赵连友教授简介 赵连友教授现为第四军医大学唐都医院心血管科主任医师，博士（后）研究生导师，第四军医大学专家组成员，享受国务院政府特殊津贴。现任中国医师协会高血压专家委员会主任委员，国际心脏病学会委员，中国高血压联盟理事会理事，中国循证心血管医学杂志和心脏杂志副主编等30余项职务。从事心血管内科教学、科研和治疗近50年，主攻高血压发病机制及治疗研究，先后担当国家11-5高血压综合防治的研究， 国家973课题研究和国家自然基金等10余项研究课题， 曾获得12项科研成果。国内外发表论文200余篇，主编和参编专著18部。培养硕士、博士、博士后研究生70余名。

心脑血管疾病新的危险因素 高同型半胱氨酸血症 赵连友 第四军医大学唐都医院

新指南 新观点 新理念 2010年版 中国高血压防治指南指出 心血管危险因素 - 高Hcy血症 中华心血管病杂志2011，7：586

内 容 一、心血管病的中国现象 二、Hcy 与心脑血管疾病 三、抗Hcy 血症治疗对策

心脑血管病的中国现象 中国人高血压、高血脂、高血糖患病率低于美国，但脑卒中患病率高于美国！

中国脑卒中危险因素之惑 对比观察 美国 中国 脑卒中年发病(死亡)率 ~70(57) ~280(128) 脑卒中：冠心病 （高血压患者） 约1-2：1 约7-13：1 高血压 32% 19% 高胆固醇血症 31% 3% 糖尿病 24% 10% 血浆Hcy水平 约10-12mol/L 约15mol/L 2009年长城会上，胡大一教授强调，面对我国脑卒中高发的现状，在传统危险因素无法解释的时候，我们应该把更多的目光集中在潜在危险因素上。通过对比中美脑卒中的发病率及相关因素，我们可以发现：美国脑卒中的发病率远低于中国，但传统危险因素的高血压、高胆固醇血症和糖尿病的发病率却显著高于我国，唯有hcy水平较美国人群高出约50%。这成为我国脑卒中高发的主要原因之一 SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System Report on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009) N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报(医学版) 2007(39)

中国和美国冠心病和脑卒中死亡率的比较 USA China Stroke Stroke CHD 10,000 Heart disease 150 China 138 138 211 Stroke 211.1 Mortality (1/100,000 (logscale) Mortality(1/100000) 100 100 Stroke 54 50 54 47 CHD 10 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2005 1985 1990 1995 2000 2005 Year Year NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD–10. SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System. Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157–163 (2007) Chartbook Health, United States, 2008

Asian Pacific Region Stroke (2002) 2002中国的卒中发生已是美国的212% Philippines 31.0 Thailand 39.9 中国脑卒中患病率是美国的 Singapore 41.0 Malaysia 42.4 Cambodia 43.2 USA 56.3 2.3倍 Indonesia 57.0 Laos 65.5 Myanmar 68.4 Vietnam 72.6 South Korea 97.3 Japan 105.9 China 127.6 20 40 60 80 100 120 140 Incidence per 100,000 Asian Pacific Region Stroke (2002) Atlas of Heart Disease and Stroke. MacKay J & Mensah G. 2004. Geneva. WHO Figures (not adjusted for age).

在高血压控制完全一样的情况下， 中国人群的脑卒中比例仍远大于西方人群 Study Acronym Year of Publication Average age (yrs) No.patients randomized No. strokes No. MI Stroke: MI ratio STOP-1 SHEP STONE* SYST-EUR SYST-CHINA* HOT CAPPP STOP-2 NICS* NORDIL INSIGHT 82 269 52 124 104 294 340 452 20 355 141 1991 1996 1997 1998 1999 2000 76 72 67 70 61 53 60 1627 4736 1632 4695 2394 18790 10985 6614 414 1088 6575 53 165 4 78 16 209 327 293 340 138 1.54 1.63 13.00 1.58 6.56 1.41 1.04 5.00 1.02 Total 2233 1627 1.37 * Studies were conducted in China * Study was conducted in Japan Blood Pressure 2001; 10: 190-2

Zhao et al, Stroke, 2008 (国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 ) 在20年来降压降脂降糖治疗等逐渐趋好的情况下，中国脑卒中发生率仍然以每年8.7%的速度增加。Hcy是一个以前可能被忽略的重要危险因素。 8.7%/年 2004年 中国是一个脑卒中高发大国，每年国家要投入巨资用于卒中的预防和治疗，而且各种联合治疗方案层出不穷。 最近北京安贞医院专家在国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果显示，尽管在这样积极的防治措施下，我 国脑卒中发生率还在以每年8.7%的速度增加，到2020 年我国每年新发脑卒中病人将由现在的200万增加到370万。与此同时，西方国家的脑 卒中发生率则呈现出明显下降趋势。 1984年 Zhao et al, Stroke, 2008 (国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果 ) 11

为什么？ 高血压 高血脂 高血糖 患病率低于美国 中国 但脑卒中发病率高于美国！

中国脑卒中危险因素之惑 对比观察 美国 中国 脑卒中年发病(死亡)率 ~70(57) ~280(128) 脑卒中：冠心病 （高血压患者） 约1-2：1 约7-13：1 高血压 32% 19% 高胆固醇血症 31% 3% 糖尿病 24% 10% 血浆Hcy水平 约10-12mol/L 约15mol/L 2009年长城会上，胡大一教授强调，面对我国脑卒中高发的现状，在传统危险因素无法解释的时候，我们应该把更多的目光集中在潜在危险因素上。通过对比中美脑卒中的发病率及相关因素，我们可以发现：美国脑卒中的发病率远低于中国，但传统危险因素的高血压、高胆固醇血症和糖尿病的发病率却显著高于我国，唯有hcy水平较美国人群高出约50%。这成为我国脑卒中高发的主要原因之一 SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System Report on Cardiovascular Diseases in China (2008-2009) N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报(医学版) 2007(39)

2006年美国AHA指南， 高同型半胱氨酸血症>10mol/L 如同高血压值的界定一样，Hcy血症的标准也随着对Hcy危害认识的加深而调整。2004年发表在JANA杂志的《同型半胱氨酸治疗指南》中明确指出：当血浆hcy水平达到6.3umol/L时，即已进入心脑血管事件高危区，当血浆Hcy水平达到10umol/L时，心脑血管事件发生率达到2倍。为此，美国2006年的卒中预防指南明确指出：血浆Hcy大于10umol/L，即为高同型半胱氨酸血症。 JANA.2004；7；11-24 Circulation 2006;113;e409-e449

重视中国特点 我国高血压人群伴有HHCY*比例较高 75%H型高血压 降低同型半胱氨酸可以有效降低脑卒中 HHCY*检测具有临床诊断、筛查和防治干预价值的界值是≥10µmol/L 采用多效固定复方制剂“依那普利/叶酸片（依叶” ），具有降低心脑血管事件风险的优效性 2011年颁布的最新中国高血压防治指南修订版，系统引用了我们学组的一系列研究成果。并列入了最新高血压防治指南十大创新亮点之一。 * HHCY 高同型半胱氨酸血症缩写

Hcy与高血压及心脑血管病 Hcy流行病学特点 中华心血管病杂志 2011,7:586

与西方高胆固醇普遍偏高不同， 我国人群的hcy普遍偏高。 不同年龄段正常组与高血压组Hcy的水平 我国中老年Hcy水平（1643例） 年龄组 （岁） 正常组 高血压组 例数 Hcy（µmol/L) 45-59 156 10.8±4.3 62 60-74 316 11.6±4.7 361 13.4±6.7** 75-89 153 12.5±5.2 298 14.3±6.7** ≥90 10 12.6±2.3 8 16.3±11.4* 总计 635 729 13.7±6.7** 瑞金医院老年科 注：与正常组比较 * P < 0.05 ; * *P < 0.01 我国中老年Hcy水平（1643例） 老年医学与保健2003 年12月第9卷第4期，219-222

我国高血压人群的hcy普遍偏高 伴有其他危险因素的Hcy水平更高 高血压组、冠心病组、脑卒中组与糖尿病组Hcy的水平 年龄组（岁） 高血压组 冠心病组 脑卒中组 糖尿病组 例数 Hcy（µmol/L) 例数 Hcy（µmol/L) 例数 Hcy（µmol/L) 45-59 62 10.8±4.3 13 13.0±7.9 6 9.2±3.1 27 11.1±4.9 60-74 361 13.4±6.7 ** 99 15.2±8.1** 96 14.1±7.4** 141 13.3±6.9** 75-89 298 14.3±6.7** 108 15.7±7.3** 159 15.4±7.3** 132 13.5±5.9 ≥90 8 16.3±11.4 5 20.8±12.6 4 18.8±16.5 3 18.0±20.8 总计 729 13.7±6.7** 225 15.4±7.9** 265 14.8±7.5** 303 14.2±6.5** 注：与正常组比较 *P < 0.05 **P < 0.01 瑞金医院老年科 老年医学与保健2003 年12月第9卷第4期，219-222

六大城市数据显示， 我国高血压伴HCY升高的高达 75% 91% 75% 63% 北京大学李建平教授进行的一项研究发现：我国高血压人群基线Hcy约为15umol/L。在我国仅2亿高血压患者中，H型高血压患者高达75%。接近1.5亿的H型高血压患者给我国脑卒中防治事业带来了巨大压力 李建平等，北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618

“五高”心脑血管相对危险度比较 心血管主要危险因素相对危险度比较* 1、JAMA. 1997;277:1775-1781 2、Diabetes Care 1999; 22(2):233-240. 3、Epidemiology，1999，10(4)：391．

中国研究进一步证实：高血压和 高同型半胱氨酸协同增加心脑血管事件风险 （39165人，平均6.2年） 巢式病例对照人群：安庆地区，39165人；平均随访期：6.2年 Li J et al. 2010 (paper under review) 22

高Hcy对心血管损伤的机制 氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤 破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成 加速动脉粥样硬化的进程 这是《卒中》杂志于2004年发表的一篇文献，系统阐述了HCY的致病机制，主要通过氧化应激反应，损伤内皮细胞，诱导血管平滑肌细胞的增殖，破坏机体凝血和纤溶平衡，使机体处于血栓前状态等途径，全程参与动脉粥样硬化的发生与发展。 （2006年，在世界卒中大会上国际卒中协会（ISS）和世界卒中联盟（WSF）决定合并组成新的组织——世界卒中组织（WSO）。《国际卒中杂志》是世界卒中组织发行的官方杂志，主要是提供有关卒中全球临床方面的最新研究信息。 ） Stroke. 2004;35:345-347.

（H-type Hypertension） Hcy致心脑血管损害的机制 一个全新概念——H型高血压 （H-type Hypertension） 伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压定义为H型高血压 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine levels, are defined as H-type hypertension. H型高血压是由胡大一教授于2008年12月在《中华内科杂志》上正式提出并作出准确定义，即伴有伴有血浆同型半胱氨酸升高(Hcy>10umol/L)的原发性高血压定义为H型高血压。 胡大一 中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7 24

MTHFR 高血压→Hcy↑→内皮损伤→ NO↓ 动脉壁弹性蛋白水解↑ 血管舒张功能↓ 血管平滑肌细胞增殖↑ 动脉壁硬度增大 ISH

去甲基四氢叶酸还原酶 （MTHFR） C677T位点有三个基因团 HCY转换率↓ CT杂合型（50.4%） CC重合型（24.8%） TT突变型（25.1%） MTHFR活性↓ HCY转换率↓ HCY水平↑

MTHFR C677T 基因型 与同型半胱氨酸（Hcy）水平关系密切 P=0.000 基因型与病人Hcy相关， TT基因型Hcy显著高于CC/CT基因型； TT基因型叶酸显著低于CC/CT基因型 说明TT基因型脑卒中风险最高，而且最适合采用依叶治疗。 高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍 Huo et al. 2010 (paper under review)

遗传因素决定了中国人群易发生高Hcy血症与H型高血压！！

Hcy对心脑肾血管的损害

已知H型高血压的靶器官危害研究 大脑 脑卒中, 痴呆 心脏 心肌梗塞,猝死 肾脏 心力衰竭 H型高血压 血管 终末期肾病 全身/外周粥样硬化 文献还需要更新 全身/外周粥样硬化 1. Weir et al. Am J Hypertens 1999;12:205S-213S. 2. Beers MH, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. 1999:1629-1648. 3. Francis CK, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:175-176. 4. Hershey LA, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:188-189.

与正常组比较, △P<0.01; △ △ P<0.05 高血压不同并发症HCY水平变化 21.1±8.5 18.3±7.9 19.5±6.8 15.6±3.5 △ △ △ △△ 9.5±2.5 与正常组比较, △P<0.01; △ △ P<0.05 马韬,检验医学与临床,2009;6(14):1151

HCY水平与心血管病关系 心血管病: n=744 健 康 人: n=632 刘路，哈尔滨医药，2004；24（4）：14 21.76±1.35 18.57±1.23 16.62±1.41 心血管病: n=744 健 康 人: n=632 8.24±1.23 刘路，哈尔滨医药，2004；24（4）：14

Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关

Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多 刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999, 38（12）:821 冠动脉造影 例数 年龄 血浆Hcy P值 正常 16 52.1±2.6 10.59±0.43 <0.02 单支病变 29 47.1±1.6 15.2±1.81 =0.16 双支病变 35 54.7±1.6 17.41±2.03 <0.05 3支病变 37 55.9±1.4 19.49±1.98 <0.006 首先，我们从国内的研究开始，在国内大家知道，在Hcy对心脑血管疾病方面研究的比较的多的是，北京阜外医院的惠汝太教授。 这两个图表就是惠汝太教授的两个学生发表的研究论文中的结论， 第一个研究了，冠动脉病变与Hcy水平之间的关系，结果发现，Hcy浓度越高，冠动脉病变的支数就越多。 第二个研究了Hcy与脑中风的关系，高的Hcy水平与脑中风是相关的。 刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999, 38（12）:821 34 34

不同类型冠心病患者HCY的变化 提示： 冠心病病情越 重，其HCY值高 张敬伟,中国医学检验杂志,2007;8(6):395 24.8±4.2△  提示： 冠心病病情越 重，其HCY值高 19.6±4.8△  14.9±2.8△  9.9±2.5 △ 亚组与对照组比较 P<0.01;  为各亚组间的比较 P<0.05; 张敬伟,中国医学检验杂志,2007;8(6):395

△与正常组比较, P<0.01; * 与代偿组比较, P<0.01; 慢性肾病HCY的变化 31.2±8.1 △ * 14.8±4.1 △ 9.5±2.1 △与正常组比较, P<0.01; * 与代偿组比较, P<0.01; 检验医学与临床2010,7(24):2706

慢性肾病HCY的变化 检验医学与临床2010,7(24):2706 35.6±15.2 △ 9.5±2.1 △与正常组比较,P>0.01; 检验医学与临床2010,7(24):2706

阜外医院人群跟踪研究 Hcy是脑卒中复发独立危险因素 1823例初发卒中， 4.5年随访 校正年龄、性别、吸烟、饮酒等传统危险因素 同时，由阜外医院惠汝太教授主持的大型RCT研究也证实了Hcy是脑卒中复发的独立危险因素（来自北京、武汉、西安、重庆、山东、天津各地的1823例脑卒中患者，随访4.5年，血浆Hcy浓度按照四分位法分为四组(<11．4、11．5～14．6、14．7～19．7、≥19．8 tunol／L)），研究证实了Hcy水平与心脑血管事件再发及脑卒中复发之间的相关性。结果发表在2009年10月的《临床内科杂志》上。 （《临床内科杂志》是由中华医学会湖北分会主办的全国性的内科专业学术期刊，国家科学技术部中国科技论文统计源期刊和内科学类核心期刊，是《中国期刊网》、《中国学术期刊(光盘版)》全文收录期刊,也是中国学术期刊综合评价数据库来源期刊中国科学引文数据库来源期刊。） Hcy是脑卒中复发独立危险因素 临床内科杂志 2009;26:666-668

Hcy是影响肾脏功能的危险因素* Hcy是独立于高血压、糖尿病、蛋白摄入和肾功能之外的 影响尿蛋白排泄的因素 Hoorn 研究： 正常白蛋白尿的 患者840人 随访6年 原文的研究对象是比较美国45-54 岁与55-64岁人群卒中发生率的差异明显的相关因素，进而揭示HCY在增加卒中风险上独特贡献。 *　Intern J Endocrinol Metab ,March 2006 ,Vol 26 ,No. 2 39

Hcy与慢性肾衰密切相关 CHINESE JOURNAL OF HEMORHEOLOGY 2007 17(2)

No Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting Homocysteine 5 10 15 20 25 30 Reference Cholesterol Smoking Hypertension No Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting Homocysteine Risk Factors H型高血压 Relative Risk (Vascular Disease) H型高血压增加血管性事件风险28倍 （1）Graham 研究表明：血浆tHcy升高可明显增强高血压和吸烟对心脑血管疾病的危险性，较正常人增加30倍 （2）同型半胱氨酸水平升高促进吸烟、胆固醇及高血压等危险因素对身体的危害， JAMA. 1997;277:1775-1781 41 41

HCY：“二十一世纪的胆固醇” 正是基于这样一些研究结果，HCY在国外有了“新胆固醇”的雅号，科学家们已经将其在心脑血管疾病中的重要性提高到了与血脂同等的地步。 BVTT

降低Hcy的治疗措施

双重因素干预——高血压伴高Hcy防治思路 ？ 降压药 我们知道，H型高血压既以血压升高为疾病的基本特征，又伴有与脑卒中终点事件密切相关的HCY水平升高，因此这一概念的提出将直接指导我们同时关注血压与血HCY两大指标的良好控制。控制血压迄今为止已有许多各位老师非常熟悉的有效药物以及成熟的治疗方案，但控制血浆HCY水平我们又该从何入手呢？ 心脑血管事件

卒中患者HCY和叶酸水平变化 卒中组叶酸组低于正常人，并有统计学意义 △与对照组比较P<0.05 △与对照组比较P<0.01 19±8 △ 卒中组叶酸组低于正常人，并有统计学意义 12±6 10±4 7±5 △ HCY 叶酸 △与对照组比较P<0.05 △与对照组比较P<0.01 张汉伟,山西医药杂志,2008,37(4):353

降低同型半胱氨酸药物 叶 酸 同型半胱氨酸升高与动脉壁的硬 度和老年收缩期高血压发生有关

叶酸降低Hcy的机制 同型半胱氨酸是蛋氨酸的中间代谢产物，它的代谢去路包括转硫和再甲基化两条。通过再甲基化途径可使同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，这一过程需要在甲硫氨酸合成酶和维生素B12的共同作用下完成，但同时也需要甲基化四氢叶酸为其提供甲基供体，而叶酸正是甲基化四氢叶酸的来源。所以，补充叶酸可以为同型半胱氨酸的再甲基化提供甲基供体，使血浆内的同型半胱氨酸充分地转化为蛋氨酸，降低血浆内的同型半胱氨酸水平。

提供再甲基化供体，使HCY转化为蛋氨酸。 (-) 叶酸 提供再甲基化供体，使HCY转化为蛋氨酸。 (-) 高血压→HCY↓→内皮损伤→ NO↑ 动脉壁弹性蛋白水解 减轻↓ 血管舒张功能改善↑ 血管平滑肌细胞增殖受抑↓ 动脉壁硬度减轻 血压下降

循证证据1：中国林县研究 叶酸降低Hcy的治疗效果 叶酸干预降低37%的脑血管死亡率 3318例受试者， 治疗组：每日叶酸800g＋VB6 6mg＋VB1218 g＋其他维生素＋多种金属元素 对照组：安慰剂 随访 6年 治疗组脑血管疾病死亡减少37％ [RR=0.63, CI 0.37-1.07] 我国林县研究。M：RCT为随机临床试验 其中叶酸含量正是我们推荐的每日0.8mg。这个剂量叶酸降低Hcy疗效已经达到最大，再增加叶酸剂量已经不能明显提高降低Hcy幅度了。 叶酸降低脑卒中死亡37%，p=0.07 （American Journal of Epidemiology美国流行病学杂志 影响因子5.454 ，其余不详） Am J Epidemiology. 1996;143:658

循证证据2：美、加谷物叶酸强化研究 叶酸强化治疗降低Hcy,脑卒中死亡率降低 补充叶酸国家 未补充叶酸国家 美国 加拿大 英格兰 威尔士 1990~1997年 1999~2002年 0.3%↓ 2.9%↓ 1.0% ↓ 5.4% ↓ 无变化 时间 美国/加拿大叶酸强化前后脑卒中死亡率调查，作者：美国CDC。 叶酸强化前后脑卒中死亡率都在下降，但强化后下降速度显著加快。与英格兰威尔士数据比较，有显著差异。 Circulation. 2006;113:1335-1343.

循证证据5：法国最新研究结果 法国SU.FOL.OM3研究证实：2501例补充叶酸等维生素，随访4.7年。 结论：降HCY治疗组卒中相对风险较安慰剂组低43%（HR0.57,95%CI0.33-0.97，P=0.04） 而大量循证医学证实依叶的主成分之一叶酸对脑卒中一级预防证据确凿。 一项平均随访5年，纳入13个国家[加拿大(3568)和美国(414)）145个中心共5522例55岁以上有心血管疾病史或（糖尿病/动脉粥样硬化）心脑血管危险因素的人群的随机、双盲、安慰剂对照临床研究证实，补充叶酸等维生素组，脑卒中发生的相对风险较安慰剂组降低25%（HR 0.75，95%CI 0.59-0.97，p=0.03）进一步的亚组分析发现，对基线高Hcy（Hcy>13.8μmol/L）水平的人群以及非叶酸强化地区，补充叶酸效果更好，脑卒中相对风险分别下降33%(HR 0.57,95%CI 0.33 -0.97)、43%（ HR 0.67,95% CI 0.46-0.97 ） BMJ 2010;341:c6273

降低Hcy治疗的方案 唯一证实有效的降压+降HCY组合ACEI+叶酸 叶酸与ACEI合并使用时，协同降低心血管事件19% CCB和ARB等尚无相关循证证据 更为重要的是，循证证据也更为支持ACEI类降压药与叶酸联用的协同作用。美国医学会杂志2008年发表的荟萃分析指出，ACEI类降压药与叶酸联用，可降低心脑血管事件达19%。获益程度明显高于与阿司匹林、β受体拮抗剂或降脂药联用。而当时的ACEI类降压药主要就是依那普利。 JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36 hcy.cnkme.com 52

HcY与ACEI的关系 ACEI H2S HcY ATⅠ AT ACE ACE ACE ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ATⅡ 血管收缩 心脏肥大 （+） ATⅠ AT H2S酶活性↑ -胱硫醚合成酶 （-） ACE ACE ACE （+） （+） ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ATⅡ 血管收缩 心脏肥大 血压上升

叶酸0.8mg与依那普利10mg组合的剂量选择 同时，奥萨学组在考虑依叶的剂量配比时，同样参考了循证医学的研究结论。 1998年英国医学杂志发表的荟萃分析表明，叶酸的低中高剂量组间在降低HCY方面没有差异，这种情况下我们肯定会选择低剂量组，因为更安全。而进一步的研究结论2001年发表在美国内科杂志上：低剂量组叶酸中0.8mg降HCY疗效最佳。因此我们选择了0.8mg的叶酸，同时，在我们的三期临床研究中也发现，10mg依那普利与0,8mg叶酸降压与降同型半胱氨酸的同时有效率最高，因此，我们选择的是一个最佳剂量。 Arch Intern Med. 2001;161:695-700 BMJ.1998; 316; 894-898

依那普利叶酸片 国家I类新药 全国医保品种 二十年专利 降低血压 降低Hcy 心脑血管病 首创组方：降压药+叶酸 首创配比:依那普利10mg+叶酸0.8mg 首创剂量:0.8mg/天叶酸降hcy高效安全 这样就诞生了我国近四年来，心血管系统内唯一获批的I类新药马来酸依那普利叶酸，国家一类新药，专门针对我国脑卒中高发现状，瞄准导致脑卒中高发最重要的靶点——H型高血压，同时降压降同型半胱氨酸，有效降低脑卒中发病率。 心脑血管病 hcy.cnkme.com 55 55

小 结 Hcy对心脑血管均有危害，尤其与脑卒中关系密切。 中国约75%的高血压患者伴有Hcy升高，是导致中国脑卒中高发的重要危险因素。 小 结 Hcy对心脑血管均有危害，尤其与脑卒中关系密切。 中国约75%的高血压患者伴有Hcy升高，是导致中国脑卒中高发的重要危险因素。 叶酸补充可降低脑血管事件已成为世界医学界的主流观点。 降压药（ACEI类）与叶酸联用可进一步降低心脑血管风险。 依那普利与叶酸的固定复方有利于更加方便有效地控制高血压伴发高HCY的危险状况。获得了欧美及中国指南的一致推荐。

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Stroke reduction generally was found in trials in which the duration of treatment exceeded 3 years, the decrease in plasma homocysteine concentration was 20%, the region did not fortify diet with folate, and participants had no prior history of stroke.

In a meta-analysis of clinical trials evaluating the efficacy of folate supplementation for stroke prevention, folate was associated with an 18% reduction (RR, 0.82; 95% CI, 0.68 to 1.00; P0.045) in primary stroke risk. 378 supplementation also appeared to be beneficial for stroke prevention in patients receiving folate for 36 months, cases with 20% reduction in homocysteine, and in populations without folate grain supplementation. 项目背景 医疗质量万里行卫生部红头文件。 医师协会文件：关于开展“医疗质量万里行”：心脑血管病防治主题活动—H型高血压防治专题的通知 项目方案 378. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007;369:1876 –1882. 59

Summary and Gaps Hyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of stroke. The results of trials that have examined the effect of homocysteine-lowering therapy with B-complex vitamins on risk of stroke are inconsistent. Stroke reduction generally was found in trials in which the duration of treatment exceeded 3 years, the decrease in plasma homocysteine concentration was 20%, the region did not fortify diet with folate, and participants had no prior history of stroke. Better understanding of the mechanisms through which homocysteine causes atherosclerosis may enable identification of more targeted and effective therapies to reduce risk of stroke in patients with elevated homocysteine levels.   Recommendation The use of the B-complex vitamins, pyridoxine (B6),cobalamin (B12), and folic acid, might be considered for prevention of ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia, but its effectiveness is not well established (Class IIb; Level of Evidence B).

与西方高胆固醇普遍偏高不同，我国人群的hcy普遍偏高。伴有其他危险因素的Hcy水平更高 瑞金医院老年科 我国中老年Hcy水平（1643例） 老年医学与保健2003 年12月第9卷第4期，219-222