第三十七章 胰岛素及其他降血糖药

本章重点 掌握：胰岛素、口服降糖药 熟悉：胰岛素不良反应及防治 了解：作用机制

葡 萄 糖 利 用↓ 蛋白分解↑ 脂肪分解↑ 糖氧化↓ 血 糖↑ 酮体生成↑ 能量不足 ＞肾糖阈 酮血症 饥饿感 口渴 酮 尿 酸中毒 胰岛素缺乏时的三多一少症状 胰 岛 素↓ 葡 萄 糖 利 用↓ 蛋白分解↑ 脂肪分解↑ 糖氧化↓ 血 糖↑ 酮体生成↑ 能量不足 ＞肾糖阈 酮血症 糖尿病(diabetes mellitus)：胰岛素绝对或相对不足导致的一种代谢紊乱性疾病。 Ⅰ型（IDDM）：自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏 Ⅱ型（NIDDM）：B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗 急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒 慢性并发症： 动脉粥样硬化：心、脑、肾、眼、肢体 神经病变：多发性周围神经病变 皮肤及其它：营养不良性皮肤溃疡或关节炎；皮肤真菌感染；急性细菌性感染，肺结核等。 饥饿感 高渗性利尿 脱水 口渴 酮 尿 酸中毒 昏 迷 多 尿 (尿糖) 体重↓ (尿氮) 多 食 多饮

第一节 胰岛素（insulin） A细胞 约占胰岛细胞总数的20％，细胞体积较大，多分布在胰岛周边部（图13－7）。电镜下可见A细胞内的分泌颗粒较大，呈圆形或卵圆形，颗粒内的致密核芯常偏于一侧，膜与核芯之间在可见一新月形的帽样间隙，内含密度较低的无定形物（图13－8）。A细胞分泌高血糖素（glucagon）， B细胞 数量较多，约占胰岛细胞总数的70％，主要位于胰岛的中央部（图13－7）。B细胞内的分泌颗粒大小不一，其结构因动物种属而异，人和鼠等的B细胞颗粒内常见杆状或不规则形晶状致密核芯，核芯与膜之间有较宽的清亮间隙（图13－8）。B细胞分泌胰岛素（insulin），故又称胰岛素细胞。胰岛素是含51个氨基酸的多肽，主要作用是促进细胞吸收血液内的葡萄糖作为细胞代谢的主要能量来源，同时也促进肝细胞将葡萄糖合成糖原或转化为脂肪。故胰岛素的作用与高血糖素相反，可使血溏降低。这两种激素的协同作用，使血糖水平保持稳定。若胰岛素的作用与高血糖素相反，可使血糖降低。这两种激素的协同作用，使血糖水平保持稳定。若胰岛发生病变，B细胞退化，胰岛素分泌不足，可致血溏升高，并从尿中排出，即为糖尿病。胰岛B细胞肿瘤或细胞功能亢进，则胰岛素分泌过多，可导致低血糖症。 3．D细胞 数量少，约占胰岛细胞总数的5％，D细胞散在于A、B细胞之间，并与A、B细胞紧密相贴（图13－7）细胞间有缝隙连接。D细胞内的分泌颗粒较大，圆形或卵圆形，内容物呈细颗粒状，电子密度低。D细胞分泌生长抑素（somato statin），它以旁分泌方式或经缝隙连接直接作用于邻近的A细胞、B细胞或PP细胞，抑制这些细胞的分泌功能。生长抑素也可进入血循环对其他细胞功能起调节作用。

胰腺及胰岛

胰 岛 胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。 D细胞数量较少，分泌生长抑素

胰岛素

药理作用 糖代谢 脂肪代谢 蛋白质代谢 加快HR 促进糖原合成和储存 加速葡萄糖的氧化酵解 抑制糖原分解和异生 促进脂肪合成，抑制脂肪分解。 胰岛素缺乏时引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，发生严重的心血管系统病变。 脂肪代谢 蛋白质代谢 增加氨基酸的转运 促进蛋白质的合成， 抑制蛋白质分解。 加快HR

胰岛素 胰岛素受体 葡萄糖 葡萄糖 载体 胰岛素作用机制 α α β β 生物效应 ADP 磷酸化蛋白质 蛋白质 转运 -S-S- ATP 蛋白质 转运 葡萄糖 载体 生物效应 胰岛素作用机制

【临床应用】 （1）I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）；胰岛素是唯一的 治疗药物，而且终身用药； （2）II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）经饮食控制或口 服降糖药，未能控制者；初始治疗时需迅速降低血糖 至正常水平者。 （3）糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒， 非酮症高血糖高渗性昏迷； （4）合并严重感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手 术的各型糖尿病。 （5）细胞内缺钾者，胰岛素和葡萄糖合用可促使钾内流。 胰岛素是治疗IDDM的最合理药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。 NIDDM（Ⅱ型）：经饮食控制或口服降糖药疗效不佳时； 糖尿病发生各种急性或严重并发症者：如酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷时（要建立和维持电解质的平衡） 轻、中度糖尿病人有应激因素存在时：重度感染，高热，甲亢，消耗性疾病，或有妊娠，分娩，手术，创伤等情况时。 合用（GIK或）可促进K+内流→防治心梗时的心律失常。 细胞内缺钾 极化液（Glu，insulin和KCl）

胰岛素制剂分类： 速效：普通胰岛素、赖脯胰岛素 中效：低精蛋白胰岛素 珠蛋白锌胰岛素 长效：精蛋白锌胰岛素（PZI） 单组分胰岛素

胰岛素制剂及其作用时间 3、影响活性的因素：微酸性， 4℃ 环境中稳定。冻结使变性；乙醇，蛋白酶，强酸或强碱溶液均可破坏胰岛素。 分类 药物 注射途径 作用时间（h） 给药时间 开始 高峰 维持 短效 正规胰岛素 静脉 立即 0.5 2 急救 皮下 0.5~1 2~3 6~8 餐前0.5h，3~4次/日 中效 低精蛋白锌胰岛素 2~4 8~12 18~24 早餐或晚餐前1h，1~2次/日 珠蛋白锌 胰岛素 6~10 12~18 长效 精蛋白锌 3~6 16~18 24~36 早餐或晚餐前1h，1次/日 自动物胰腺取得，异种蛋白、杂质作为抗原→人体产生相应的胰岛素抗体→生物活性↓，过敏反应。方向：基因重组→人胰岛素。利用大肠杆菌合成，或将猪胰岛素B链30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素.优点：减少过敏反应与胰岛素抵抗, 局部注射脂肪萎缩少 单用insulin吸收迅速，短效。 加入碱性Pro.（如精蛋白）、Zn　→　溶解度↓，吸收 ↓ →中或长效。 3、影响活性的因素：微酸性， 4℃ 环境中稳定。冻结使变性；乙醇，蛋白酶，强酸或强碱溶液均可破坏胰岛素。 单组分胰岛素

【不良反应】 1、低血糖症 2、过敏反应 3、脂肪萎缩 4、胰岛素抵抗 过敏反应：（牛>猪）。皮肤反应>>血管神经性水肿>>过敏性休克。必要时用H1-blocker或糖皮质激素处理。 低血糖：胰岛素过量、未按时进餐或运动过多所致。血糖迅速降低时：饥饿感、出汗，心跳加快，震颤；中长效制剂多见CNS功能障碍：头痛，精神情绪改变，运动障碍等。血糖过低（<40mg%或2.22mmol/L）→昏迷，惊厥，休克→脑损伤、死亡。 注意防治低血糖：随身携带糖类食品；熟知其前驱或轻微症状，及时处理。严重者应立即静脉注射50%葡萄糖液解救。 注意鉴别：低血糖昏迷；酮症酸中毒昏迷；高渗性糖尿病昏迷（非酮症性糖尿病昏迷）。 反应性高血糖：胰岛素过量→轻度低血糖→代偿性GH，肾上腺素，胰高血糖素及糖皮质激素分泌↑→血糖↑。注意与胰岛素用量不足症状鉴别。 脂肪萎缩：见于注射部位，女性多于男性。改用高纯度胰岛素制剂可减少此反应。 4、胰岛素抵抗

急性 胰岛素抵抗 慢性

胰岛素抵抗 急性抵抗 应激状态→血中胰岛素拮抗物质↑ 酮症酸中毒→血中酮体和脂肪酸↑ pH↓→拮抗胰岛素与受体结合 治疗： 消除诱因、暂时↑胰岛素用量 急性耐受性：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态→血中胰岛素拮抗物质↑；酮症酸中毒→血中酮体和脂肪酸↑，pH↓→拮抗胰岛素的作用。

表现：Insulin> 200U/日且无并发症者 原因：（1）体内产生抗体 （2）受体数目↓亲和力↓ （3）靶细胞上葡萄糖转运系统失常 慢性抵抗 表现：Insulin> 200U/日且无并发症者 原因：（1）体内产生抗体 （2）受体数目↓亲和力↓ （3）靶细胞上葡萄糖转运系统失常 防治原则： 适当调整剂量或改用抗原性小的制剂 改用抗原性小的制剂（换用其它动物源性胰岛素或改用高纯度胰岛素或人胰岛素） ；避免间断使用胰岛素及避免血糖波动；适当调整剂量或加用口服降糖药。

第二节 口服降血糖药 磺酰脲类 双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂 胰岛素增敏剂

氯磺丙脲（chlorpropamide） 格列本脲（glibenclamide，优降糖） 格列吡嗪（gliqridone，糖适平） 磺酰脲类 甲苯磺丁脲 (D860，甲糖宁） 氯磺丙脲（chlorpropamide） 格列本脲（glibenclamide，优降糖） 格列吡嗪（gliqridone，糖适平） 格列齐特（gliclazide，达美康） 共同的结构是苯磺酰脲。

【药理作用】 1、降血糖 糖尿病 2. 抗利尿 尿崩症（eg：氯磺丙脲） 3. 影响凝血功能（eg：格列齐特） 磺酰脲类 持久性低血糖症 氯磺丙脲：使ADH分泌↑，作用↑→抗利尿作用，可用于尿崩症。但可能产生稀释性低血钠症，对糖尿病人不利。 格列齐特：使血小板粘附力↓，纤溶酶原合成↑，恢复纤溶活力，并使微血管对血管活性胺类的敏感性↓。 尿崩症（eg：氯磺丙脲） 3. 影响凝血功能（eg：格列齐特）

作用机制： Ca2+ 磺酰脲类 K+ - + 膜电位↓ P + 葡萄糖 K+ β细胞膜 ATP-—ADP cAMP Ca2+ 氨基酸 磷酸化 作用机制：胰岛B细胞膜上有磺酰脲受体（与 IK(ATP)耦联）。药物与受体结合→ 阻断 IK(ATP) →阻滞K+外流→膜去极化→促进VDCC开放，胞外Ca2+内流→　[Ca2+]i↑→触发胞吐作用→释放胰岛素。 也可降低血清糖原含量或增加胰岛素与靶组织的结合能力 磷酸化 胰岛素 作用机制：  

双 胍 类 二甲双胍 葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖 餐时血糖调节剂 瑞格列奈         作用机制 促进摄取 减少吸收及糖异生 抑制胰高血糖素释放 抑制小肠糖苷水解酶，减慢水解延缓吸收 促进胰岛素生理性分泌曲线的恢复 临床应用 轻症，如肥胖及但用饮食控制无效者。 服药期间增加饮食碳水化合物的比例，增加疗效 2型糖尿病

胰岛素增敏剂 罗格列酮（rosiglitazone ） 吡格列酮（ pioglitazone） 曲格列酮（ troglitazone）

药理作用 改善胰岛素抵抗、降低高血糖 改善脂肪代谢紊乱 对2型糖尿病血管并发症的防治 改善胰岛β细胞的能,增加胰岛 β细胞的数量,降低血浆游离脂肪酸,减轻其对β细胞的毒性作用.

作用机制 竞争性激活过氧化物酶增殖体受体γ （PPARγ),调节胰岛素反应性基因的转录: ◇增加脂肪细胞数量,增强胰岛素的作用; ◇增强胰岛素信号传递;降低高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性; ◇降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子-α的表达; ◇改善胰岛β细胞功能; ◇增加葡萄糖转运体1,4的转录和合成.

临床应用 胰岛素抵抗,2型糖尿病 不良反应 低血糖发生率低. 曲格列酮使极少数高敏者出现肝毒性.