免疫学预防与治疗 第二十三章 人类的生存环境存在大量的致病微生物：病毒、细菌、真菌、寄生虫等，所幸的是我们机体具有免疫功能，能抵御致病微生物所引起的传染病。免疫功能是由机体的免疫系统执行的，通过抗体、细胞因子等免疫分子和淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞，以免疫应答的方式有效的将抗原清除到体外，从而确保自身的稳定。将免疫学理论应用到临床疾病的预防和治疗中。

免疫学防治 根据免疫学原理，利用物理、化学和生物学的手段人为地增强或抑制机体的免疫功能，达到预防和治疗疾病目的的措施。

How to get immunity to the diseases ? 免疫学防治 How to get immunity to the diseases ? 自然免疫 主动 被动 人工免疫 主动 被动

特异性免疫获得的方式 自然免疫 人工免疫 自动免疫 被动免疫 主动免疫 被动免疫 显性感染 隐性感染 胎儿或新生儿从母体获得抗体 自动免疫 被动免疫 主动免疫 被动免疫 显性感染 隐性感染 胎儿或新生儿从母体获得抗体 注射抗体或细胞因子 注射疫苗

获得免疫的途径 主动免疫（Artificial active immunity） 自然主动免疫 主动免疫（Artificial active immunity） 给机体输入抗原性物质，激活机体的免疫应答，使机体自身产生抵抗疾病的能力。 被动免疫（Artificial passive immunity） 将对疾病有免疫力的供者的免疫应答产物转移给受者，或自体免疫细胞体外处理后回输自身，以预防或治疗疾病。 人工主动免疫 自然被动免疫 人工被动免疫

第一节 免疫预防 疫 苗 概念：疫苗是利用微生物及其代谢产物， 经过人工减毒或灭活或基因工程等 方法制成，用于预防疾病的人工主 动免疫制剂。

疫 苗 疫苗的基本要求 安全 有效 实用 包括：细菌疫苗、病毒疫苗、原虫疫苗、 避孕疫苗、肿瘤疫苗等。

疫苗的主要保护机制—中和抗体 Vaccination Bm Th 浆细胞 B 抗原 APC 分泌细胞因子 BCR B7 MHC-II TCR CD4 ICAM LFA-1 APC B CD40L CD40 分泌细胞因子 浆细胞 BCR 抗原 Bm CD28 Vaccination

疫苗的分类 减毒活疫苗 灭活疫苗 类毒素疫苗 亚单位疫苗 DNA疫苗 可食用疫苗

减毒活疫苗 是用减毒或无毒力的活病原微生物制成。 卡介苗、口服小儿麻痹疫苗（糖丸） 优点：模拟自然感染，一般只需接种一次。 免疫原性强、免疫效果好 缺点：可能出现毒力回复突变

减毒活疫苗 置于含胆汁的培养基，逐渐增加胆汁的浓度 法国科学家 Calmette Guerin 牛型结核杆菌 Mycobacterium bovis 13年 230次传代 在胆汁中适应性生长，充分减毒成为预防肺结核的疫苗。 卡介苗 Bacillus Calmette-Guerin （BCG）

灭活疫苗 选用免疫原性强的病原体，经人工大量培养后，用理化方法灭活制成。又称“死疫苗”。 如：流感疫苗、甲肝疫苗 优点：安全 缺点：免疫原性较差，主要诱导特异性抗体的 产生；需加强免疫。

流感疫苗制备流程

死疫苗和活疫苗的比较 区别点 灭活疫苗 减毒活疫苗 制剂特点 死、强毒株 活、弱毒或无毒 接种剂量及次数 较多，2-3次 较少，1次 副作用 较大 较小 保存及有效期 易保存，较稳定 易失效，4℃保存 免疫效果 较差，维持数月至2年 较好，维持3-5年或更长

类毒素疫苗 类毒素是用细菌的外毒素经0.3~0.4%甲醛处理制成。如破伤风、百日咳、白喉类毒素疫苗

亚单位疫苗 提取或合成天然微生物某些成分的亚单位（如外壳的特殊蛋白结构）制成的疫苗。如：乙肝疫苗、HPV（宫颈癌）疫苗；细菌荚膜多糖疫苗等。 乙肝病毒（HBsAg） HPV病毒（L1蛋白） 优点：副作用小、更为安全、稳定 缺点：免疫原性低，需与佐剂合用。

DNA疫苗的优缺点 优点：可同时诱导体液免疫应答和细胞免疫应答 制备工艺简单，生产成本低，适于大批量生产。 比传统疫苗安全。 性质稳定，易于保存、运输。 可生产多价疫苗，同时预防多种病原体感染。 缺点：是否整合至宿主基因组,诱导癌变？ 长期持续表达是否诱导免疫耐受？ 是否产生抗DNA抗体？

我国推行的儿童基础免疫程序 年 龄 疫 苗 年 龄 出生时 卡介苗、乙肝疫苗 8个月 麻疹疫苗 2个月 三价脊髓灰质炎疫苗1 1.5-2岁 年 龄 疫 苗 年 龄 出生时 卡介苗、乙肝疫苗 8个月 麻疹疫苗 2个月 三价脊髓灰质炎疫苗1 1.5-2岁 百白破4 3个月 三价脊髓灰质炎疫苗2，百白破1 4岁 三价脊髓灰质炎疫苗4 4个月 三价脊髓灰质炎疫苗3，百白破2 7岁 卡介苗、麻疹疫苗、白破二联疫苗 5个月 百白破3 12岁 卡介苗（农村） Herd immunity（群体免疫）is when approximately 70% of a population has immunity to a disease. This large number of immune people allows for the chain of the disease to be interrupted and is responsible for the dramatic decrease in childhood disease worldwide. Some country’s government requiring vaccination for children before entering school helps maintain herd immunity

疫苗的临床试验 新疫苗的审核： 3期临床试验 I期：以新疫苗的的安全性为主 ； Ⅱ期：以新疫苗的有效性为主； Ⅲ期：证明新疫苗预防传染病的免疫保护性为主。

第二节 免疫治疗 抗体为基础的免疫治疗 抗原为基础的免疫治疗 细胞因子为基础的免疫治疗 细胞为基础的免疫治疗

抗体为基础的免疫治疗 抗毒素(antitoxin） 用细菌外毒素多次免疫马后获得免疫马血清，血清中含有大量能中和该外毒素的IgG类抗体，经浓缩纯化获得抗毒素。如：白喉抗毒素、破伤风抗毒素 用途：治疗、紧急预防 人特异性免疫球蛋白 来源：恢复期病人、含高效价特异性抗体的供血者 接受类毒素和疫苗免疫者的血浆

丙种球蛋白（g-globulin） 胎盘丙种球蛋白、人血浆丙种球蛋白 来源：健康人静脉血 健康产妇胎盘血（脐血） 用途：用于多种病毒性疾病的防治，治疗先天性丙种 球蛋白缺乏症，可提高对某些严重细菌性和病 毒性疾病的疗效

单克隆抗体（monoclonal antibody)

美国FDA批准生产用于临床治疗的单克隆抗体 H 2003 Psoriasis Raptiva™ Genentech/Xoma C 1997 Non-Hodgkin’s Lymphoma Rituxan® BiogenIdec/Genentech/Roche M Bexxar® Corixa/GlaxoSmithKline 2004 Colorectal Cancer Erbitux ™ BMS/ImClone Systems Asthma Xolair® Novartis/Genentech/Tanox PD 2002 Rheumatoid Arthritis Humira™ Abbott/CAT 2001 Chronic Lymphocytic Leukemia Campath® Schering /ILEX Oncology 2000 Acute Myleoid Leukemia Mylotarg™ Wyeth 1998 Acute Transplant Rejection Simulect® Novartis Crohn’s, Rheumatoid Arthritis Remicade® J & J Breast Cancer Herceptin® Avastin ® Genentech/Roche Viral Respiratory Disease Synagis® MedImmune/Abbott Zenapax® PDLI Zevalin™ BiogenIdec 1994 Acute Cardiac Conditions ReoPro® J&J/Eli Lilly 1986 Organ Transplant Rejection Orthoclone-OKT® Ortho Biotech Antibody Type (2) Date of FDA Approval Indications Name of Product(1) Company Name

临床用单克隆抗体 Anti-molecule on the saface of cells antibody Anti-cytokines monoclonal antibody Monoclonal antibodies coupled with toxic agent. (抗体导向药物/免疫毒素)

一、抗细胞表面分子抗体 Anti-CD20 antibodies：Rituximab, Zevalin, Bexxar Anti-CD3 antibodies: Othoclone (OKT3) Anti-Her-2 antibodies: Her-2/neu

抗体导向药物 将化疗药物、毒素、放射性同位素等细胞毒性物质偶联到肿瘤单抗上，从而制备抗肿瘤单抗偶联物，也称免疫偶联物 McAb-toxin Tumor McAb-toxin McAb-medicine McAb-isotope 放射免疫偶联物 90Y（钇），131I 化学偶联物 免疫毒素 植物毒素 细菌毒素

基因工程抗体 通过DNA重组和蛋白质工程技术，在基因水平上对Ig分子进行切割、拼接或修饰，重新组装而成的新型抗体分子 人源化Ab

基因工程抗体优点 保留了天然抗体的特异性和主要生物学功能。 减少鼠源成分，其免疫原性减弱，减少副作用。 赋予抗体分子新的生物学功能。 小分子抗体穿透实体瘤的能力大大增强。

抗原为基础的免疫治疗 针对机体异常的免疫状态，人工给予抗原以增强免疫应答或诱导免疫耐受来治疗疾病 增强免疫应答：肿瘤、病毒感染性疾病 治疗性疫苗 诱导免疫耐受：AID、超敏反应、移植排斥 合成肽表位疫苗 重组抗原疫苗 DNA疫苗 重组病毒疫苗

细胞为基础的免疫治疗 将自体或异体的造血细胞、免疫细胞或肿瘤细胞经体外培养、诱导扩增后回输机体，以激活或增强机体的免疫应答。 造血干细胞移植：骨髓移植、外周血干细胞、脐血干细胞 免疫效应细胞输注：NK细胞、LAK细胞、CIK细胞、 TIL细胞 DC细胞：PBMC经IL-4、GM-CSF诱导扩增为DC细胞。 肿瘤疫苗：自体或异体肿瘤细胞经物理、化学或生物学处 理，使肿瘤细胞失去分裂增殖能力，保留其免疫 原性，制成减毒或灭活的瘤苗

教学要求 人工主动免疫的概念，优缺点，主要制剂（灭活疫苗、减毒活疫苗、类毒素、亚单位疫苗，基因工程疫苗）。 人工被动免疫的概念，优缺点，主要制剂（抗毒素，正常人丙球和胎球，人特异性Ig）。 治疗用单克隆抗体的分类。