病因性研究证据的分析与评价 井冈山大学循证医学研究中心 黄 玉 珊

按研究问题的不同将证据分类 病因性临床研究证据 诊断性临床研究证据 治疗性临床研究证据 预后性临床研究证据

病因性研究基本概念 病 因： 指引起人体发生疾病的原因 病因学：指研究疾病病因的科学 不良反应的研究实质上也是病因学研究 病 因： 指引起人体发生疾病的原因 在群体中，由于某种因素或多种因素的存在，使某种疾病的发病概率增高，一旦消除此因素，则该病的发病概率下降，这些与发病有关的因素，均可称为疾病的病因 病因学：指研究疾病病因的科学 病因 病因学 研究早期 病因假设 证明确有因果关系 病因 不确定,不同程度的因果关系 （暴露因素） 危险因素 不良反应的研究实质上也是病因学研究

2、 循证医学实践的五步曲 人群/病人 干预措施 1、确定拟弄清的问题 比较 结局指标 2、全面查找证据 检索策略 电子检索 手工检索 真实性 重要性 适应性 3、严格评价证据 危险明确且巨大：立即脱离 证据有限但有好的备用：使用备用方案 4、做出临床决策 尚无证据：建议进一步研究 Evidence is never enough 5、后效评价、与时俱进 不断更新 终身教育

P 某一64岁女性，以“无痛性肉眼血尿1周”为主诉入院。患者吸烟20年．有10年高血压病史，长期服用钙通道阻滞剂控制血压。入院后经B超、腹腔镜等检查，发现膀胱左侧壁、三角区有3枚乳头状新生物，怀疑膀胱肿瘤。在积极术前准备后，于入院后3天行经尿道膀胱肿瘤电切术，术后病理检查证实为膀胱移行细胞癌。出院前患者问：她的吸烟史和钙通道阻滞剂使用是否与膀胱癌有关?术后是否必须戒烟并改用其他类型的抗高血压药物? 绝经期妇女 I I O 增加膀胱移行细胞癌的危险 不吸烟 C C

一、提出问题 问题1、 长期吸烟与不吸烟相比是否会增加绝经期妇女膀胱移行细胞癌的危险 问题2、 长期服用钙通道阻滞剂与服用其他类型的抗高血压药物相比是否会增加绝经期妇女膀胱移行细胞癌的危险

二、检索相关的最佳临床研究证据 1、研究吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系 该研究于1986年纳入37,459名55～69岁妇女，随访至1998年，共11年(437,516人年)。吸烟人群发生69例膀胱癌(143,232人年)；不吸烟人群发生42例膀胱癌（293，284人年)。吸烟的相对危险度为5.49(现在吸烟的)和2.10(既往吸烟的)。 ——— Tripathi A, Folsom AR, Anderson K E. Risk factors for urinary bladder carcinoma in postmenopausal women.Cancer，2002．95：2316—2323

相对危险度 (relative risk, RR) 1、定义 暴露组的发病率p1与非暴露组p0的发病率之比，用于说明前者是后者的多少倍，常用来表示暴露与疾病联系的强度及其在病因学上的意义大小。 试验组的发生率（CER） p1=a/(a+b)= r1/ n1 组别 发病 未发病 例数 试验组 a(r1) b n1 对照组 c(r2) d n2 对照组的发生率（EER） p0=c/(c+d)= r0/ n0 RR =EER/CER = p1/ p0

若p1和p0是死亡率、病死率、患病率等不利指标 RR≠1表示暴露因素对疾病有影响 RR＞1时，表示暴露因素是疾病的有害因素 RR＜1时，表示暴露因素是疾病的有益因素 RR＝1时，表示暴露因素与疾病无关 若p1和p0是有效率、治愈率等有利指标 RR≠1表示暴露因素对疾病有影响 RR＞1时，表示暴露因素是疾病的有益因素 RR＜1时，表示暴露因素是疾病的有害因素 RR＝1时，表示暴露因素与疾病无关

2、钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究 该研究收集了美国3个地区71岁以上未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂的451例患者(1549人年)中，发生47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为3.03％和2.17％，相对危险度为1.4。但在同期的杂志，还列出了编者校、读者来信、专家评论，开展钙通道阻滞剂与癌症关系的讨论，对该队列研究得出的结论，尚未取得一致的意见。 ————Pahor M,Guralnik JM, Ferrucci L et al. Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet，1996，348：493—497

评价病因学和不良反应研究结果真实性的原则 1.病因学或不良反应研究是否采用了论证强度高的研究设计方法 2.试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法 3.观察期是否足够长?结果是否包括了全部纳入的病例 4.病因学和不良反应研究因果效应的先后顺序是否合理 5.危险因素和疾病(或不良反应)之间有否剂量-效应关系 6.病因学和不良反应研究结果是否符合流行病学的规律 7.病因致病和不良反应发生的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性 8.病因致病效应和不良反应发生的生物学依据是否充分

病因学和不良反应的研究设计方法 设计类型 性质 可行性 论证强度 随机对照试验 前瞻性 差 ++++ 队列研究 较好 +++ 病例-对照研究 回顾性 好 ++ 描述性研究 前瞻/回顾 +/－ 1）横断面调查 断面 + 2）个案调查 回顾 - 3)病例报告

随机对照试验(randomized control trial, RCT) 定义 采用随机分配的方法，将符合要求的研究对象分别分配到试验组或对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应指标，对试验结果进行测量和评价的试验设计。 特点 可比性好，可主动控制试验干预措施或可能影响研究结果的有关偏倚因素，论证强度佳，属一级设计方案

模拟随机对照试验 问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？” 获得研究对象知情同意 试验组 对照组 随机分配 研究对象 癌症发病率 （使用钙通道阻滞剂） （使用安慰剂） 癌症发病率 P1>P0

队列研究 定义 前瞻性、设有同期对照的研究方法，将被观察人群按其是否接触某危险因素或治疗措施，分为两个群体，随访一定时期后，确定并比较各群体中患病率的差异。 特点 真实性仅次于RCT，但存在自然混杂因素，需测量和报告两个队列的基线特征，并评价其可比性

模拟队列试验 问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？” 试验组 对照组 被观察人群 癌症发病率 P1>P0 （使用钙通道阻滞剂） （不使用钙通道阻滞剂） 癌症发病率 P1>P0 高血压对癌症发病率的影响

前瞻性研究 在疾病发生前开始进行的，要随访一段时间才能发现病例，在时序上是由前向后的，称为前瞻性研究

病例-对照研究 定义 是一种设置对照组的回顾性研究方法，对患有某病的病例组和不患有该病的对照组，调查过去或最近有无暴露于某危险因素(或接受某治疗措施)的历史，然后比较两组的暴露情况。 特点 回顾性地收集暴露史，先果后因，由果探因，时间短，省钱省力，对患者无害，受多种偏倚的影响，真实性较差

病例对照研究原理示意图 病例组 (a+b) 对照组 (c+d) 回顾性收集暴露史 暴露 a 暴露率=a/(a+b) 非暴露 b 比较 暴露 暴露率=c/(c+d) 非暴露 d a/(a+b)> c/(c+d) 暴露因素为该病的危险因素 a/(a+b)= c/(c+d) 暴露因素与该病无关 a/(a+b)< c/(c+d) 暴露因素为该病的保护因素

病例-对照研究实例 32名对照 + 女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用已烯雌酚关系的研究 美国波士顿妇产科医生Herbst(1970年)报道了1966年至1969年间Vincern纪念医院有7例15岁一22岁女青年患阴道腺癌。 7例阴道腺癌病例 （1︰4） 32名对照 + 母亲怀孕早期服用己烯雌酚（OR=28） 母亲既往有流产 史（OR=10.5 ） 母亲此次怀孕时 有出血史（OR=2） Baston医院另一20岁阴道腺癌病例

比值比(odds ratio, OR) 比值：某事件发生的概率与该事件不发生的概率之比 比值比：试验组与对照组比值之比 病例组的比值为： 组别 暴露 未暴露 例数 病例组 a b n1（a+b) 非病例组 c d n2 （c+d) 病例组的比值为： (暴露概率与不暴露概率之比) 对照组的比值为： (暴露概率与不暴露概率之比) a/（a+b) b/（a+b) P1 1-P1 odds1= = a b c/（c+d) d/（c+d) P0 1-P0 odds0= = c d a/b c/d odds1 odds0 OR= = ad bc

描述性研究(descriptive study) 定义 指根据日常记录资料或通过特殊调查所得到的资料，按照不同地区、不同时间及不同人群特征分组，对一个社区人群疾病或健康状态的分布情况进行简单描述。它主要描述疾病分布的三大特征，即地区分布、时间分布和人群分布。通过比较，初步分析存在分布差异的原因，提出进一步研究方向或初步防治对策。 范畴 横断面研究、个案调查、病例报告和生态学研究，甚至暴发调查都可归属于描述性研究的范畴

横断面研究(cross-sectional study) 定义 在一个特定的时间内，即在某一时点或短时间内，通过普查或抽样调查的方法，对特定人群中有关因素与疾病或健康状况的关系进行调查，确定患病率，从而描述这一时间内的疾病分布以及观察某些因素与疾病之间的关系。 特点 属于观察性研究，无事先设立的对照组，疾病与暴露同时存在，只反映某一特定时间人群的疾病与暴露情况

个案调查（case investigation) 定义 指对个别发生的病例、病例的家庭及周围环境进行的流行病学调查。病例一般为传染病患者，但也可以是非传染病患者或病因未明疾病的病例。 特点 它的调查数是“l”，可以是一个患者、一个家庭或一个疫源地等。个案调查一般无对照，亦无人群有关变量的资料，不宜用来分析变量与疾病的关系，因而在病因研究方面作用不大。

个案调查实例 1859年冬，德国医生Zenker诊治了一位“伤寒患者”。该患者为20岁的女性，旅馆服务员，圣诞节发病，元旦即卧病不起，1月20日到医院就诊，1周后不治身亡。尸检时Zenker在患者肌肉内发现有许多旋毛虫，他即到该患者工作的旅馆调查。发现该旅馆老板娘亦几乎同时发病。询问得知，1859年12月21日该店曾宰杀过一头猪。Zenker从剩下的猪肉取样检查，发现有许多旋毛虫包囊，进一步调查发现，该旅馆老板和屠宰者后来也发生了同样的疾病。首先发现了人是怎样感染上旋毛虫的，为医学做出了贡献。

病例报告(case report) 定义 特点 是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例。借此新出现的或不常见的疾病或疾病不常见的临床表现，能引起医学界的关注，从而可能形成某种新的假设。它是临床医学与流行病学的一个重要连接点。 特点 是识别一种新的疾病或暴露的不良反应的第一个线索，但易发生偏倚，不能用来检验是否存在着真正的联系。

病例报告实例 1981年，Gottlieb等报道在1980.l0～1981.5，在洛杉矶的三个医院收治了5例患一种罕见的卡氏肺囊虫肺炎的年轻男性同性恋者，他们同时伴有巨细胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同时，Kien博士等向美国疾病控制中心(CDC)报告在1979.1～1981.7,他发现26例同性恋男性患卡波济肉瘤，平均39岁。7例卡波济肉瘤患者确诊后发现有严重的感染，6例患有肺炎，4例活检证实为卡氏肺囊虫肺炎。这些报告引起了美国CDC的重视，提出假设并开始监测分析这个问题。很快证实了同性恋者中有发生这种综合征的高度危险。以后的病例报告又提示艾滋病还可在经静脉注射毒品者中及接受输血或血液制品者中经血传播。

试验组和对照组的暴露因素(或治疗措施)、结局的测量方法是否一致?是否采用了盲法 诊断标难在试验组和对照组间一致 测量结果指标的方法在试验组和对照组间一致 观测方法宜为盲法 “钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险”的队列研究 暴露因素的队列研究

危险因素和疾病之间有无剂量—效应关系 定义 举例 指致病效应与有关危险因素的剂量或暴露的时间具有显著的相关性。即当病因可以分级处理时，随着级别的变化可以影响疾病在人群的发病率。 举例 吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量—效应关系，随每年吸烟包数的增加，患膀胱癌的相对危险度(RR)也增加。 （1-19包：RR＝1.13；20一39包：RR＝5.47)。 出现剂量—效应关系时，结果的真实性较高。

病因性研究的结果是否符合流行病学的规律

病因性研究的结果是否在不同研究中呈现一致性 对某危险因素与某种疾病关系的研究，如果在不同地区和时间、不同研究者和不同设计方案的研究中都获得一致结论，则这种病因学的因果效应较可信。 吸烟与肺癌的病因学研究，世界上至少有7次以上的队列研究、30次的病例—对照研究得出相似的结论，说明吸烟与肺癌的因果关系较为真实。 钙通道阻滞剂增加患癌症危险的病因学研究，虽然也已有多个队列研究和病例—对照研究，但结论不尽一致，说明钙通道阻滞剂与癌症的关系尚不明确。

病因性研究结果的生物学依据是否充分 如果病因学和不良反应研究揭示的因果关系有生物学的可解释性，则可增加因果联系的证据．结果的真实性高。 钙通道阻滞剂是否增加患癌症危险的队列研究中，研究者提出这样的假设：钙通道阻滞剂可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生，但其相关的生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑。 1747年Lind发现海员的坏血病与食用水果蔬菜有关，百年后才分离出维生素C，最终确定坏血病 是维生素C缺乏所致。

病因性证据的临床重要性 定义 评价指标 研究证据的临床重要性是指研究结果本身是否具有 临床价值。 1、暴露因素与结果之间的联系强度如何； 2、危险度的精确度如何

因果相关性强度的指标 RR或OR的临床意义 1、相对危险度（RR） 2、比值比（OR ） 0R或RR值 危险因素和疾病的联系 1.2—1.5 弱联系 1.6—2.9 中等联系 3.0 强联系

AR=a/(a+b)-c/(c+d) 3、归因危险度（attributable risk，AR） 为病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率所得的差值，表明这一部分患者之发病，是排除了对照组本身发病率之后，为被研究的病因引起疾病的净效应。 组别 结果 例数 发病 未发病 病因（+） a b n1（a+b） 病因（-） c d n2（c+d） AR=a/(a+b)-c/(c+d)

4、NNT（number neede to treat） 表示暴露于病因或危险因素后多少个对象才发生1例患者 例：一观测高胆固醇血症致冠心病的病因学的队列研究 高胆固醇血症患者 1000例 胆固醇血症正常者 1000例 追踪观测5年 纳入标准： ①他们的年龄都规定在35岁以上； ②两队列的对象在性别与年龄分布上均无统计学的显著性差异，因而基线状况可比。 ③所有对象入组时经诊断证明未患冠心病； 观察的终点指标为冠心病

结果 结论 组别 冠心病 例数 发病率 + - 高胆固醇队列 83（a） 867（b） 950（a+b） 8.7% 正常胆固醇队列 23（c） 917（d） 940（c+d） 2.5% RR= p1/ p0=[a/(a+b)]÷[c/(c+d)]= 8.7%÷2.5%=3.5 AR=[a/(a+b)]-[c/(c+d)]=8.7%-2.5%=6.2% NNT=1/AR=16 （表示高胆固醇血症在5年中每16人就发生一例冠心病患者） 结论 高胆固醇血症确系冠心病发病的危险因素

5、NNH （number need to harm） 指发生一例不良反应所需治疗的患者数（该治疗措施被怀疑与不良反应的发生有关） 例：钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究 该研究收集了美国3个地区71岁以上未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂的451例患者(1549人年)中，发生47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为3.03％和2.17％，相对危险度为1.4。 p1 p0 AR= p1 - p0 =3.03%-2.17%=0.86% NNH=1/AR=116

危险度的精确度 计算RR或OR的95％可信区间 总体参数 （μ） 样本1 （μ1） 95％ 样本2 可信区间 （μ2） …… 样本n （μn） …… RR或OR的95％可信区间如果范围较狭小，下限和上限值不包括1.0，则其精确度高，有统计学意义。

适应性 1、患者特征是否与文献中的研究对象特征相符 2、了解患者发生疾病或不良反应的危险性有多大 3、确定你的患者的喜好和希望解决的问题 比较文献中研究对象和患者的人口学特征及病理生理学等指标 2、了解患者发生疾病或不良反应的危险性有多大 分析RR或OR、NNH或NNT值；或从亚组中获取信息 3、确定你的患者的喜好和希望解决的问题 坚持利大干弊的原则，同时请患者参与治疗决策