潴留、逆向射精、阳痿等

糖尿病足 与下肢远端神经异常和不同程度的周围血管病变相关的足部感染、溃疡和（或）深层组织破坏 是截肢、致残主要原因

实验室检查 尿糖测定 血糖测定（空腹和餐后血糖） 葡萄糖耐量试验（OGTT） 糖化血红蛋白A1（GHbA1）和糖化血浆白蛋白测定（果糖胺，FA） 血浆胰岛素和C-肽测定

糖尿病的诊断标准 1．糖尿病症状 + 任意时间血浆葡萄糖水平≥ 11.1mmol/L 或 2．空腹血桨葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/L 3．OGTT试验中，2h血浆葡萄糖(2hPG)水平≥ 对没有明确的高血糖表现者，这些指标都必须改日重复

糖尿病前期 两者都是糖尿病和心血管病的危险因素 空腹血糖受损(IFG） FPG在5.6-6.9mmol/L之间 糖耐量低减(IGT） OGTT 2hPG在7.8-11.0mmol/L之间 正常人: 2hPG < 11.0mmol/L 两者都是糖尿病和心血管病的危险因素

治 疗 糖尿病健康教育 饮食治疗 体育锻炼 自我监测血糖 药物治疗

糖尿病健康教育 通过各种形式教育，使患者： 了解糖尿病的基础知识，认识糖尿病是终生疾病，需终生治疗 了解糖尿病治疗控制要求 学会测定尿糖、使用血糖计和胰岛素注射技术 掌握饮食治疗和体育锻炼的具体要求 掌握使用降糖药物的注意事项 做到定期随访，必要时调整治疗方案 做到生活有规律，戒烟和烈性酒，讲求个人卫生，预防各种感染

饮食治疗 总热量 （根据年龄、工作性质、肥瘦、营养情况、是否妊娠、伴随疾病等具体情况计算总热量） 碳水化合物含量（50%～60%） 蛋白质含量（一般＜15%, 0.8～1.2g/kg） 脂肪含量（一般约30%, 0.8～1.2g/kg） 热量分配（如每日三餐分配为1/5、2/5、2/5） 随访调整

体育锻炼 糖尿病患者应进行有规律的合适的运动 规律、合适的运动对糖尿病患者尤其是2型糖尿病患者很有益处，其有提高胰岛素敏感性、降低血糖、减肥、降低心血管疾病、增强体质、预防疾病等作用 应根据患者年龄、性别、体力、病情及有无并发症等情况决定运动强度 循序渐进、长期坚持 注意安全

自我监测血糖 应用血糖计定期检测血糖水平 血糖自我监测对糖尿病患者的血糖控制达标具有重要作用 　应用血糖计定期检测血糖水平 血糖自我监测对糖尿病患者的血糖控制达标具有重要作用 血糖监测的频率和时间应视病人情况(如是否胰岛素治疗、血糖水平、伴随疾病等）而定

药物治疗 口服降糖药物 胰岛素促泌剂（磺脲类和非磺脲类） 双胍类 α葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮 胰岛素

磺脲类 磺脲类作用机制 主要靶部位是胰岛B细胞ATP敏感型钾通道（KATP） 胰腺外作用：改善胰岛素敏感性

磺脲类药物的作用机制 胰岛Ｂ细胞 Kir SUR１ 关闭 K+ Ca2+ 磺脲类药物 细胞膜去极化 Ca2+通道 K+ATP 通道 胰岛素释放 胰岛Ｂ细胞

磺脲类降血糖药的主要特点及应用 名称 片剂量 剂量范围 服药次数 作用时间 肾脏排泄 (mg) (mg/d) （每天） (h) (%) 　　磺脲类降血糖药的主要特点及应用 名称 　　片剂量　　剂量范围 　服药次数　　作用时间 　 肾脏排泄 　　(mg)　　 (mg/d) （每天） (h) 　 (%) 第一代 甲苯磺丁脲　 500 500-3000　 　2－3　　　6－12 氯磺丙脲　　 250 100-500 　1 　 60 第二代 格列本脲　　 2.5-5　　 1.25-20　　　 1-2 16-24 　 50 格列吡嗪　　 5 　　　 2.5-30　　　　1-2　　　12-24 　 　89 格列齐特　　 80 40-240 　 1-2 12-24　　　 80 格列波脲　　 25　　　 12.5-100　 　1-2　　 12-24 　　 70 格列喹酮　　 30 30-180 　 1-2 　　 5 格列美脲　　　 1 1-8 　 1 10-20 60

磺脲类 副作用 低血糖 消化道： 恶心、呕吐、消化不良、胆汁淤积 性黄疸、肝功能损害 血液系统：白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障 消化道： 恶心、呕吐、消化不良、胆汁淤积 性黄疸、肝功能损害 血液系统：白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障 碍性贫血、溶血性贫血、血小板 减少 皮肤： 瘙痒、皮疹和光敏性皮炎

非磺脲类 作用在B细胞膜上的K+ATP，但结合位点与磺脲类不同，降血糖作用快而短，模拟胰岛素生理性分泌，主要用于控制餐后高血糖 瑞格列奈 那格列奈

非磺脲类胰岛素促泌剂的作用机制 胰岛Ｂ细胞 Kir SUR１ K+ K+ Ca2+ 磺脲类药物 细胞膜去极化 非磺脲类 Ca2+通道 K+ATP 通道 细胞膜去极化 K+ SUR１ K+ Ca2+ 胰岛素释放 非磺脲类 胰岛Ｂ细胞

双胍类的作用机制 双胍类 减少肝糖输出 (减少糖异生 和糖原分解) 减少葡 萄糖的 吸收 改善外周组织胰岛素敏感性 (促进葡萄糖转运以及糖原和脂 肪合成、降低游离脂肪酸水平)

双胍类 主要药物有二甲双胍和苯乙双胍 主要用于治疗2型糖尿病，若1型糖尿病病人在应用胰岛素基础上，如血糖波动较大 单独用药不引起低血糖 禁用于酮症酸中毒、急性感染、充血性心力衰竭、肝肾功能不全或有任何缺氧状态存在者。不宜用于孕妇和哺乳期妇女。儿童一般不宜服用 常见副作用主要为胃肠道反应，严重的不良反应是乳酸性酸中毒

α葡萄糖苷酶抑制剂的作用机制 小肠 α葡萄糖苷酶抑制剂 血糖降低 淀粉 糊精 碳水化合物吸收减慢 双糖 抑制 淀粉酶 糊精酶 麦芽糖酶 蔗糖酶 抑制 α葡萄糖苷酶抑制剂

α葡萄糖苷酶抑制剂 主要药物有阿卡波糖和伏格列波糖 单用本药不引起低血糖 常见副作用为胃肠反应，如腹胀、排气增多或腹泻 肝、肾功能不全者应慎用

噻唑烷二酮的作用机制 脂肪细胞 噻唑烷二酮 基因表达 甘油三酯合成 PPARr 脂肪分解 葡萄糖输出 细胞的分化 胰岛素敏感性

噻唑烷二酮 主要药物有罗格列酮和吡格列酮 主要用于治疗2型糖尿病 不宜用于治疗1型糖尿病、孕妇、哺乳期妇女和儿童 主要副作用为水肿

胰岛素生理作用 肝 脏 脂肪组织 肌 肉 合成代谢作用 糖原合成↑ 甘油合成↑ 氨基酸摄取↑ 脂肪酸合成↑ 脂肪酸合成↑ 蛋白质合成↑ 肝 脏 　　　 脂肪组织 　　 肌 肉 合成代谢作用 　　 糖原合成↑　　　甘油合成↑ 　 氨基酸摄取↑ 　　　　　　　　 脂肪酸合成↑ 　 脂肪酸合成↑　 蛋白质合成↑ 　　　　　　　　 TG、TC合成↑ 　 TG、TC合成↑ 糖原合成↑ 抗分解代谢作用 　 糖原分解↓ 　　 脂肪分解↓　　　蛋白质分解↓ 　　　　　　　　　 糖异生↓　　　　酮体生成↓　　　氨基酸输出↓

胰岛素 动物胰岛素 猪、牛 合成人胰岛素 胰岛素类似物 按作用快慢和维持作用时间分类 速效胰岛素 短效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素 按制剂来源分类 动物胰岛素 猪、牛 合成人胰岛素 胰岛素类似物 按作用快慢和维持作用时间分类 速效胰岛素 短效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素

胰岛素 各种胰岛素制剂的特点 类别 制 剂 皮下注射作用时间（h） 开始 高峰 持续 短效 通胰岛素（RI） 0.5 2-4 6-8 开始 高峰 持续 短效 通胰岛素（RI） 0.5 2-4 6-8 中效 NPH 1-3 6-12 18-26 lente insulin 长效 PZI 3-8 14-24 28-36 ultralente insulin（UL）

胰岛素类似物 速效胰岛素 通过对胰岛素改造，使胰岛素分子形成多聚体的特性改变，从而加速皮下注射后的吸收 赖脯胰岛素：将胰岛素B链28、29位的脯氨酸与赖 氨酸次序颠倒 门冬胰岛素：B链28位的脯氨酸由门冬氨酸取代

赖脯胰岛素 B链28、29位的脯氨酸与赖氨酸次序颠倒 S S B28 LYS B29 PRO S A-链 B-链 1 21 30 赖脯胰岛素－优泌乐是将人胰岛素B28位点的脯氨酸和B29位点的赖氨酸位置互换而形成的，具有快速起效，作用时间短等特点的超短效人胰岛素类似物。它是世界上第一个人胰岛素类似物。 B链28、29位的脯氨酸与赖氨酸次序颠倒 19

门冬胰岛素 S S ASP LYS B链28位的脯氨酸由门冬氨酸取代

赖脯胰岛素和常规胰岛素分解过程比较 常规人胰岛素 赖脯胰岛素 Û 常态 毛细血管膜 过渡状态 达峰时间 1 hr 2-4 hr 六聚体 二聚体 单体 让我们来比较一下常规人胰岛素和优泌乐注射后的吸收过程。常规人胰岛素以六聚体形式存在，需先解离成二聚体，再成为单体，被吸收入毛细血管，因此皮下注射后要30分钟才起效，2～4小时达到作用峰值，而优泌乐由于改变了氨基酸序列，各单体间相互聚合的作用弱，可以迅速解离成为单体，进入毛细血管，因此15分钟内就可以起效，30～60分钟达峰。 21 21

胰岛素类似物 类型 起效 达峰 持续 min min h 赖脯胰岛素 15 30-60 4-5 门冬胰岛素 10-20 40 3-5 类型 起效 达峰 持续 min min h 赖脯胰岛素 15 30-60 4-5 门冬胰岛素 10-20 40 3-5 RI 30 120-240 6-8

赖脯胰岛素 赖脯胰岛素 常规人胰岛素 皮下注射起效较快，达到高峰时间提前，作用时间缩短

胰岛素类似物 长效胰岛素类似物 甘精胰岛素：为A链21位的门冬氨酸换成甘氨酸，并在B链C末端加两分子精氨酸，这一改变使等电点改变，于注射后在生理pH值下，在皮下缓慢吸收，持续24h，无明显高峰 Detemir：是去掉B30的氨基酸，在B29位赖氨酸上接一个游离脂肪酸侧链，经修饰后可与血桨白蛋白结合而延长其作用

甘精胰岛素

　　　　　甘精胰岛素 甘精胰岛素 NPH 　　甘精胰岛素与ＮＰＨ作用时间的比较

胰岛素 适应症 1型糖尿病 2型糖尿病患者经饮食及口服降糖药治疗未获得良好控制 糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖时 合并重症感染、消耗性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、急性心肌梗死、脑卒中 外科手术、妊娠和分娩 全胰腺切除引起的继发性糖尿病

1型糖尿病胰岛素治疗方案 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 方案1 RI RI RI NPH 方案2 RI RI RI UL 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 方案1 RI RI RI NPH 方案2 RI RI RI UL 方案3 RI RI RI＋UL 方案4 RI＋UL RI RI＋UL 方案5 RI＋NPH RI NPH RI:普通胰岛素 NPH: 中效胰岛素 UL: ultralente

1型糖尿病胰岛素治疗方案 （CSII，胰岛素泵)

2型糖尿病胰岛素治疗方案 1. 口服降糖药+睡前NPH(或UL) 2. 口服降糖药+早餐前NPH(或UL)和睡前NPH(或UL) 3. 早餐前RI＋NPH和晚餐前RI+NPH 或早餐前预混胰岛素+晚餐前预混胰岛素 4. 同1型糖尿病 预混胰岛素：短效胰岛素和中效胰岛素按比例混合

胰岛素 副作用 低血糖反应 胰岛素过敏反应

糖尿病酮症酸中毒 （diabetic ketoacidosis） 糖尿病患者在各种诱因作用下，胰岛素不足明显加重， 同时胰升糖素等胰岛素拮抗激素不适当升高，造成糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱以及水、电解质和酸碱平衡失调，从而出现高血糖、高血酮、脱水、电解质紊乱和代谢性酸中毒等的一个症候群 1型糖尿病有发生酮症倾向 2型糖尿病在一定诱因的作用下也可发生

糖尿病 诱发因素 胰岛素↓ 胰岛素拮抗激素↑ 蛋白代谢↑ 葡萄糖摄取↓ 脂肪分解↑ 糖异生↑ 糖异生↑ 酮体生成↑ 脱水 电解质紊乱 酸中毒 胰岛素↓ 胰岛素拮抗激素↑ 蛋白代谢↑ 葡萄糖摄取↓ 脂肪分解↑ 氨基酸↑ 甘油↑ 游离脂肪酸↑ 糖异生↑ 糖异生↑ 酮体生成↑ 高血糖 高渗利尿 酮尿 酮血症 脱水 电解质紊乱 酸中毒

诱 因 感染 胰岛素治疗中断或不适当减量 饮食不当、麻醉、手术、妊娠和分娩、 急性心肌梗死、脑血管意外、药物 少数患者无明显诱因

临床表现 早期糖尿病加重症状： 多尿、多饮、烦渴、乏力和疲倦 酮体堆积引起消化道症状： 食欲减退、恶心、呕吐、腹痛和消化道出血等 酸中毒的表现： 呼吸深快，可有酮味(烂苹果味)

临床表现 失水的表现 尿量减少、皮肤干燥和弹性差、眼球下 陷、 心率加快，脉搏细速和血压下降甚至休克等 意识障碍的表现 头晕、头痛、萎靡、烦躁、嗜睡、昏睡或昏迷 诱发病和并发症的表现

实验室检查 尿糖强阳性 血糖明显升高 尿酮阳性 血酮升高 血pH降低 HCO3-降低 CO2CP降低 BE下降 阴离子间隙明显升高

诊断与鉴别诊断 诊断 血糖明显升高、尿酮阳性、血酮升高、血pH降 低、HCO3-降低、CO2CP降低、BE下降 鉴别诊断 饥饿性酮症 高血糖高渗状态 低血糖昏迷 乳酸性酸中毒

抢救措施 病情监护 输液 胰岛素治疗 纠正电解质和酸碱平衡失调 消除诱因 防治并发症